抗体偶联药物（ADC药物）

7ADC药物市场规模
8国内外ADC药物相关合作及并购案例(部分)

ADC药物是什么

抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate)简称ADC药物，由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)与不同数目的小分子毒素(Payload)通过连接子(Linker)偶联组成，是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，进入细胞内的ADC分子可通过化学和/或酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。

ADC药物是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，可实现精准治疗。ADC药物的概念早在1900年就被提出，然而受技术限制长期停留于理论层面。1990-2000年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”

ADC药物临床治疗的优势

(1)联合疗法潜在协同作用

将ADC药物与其他疗法(如化疗)联合已证明可以最大化ADC药物在癌症治疗的效果。给药方案变更或新型生物标志物选择等方法具有更高灵活性，从而优化治疗效果或根据不同癌症适应症扩大患者人群。

(2)疗效优异

ADC药物靶向肿瘤微环境中的肿瘤细胞或其他细胞，较传统疗法精度更高，选择性更好，较单独使用单抗更具疗效。可以按原本无法忍受的剂量水平使用有效的细胞毒素，是一种高效的治疗方法。

(3)安全性佳

传统化疗无法区分健康细胞和肿瘤细胞，因此通常治疗窗口狭窄。相比之下，ADC药物将细胞毒素靶向运输到肿瘤细胞，可最大程度减少正常组织的暴露，减少对周围健康组织的损害。

(4)大量潜在患者

单抗药物对肿瘤的杀伤力有限，在大量患者中仍无法得到高缓解率。ADC药物或可将这些患者转为潜在的目标患者人群。此外，针对复发或难治癌症，部分ADC药物被证明较传统疗法具有更大潜力^[1]。

获批上市的ADC药物

全球首款ADC药物Mylotarg于2000年获批。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg的药效，该药物一度因副作用较大于2010年退市。2000-2010年间，全球无ADC药物获批上市。以Seagen(原西雅图基因)为代表的公司，历经多年研发收获了以Adcetris为代表的第二代ADC药物。2011-2018年，全球共有4款ADC药物获批。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC领域的创新发展加速。2019年以来ADC药物迎来密集获批，累计共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。

ADC药物

ADC药物结构及作用机制

ADC药物是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC药物由抗体、连接子(连接子)、效应分子(小分子细胞毒药物)由三个部分组成。

效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子，按照原理可分为DNA损伤类和微管蛋白抑制类。连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放，按照其断裂的方式可分为可剪切设计和不可剪切设计。ADC药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定pH值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的ADC药物被溶酶体消化，从而释放药物。某些ADC药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC也具备CDC、ADCC、ADCP等抗体的免疫效应^[2]。

ADC药物的关键

选择合适的偶联键对成功构建ADC药物至关重要，偶联键的稳定性对ADC药物整体毒副作用、药动学性质和治疗指数均可产生影响。较为理想的偶联键需要满足以下几点要求∶

(1)偶联键需在血液循环系统中稳定存在，以便ADC药物可以在血流中循环并定位肿瘤。偶联键的不稳定性会导致细胞毒性小分子药物的过早释放，进而造成对正常组织细胞的损害，因此，倜联键的稳定性非常重要。

(2) —旦ADC药物被内化到靶肿瘤细跑中，偶联键需具有快速裂解并释放细胞毒性小分子药物的能力。

(3)偶联键的优化中要考虑的另一个特性是疏水性。疏水性可促进ADC药物的聚集，从而引发免疫原性。根据偶联键结构，可将其分为可裂解型与不可裂解型。

ADC药物发展阶段

ADC药物的概念早在1960s就已经出现，在1980s就有基于鼠源lgG的ADC药物在动物模型中应用的文献报道。目前全球共有5种ADC药物获得FDA和EMA批准上市，其中T-DMI是唯一一种获批用于实体瘤治疗的ADC药物，2018年销售额为9.79亿瑞士法郎(+7.1%)。ADC药物发展至今已经经历了三代

第一代为2000年FDA批准的首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin，该药物由靶向CD33的单抗和calicheamicin偶联形成，适应症为急性髓性白血病(AML)，但由于该药物的linker中含有在酸性环境下不稳定的腺键且靶点的特异性不强，在上市后的临床研究中发现，与化疗相比，该药物与化疗联合治疗并没有提高生存率，致死毒性反而更高，因此该药物于2010年被辉瑞主动撤市。但在经历剂量调整/补充临床数据后于2017年重新获得FDA批准上市。

第二代ADC药物为2011年上市的brentuximab vedotin(靶向CD30)和2013年上市的trastuzumab emtansine(即T-DM1，靶向HER2)，这两个药物也是目前仅有的被FDA和EMDA批准上市的药物。其中T-DMI为FDA批准的首个用于实体瘤治疗的ADC药物。与第一代ADC药物相比，第二代ADC采用了结构更为稳定的

linker，安全性更好；同时也选择了毒性更高的小分子药物，有效性更好。但第二代ADC药物仍存在着DAR值不均一的问题，由于药物实际上是包含了未结合小分子的抗体、部分结合小分子的抗体和过结合小分子的抗体的混合物。未结合小分子的抗体会与其他抗体竞争抗原结合位点，从而降低ADC药物的活性；另一方面药物与抗体的过度结合也会导致抗体聚集、稳定性下降、非特异性毒性增长，半衰期降低等问题。此外第二代ADC药物还存在治疗窗口(即最低有效剂量和最高耐受剂量间的差值)狭窄的问题，主要是由脱靶后毒性产生。

目前有多个第三代ADC药物如Vadastuximab talirine、IMGN779和MEDI4276等陆续进入到不同临床阶段。与第二代ADC药物相比，第三代ADC药物DAR值多为2-4，不含有未结合小分子的抗体，药物的稳定性和药代动力学性质均有所提高，在血液中的解离减少，药物的"；治疗窗口”(即最低有效剂量和最高耐受剂量)也得到了延长。药物的疗效得到提高，而毒性得到降低^[3]。

ADC药物市场规模

(1)美国:首款ADC药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。自2011年以来共有11款ADC药物获批上市，2016-2020年，美国ADC药物市场规模从3.29亿美元增长至14.70亿美元，CAGR高达45%，是全球增速最快的地区。

(2)欧洲:目前共有7款ADC药物获批，2016-2020年，欧洲地区ADC药物市场规模从3.59亿美元增长至5.81亿美元，CAGR为13%。

(3)日本:自2014年以来共有4款ADC药物获批，2016-2020年，日本ADC药物市场规模从1.03亿美元增长至2.22亿美元，CAGR为21%。

(4)中国:全球上市较早的Adcetris和Kadcyla2020年在中国获批上市，2020年两款药物合计销售额为57万美元。2021年6月，首款国产创新ADC药物-荣昌生物的RC48(爱地希)上市，目前共有3款ADC药物在中国上市销售。中国刚刚迎来ADC药物的研发热潮，预计市场将在未来5年内快速成长^[1]。

国内外ADC药物相关合作及并购案例(部分)

2019年4月

出让方是Immunomedics；受让方是云顶新耀；交易资产是sacituzumab govitecan；交易内容是价值高达8.35亿美元的独家许可协议，获得了sacituzumab govitecan在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益

2019年4月

出让方是第一三共；受让方是阿斯利康；；交易资产是Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)；两家公司将在全球范围内共同开发和商业推广Trastuzumab deruxtecan，第一三共将在日本单独保留市场的专有权，且全权负责生产和供应。

2019年12月

出让方是多禧生物；受让方是君实生物；交易资产是DAC-002；在授权许可区域内负责DAC-002后续的研发、注册、生产、销售及其他商业活动。杭州多禧将获得3000万元人民币的首付款和226.8万元人民币的样品制备费用，君实生物将按研发进展向杭州多禧支付累计不超过2.7亿元人民币的研发及上市里程碑款，并在DAC-002实现商业化销售后向杭州多禧支付年销售收入6%-10%的收益分成。

2020年7月

出让方是第一三共；受让方是阿斯利康；交易资产是DS-1062；阿斯利康将向第一三共支付10亿美元分期付款，一旦该药物成功获批上市，将额外支付高达10亿美元款项；以及高达40亿美元的销售相关里程碑款项。两家公司将在全球除日本外共同开发和商业化DS-1062，第一三共将保留在日本独家开发的权利。

2020年8月

出让方是第一三共；受让方是阿斯利康Patritumab；交易资产是Deruxtecan；双方将共同开发U3-1402与Tagrisso(泰瑞沙，奥希替尼)联合治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者

2020年8月

出让方是Sesen Bio；受让方是齐鲁制药；交易资产是Vicineum；Sesen Bio授予齐鲁制药在大中华区开发和商业化Vicineum的独家许可。Sesen Bio将获得一笔1200万美元的预付款，并有资格获得2300万美元的技术转让和监管里程碑付款。Vicineum在大中华区商业化后，Sesen Bio也有权获得基于大中华区净销售额的特许权使用费。

2020年9月

出让方是Immunomedics；受让方是吉利德；交易资产是Immunomedics(Trodelvy)；吉利德以约210亿美元收购Immunomedics，获得了一款靶向TROP2的商业化ADC产品Trodelvy-全球首个上市的靶向TROP2的抗体偶联物

2020年9月

出让方是Seagen；受让方是MSD；交易资产是Tukysa；获得治疗HER2阳性乳腺癌药物Tukysa(tucatinib)在亚洲、中东、拉丁美洲、美国、加拿大、欧洲以外其他地区的全球独家商业化权利

2020年11月

出让方是VelosBio；受让方是MSD；交易资产是VelosBio；以27.5亿美元收购总部位于圣地亚哥的VelosBio公司，将该公司针对血液肿瘤和实体瘤的ADC候选药物收入囊中

2020年12月

出让方是药明生物、合全药业；受让方是Tubulis；三方建立战略合作伙伴关系，共同加速Tubulis新一代抗体偶联药物ADC药物的开发，直至新药临床实验申请

2021年6月

出让方是Synaffix；受让方是信达生物；交易资产是ADC候选分子；Synaffix将提供必要的专有ADC技术，包括GlycoConnect™，HydraSpace™以及其toxSYN™平台下某款连接体-毒素，使信达生物得以快速基于一款自有抗体开发具有同类最优潜力的ADC候选分子。

2021年6月

出让方是卫材；受让方是BMS；交易资产是MORAb-202；双方就MORAb-202达成总价值31亿美元协议，双方将在合作区域共同开发和商业化MORAb-202，BMS将全权负责在合作区域以外的开发和商业化该药物。

2021年7月

出让方是荣昌生物；受让方是Seagen；交易资产是维迪西妥单抗；Seagen获得维迪西妥单抗在荣昌生物区域以外的全球开发和商业化权益，荣昌生物将保留在亚洲区(除日本、新加坡外)进行临床开发和商业化的权利。荣昌生物获得的潜在收入总额将高达26亿美元，同时，荣昌生物将获得维迪西妥单抗在Seagen区域净销售额从高个位数到百分之十几的梯度销售提成。