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1、For Personal Use Only 2022 年“不可成药挑战”年度盘点 药明康德内容团队出品 2022 年 12 月 本期看点：2022 年，多款 FDA 批准的新药针对的是历史上难以成药的靶点，主要侧重共价抑制和别构抑制等机制 一些蛋白降解疗法针对难以成药靶点，已迈入临床试验。未来此类技术有望成为攻克“难以成药”靶点的生力军 针对诸如 p53、Myc、WEE1 等不可成药靶点，多个科研团队设计出了可靠的针对性策略，并有望拓展到其他不可成药或难以成药的靶点。在解决“难以成药”的靶点上，产业投融资事件较为活跃，共有47 起早期投融资事件（涉及 43 家新锐），融资约 28.5 亿美元。

2、For Personal Use Only 1 前言 纵观新药开发历史，“难以成药”的靶点始终是科学家们想要挑战的圣杯。随着首个 KRAS 抑制剂在去年获批上市，这一领域又掀起了一波新的热潮。今年这一领域共有 43 家新锐获得约 28.5 亿美元的早期融资。在这篇文章中，我们将为大家回顾 2022 年在解决“难以成药”难题上的诸多进展和突破，并展望这一领域的未来发展趋势。For Personal Use Only 2 FDA 新药：共价或别构抑制 2022 年，FDA 共批准了 6 款与“难以成药靶点”相关的新药，其中不乏一些具有里程碑式的创新疗法。考虑到这些疗法多为“first-in-cla

3、ss”新药，或是治疗某类疾病的“首款”疗法，这也表明一些“不可成药”或“难以成药”的靶点已成为过去，许多原先“无药可用”的患者的困境也将得到改善。*数据来源：公开资料，药明康德内容团队制作 今年9月，Sotyktu（deucravacitinib）成为首款获FDA批准上市的TYK2抑制剂。这款疗法在去年就被预测是今年的诸多重磅疗法之一，一方面，这是因为它是中重度银屑病口服疗法上，近 10 年来的首个创新；另一方面，这也是因为 TYK2 这个靶点的特殊性。作为 JAK 家族成员之一，TYK2 是一种介导 IL-23、IL-12 和 I 型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。由于激酶催化蛋白

4、域结构上的相似性，靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。先前，科学家们就发现针对 TYK2 的抑制剂，也会抑制 JAK 家族的其他激酶，带来额外的副作用。而For Personal Use Only 3 deucravacitinib 则表明通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特异地抑制激酶活性，并生成具有临床效益的新药。这一全新的药物开发思路有望用于其他激酶，解决其他同样“难以成药”靶点的药物开发难题。今年 12 月，FDA 也批准了第二款直接抑制 KRAS 突变体活性的靶向疗法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Krazati（adagras

5、ib）。这一疗法的问世不仅为携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者提供新的治疗选择，也进一步宣告 KRAS 抑制剂的成功不是偶然。未来针对 KRAS 其他突变，乃至其他传统上“不可成药”靶点的疗法同样值得期待。除了这两款药物外，今年 FDA 批准的新药中还有数款药物同样使用共价抑制或别构抑制的机制（详见上表）。展望未来，辉瑞（Pfizer）开发的一款用于治疗斑秃的共价双激酶抑制剂 ritlecitinib，以及 Sage Therapeutics 和渤健（Biogen）开发的用于治疗产后抑郁症和抑郁症的 GABAA 受体阳性别构调节剂 zuranolone 均已在美国递交上市申请，

6、有望在 2023 年获得回复。这些疗法的进展，也从侧面反映了当下产业开发小分子药物的一些策略。For Personal Use Only 4 蛋白降解疗法，未来的生力军 在共价抑制剂和别构抑制剂之外，以 PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法在近年来取得飞速发展，也成为了未来攻克“难以成药”靶点的新希望。今年，此类技术朝着攻克“难以成药”靶点的目标迈出了勇敢的步伐，比如Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式进入临床，挑战知名的难成药靶点 STAT3。根据该公司最新信息，这款疗法已在剂量递增试验中显示出了实质性的靶点敲低作用，且未观察到剂量限制毒性。又比如 Pl