中国医药创新促进会：2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述（55页）.pdf

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1、正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白(cyclin)和周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)的严密调控。肿瘤细胞一大特征是细胞周期调控紊乱，导致细胞生长不受控制。CDK4/6 是 Ras/MAPK、ER 和 PI3K/mTOR 等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6 通过催化 Rb 蛋白磷酸化，导致 Rb 蛋白结合的转录因子 E2F解离，从而启动下游分子转录，是细胞周期从G1 期进入S 期的关键调控因子。CDK4/6 抑制剂通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。针对ER 阳性乳腺癌，CDK4/6 抑制剂是目前最受关

2、注的靶向治疗药物之一。2015 年首个CDK4/6 抑制剂哌柏西利(Palbociclib)获批上市，批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2(HER-2)阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗。之后，瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)相继获批上市，批准用于激素受体阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的一线和后线治疗;2021 年曲拉西尼(Trilaciclib)也获FDA 批准上市。目前在中国申请及进行中的 CDK4/6 抑制剂国际多中心临床研究共 5 项，已经全部进入期，包括Abemaciclib 联合标准内分泌辅助治疗早期乳腺癌，使用Ribociclib 进行

3、辅助治疗，在早期乳腺癌比较 Abemaciclib 联用或不联用标准内分泌治疗，在局部复发或转移性的绝经后乳腺癌患者中使用 LY2835219，以及 Palbociclib 联合来曲唑治疗亚洲绝经后晚期乳腺癌的期研究。目前中国正在进行的CDK4/6 抑制剂临床研究近40 项，其中进入期的有4 项，包括评价 Trilaciclib 在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的安全性、有效性和药代动力学特征的随机双盲、安慰剂对照、多中心期临床研究，SHR6390联合内分泌治疗用于激素受体阳性、HER-2 阴性乳腺癌辅助治疗的期临床研究，对比芳香化酶抑制剂联合或不联合 SHR639

4、0 治疗乳腺癌有效性的期临床研究，以及 SHR6390联合氟维司群治疗 HR 阳性、HER-2 阴性晚期乳腺癌的期临床研究。在研的期临床研究有4 项，包括TQB3616 胶囊联合盐酸安罗替尼胶囊或标准化疗二线及以上治疗晚期肺癌， TQB3616 胶囊联合氟维司群治疗乳腺癌，评价 FCN-437c 治疗ER 阳性、HER-2 阴性晚期乳腺癌患者的安全性和初步有效性，以及 LEE011 联合内分泌治疗晚期乳腺癌的期临床研究。此外，还有27 项期临床研究，有多家中国药企参与其中。CDK4/6 抑制剂的成功与该激酶位于细胞周期中的位置和作用密不可分，可以有效地控制G1 期到S 期的转换;针对ER 阳性

5、乳腺癌，目前最受关注的靶向治疗药物为 CDK4/6 抑制剂。中国生物等效性研究陆续开展，已经有多项临床研究在进行中。同时，CDK4/6 抑制剂的开发周期已经有10 多年之久，较其他亚型抑制剂的开发时限要长得多;再者，4 款抑制剂的上市，大大夯实了该靶点药物的基础，已初步解决了大部分的临床需求。故在即将迎来国产新药推广上市的同时，如何能做出更好的差异性，将更加值得关注。单克隆抗体类药物：走在最前面的单克隆抗体药物是 Zolbetuximab，代表性研究为一项b 期研究(NCT01630083，FAST 2015)。该研究在 161 例患者中比较了EOX(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)Zolbet

6、uximab 治疗晚期 Claudin18.2 阳性胃癌/胃食管交界腺癌的疗效。结果证实，与单纯化疗相比较，Zolbetuximab 将平均疾病进展时间从4.8 个月延长至 7.9 个月，中位总生存期(mOS)从 8.4 个月延长到 13.2 个月，而不良反应发生率并未增加，EOX+Zolbetuximab 的化疗方案是有效且可耐受的，为晚期 Claudin18.2 阳性患者带来福音。该药物在胃癌中多项期临床研究正在开展。与此同时，Zolbetuximab 在局部晚期不可切除