IT桔子：2020年全球ADC抗体偶联药物行业浅析（附下载）

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ADC药物概念

在20世纪40年代首次应用于白血病的治疗之后，化疗药走上了历史的舞台，逐渐成为了肿瘤治疗中不可或缺的一部分。公众也对于化疗具有一定的了解，尤其是它的副作用较大，肿瘤患者在进行治疗的时候也因此对化疗非常抵触。

化疗药副作用高的原因主要有两点：第一，化疗药没有选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对人体正常的细胞造成影响；第二，化疗药主要采取的是全身给药的方式，全身用药需要大的剂量，这就会加重其不良反应的发生。

全身给药比较有代表性的另一个药是糖皮质激素，由于某些疾病应用大量激素的后遗症广为人知，所以公众也很排斥激素。医学上有些非全身性疾病，比如哮喘，轻中度的非急性发作的患者采用全身给药也的确不是一种好的方式，所以局部的吸入性给药应运而生。同理，科学家也在研究如何将化疗药直接靶向肿瘤细胞，减轻其不良反应。

抗体药的出现与发展无疑是给化疗药带来了一个好的定位装置，抗体与小分子化药的组合被称为抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)。ADC药物是近年来肿瘤领域最受关注的研发方向之一，其被认为是未来传统化疗药的替代者， 2030年全球ADC药物市场规模有望达到100亿美元。

ADC药物发展史

20世纪初，德国医学家、化学疗法创始人和体液免疫学说倡导者、1908年诺贝尔奖医学与生理学奖得主Paul Erlich提出“我们血液里面有一些神奇的子弹，这些神奇的子弹是可以治疗疾病的“，借助这些子弹将药物输送到特定部位的想法也被视为是ADC抗体偶联药物的最初设想。

1975年，杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代。5年后，美国斯坦福医学中心的Levy用B细胞淋巴瘤患者瘤细胞制备了一个抗独特型单抗，这也是单克隆抗体第一次应用于肿瘤治疗。1986年第一个单抗药物获得FDA批准上市之后，单抗药物在不断发展的生物技术的推进与迭代下，终于迎来了美罗华和赫赛汀这两种经久不衰的药品。

伴随着单抗药物的发展，ADC也逐渐从概念转化为现实。2000年惠氏制药的一代ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）通过FDA 的Subpart H快速批准程序而获批上市，成为了ADC领域第一个上市的药物。由于惠氏制药在2009年被辉瑞收购，Mylotarg也被辉瑞获得。2004年启动的Mylotarg上市后验证性III期研究SWOG 106中，Mylotarg联合化疗组没有显示出临床获益，且药品安全问题，2010年06月，辉瑞主动将Mylotarg撤市，后于2017年改变剂量后再度上市。期间基于前辈改进技术的二代ADC在随后逐渐上市，在生物技术的不断突破下，ADC抗体偶联逐步成熟，研发与上市品种快速增加。

ADC的结构

ADC药物由抗原特异性抗体、接头（linker、连接子）和小分子细胞毒性药物（弹头）三部分构成。抗体起到了定位的作用，通过抗体与靶细胞表面抗原结合之后，ADC偶联药物在胞吞作用下内化，对靶细胞进行杀伤。

ADC各组分都拥有着特定的选择策略。

首先在抗原的选择方面，如其他抗体类药物一样，需要肿瘤高表达但是健康组织少量表达或者不表达的抗原，以此来避免药物过多地作用于健康组织带来严重的不良反应。对于ADC来说靶点的选择也需要考虑靶点的内吞效率以提升杀伤效果。对应的抗体需要与抗原高度亲和，基于不同的抗体技术，也需要对药物的结合位点进行不同策略的设计。

接头是ADC药物分子稳定性的关键所在，好的接头不能随便水解，在靶细胞内能够迅速裂解，在靶细胞外则要稳定，同上述抗原要选择高表达和突变抗原外，其主要目的也是为了减少脱靶效应、减轻不良反应，并提升药物利用效率，最大程度的作用于靶细胞。

弹头药物是ADC药物发挥活性的核心部件，因此需要具备极高的活性。由于弹头药物需要同抗体偶联，还必须具有一定的化学可修饰性和水溶性，从而确保弹头药物可被抗体携带进入细胞并发挥效能。

ADC的研发策略

目前ADC药物已经发展到三代。第一代ADC以Mylotarg为代表，通过赖氨酸随机连接、偶联效率低、DAR分布极为不均、弹头毒力有限、脱靶效应强；第二代ADC以Adcetris为代表，采用人源化抗体，对抗体的效应子功能、偶联位点、弹头药效、旁观者效应等问题都进行了深入研究；三代ADC主要体现在抗体设计的工程化方面，通过定点偶联的方式，解决ADC偶联产物不均一的缺陷，是未来必然的发展方向。（关注公众号“三个皮匠”，获取最新行业报告资讯）

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