什么是双特异性抗体(双抗)？分类有哪些？作用机制是怎样的？

1、双特异性抗体

双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb)简称双抗，是具有两条抗原结合臂的抗体变形结构，能够同时识别两种不同的抗原，它是一种特殊形式的人工抗体。双特异性抗体通过结合肿瘤相关抗原位点与免疫细胞表面受体(多为T淋E细胞受体)，同时连接肿瘤细胞和T淋己细胞，触发具有导向性的免疫反应，从而特异性杀伤脚瘤细胞。

双特异性抗体(BsAb)的概念在30年前就己被提出，早期主要通过化学交联或者由两种不同品系的杂交瘤细胞融合产生，由于此方法抗体药物产量较低并且在I期临床上表现为较强的免疫原性，严重影响了BsAb在临床的适用性。随着生物技术的发展，直至21世纪初，BsAb的研究才被重新启动，目前，已有几十种BsAb处于临床研宄阶段。

2、双特异性抗体分类

BsAb根据结构可划分为两大类，一类是含有Fc功能区的类IgG型BsAb:一类是不含有Fc功能区的非IgG型BsAb，因其分子量相对于IgG抗体分子较小，又被成为小型化抗体药物。

(1)类IgG型BsAb

类IgG型 BsAb主要包括Triomabs，CrossMab，Ortho-Fab IgG，DVD-Ig，DAF (Two-in-one IgG)，scFv-IgG等。类IgG抗体保留了Fc功能区，具有Fc介导的抗体效应功能，如ADCC和CDC。此外，保留恒定区有利于抗体的纯化，提高抗体药物的溶解度和稳定性,还可以通过FcRn介导的抗体回收途径提高在体内的半衰期。

(2)非IgG型BsAb

非IgG型BsAb则大多数缺乏Fc功能区，由于其摆脱了天然抗体结构的限制，可构建多种不同形式的小型化BsAb，例如BiTE,TandAbs，DARTs，Nanobodies，Dock-and-lock等，此类抗体的优势主要是其分子量较小且可以进行原核表达从而降低成本，利于穿透组织到达肿瘤靶点，但由于其不包含Fc功能区也导致了在体内的半衰期较短，临床上需要连续给药来维持治疗效果。

3、双特异性抗体作用机制

(1)介导免疫细胞杀伤

以CD3为靶点设计的BsAb，能够直接拉近CD3阳性T细胞接近肿瘤细胞对其进行直接杀伤，不需要依赖MHC分子的抗原呈递和共刺激分子的双重信号来激活T细胞，此类设计的CD3双特异性抗体涵盖了多种肿瘤表面抗原，如CD19、CD33、癌胚抗原(CEA)和表皮生长因子受体(EGFR)等。

(2)双靶点信号阻断

除了对癌细胞进行直接杀伤外，抑制癌细胞的增殖、侵袭和转移也是肿瘤治疗中重要的组成部分，但与癌细胞增殖相关的受体通常不单一存在于肿瘤细胞表面，而是多个受体共同作用来维持癌细胞的增殖，因此抑制癌细胞的增殖需要双靶点甚至多靶点的同时阻断。

来源：《【研报】医药生物行业【粤开医药深度】双抗深度报告(一)：双抗概念、分类及技术平台梳理-210406(19页).pdf 》

《【研报】医药行业深度：双抗深度报告(五)国内双抗企业及管线梳理(信达生物、恒瑞医药)-210520(18页).pdf 》

《【研报】【粤开医药行业深度】双抗深度报告 ：(二)双抗作用机制梳理-210420(15页).pdf》