什么是PROTAC技术？PROTAC技术的原理、特点及局限性一览

PROTAC技术的定义及原理

定义：PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)技术即蛋白降解靶向嵌合体技术，是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。

原理：PROTAC分子由E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子Linker这三种元素组成。其中E3泛素连接酶配体负责的是特异性招募E3泛素连接酶;靶蛋白配体主要用于靶向和捕获目标蛋白;Linker则用于结合这两个配体，形成稳定的三元复合物。

由此可见，PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白“贴上”泛素“标签”。而细胞中打上泛素“标签”的蛋白，将被送入蛋白酶体进行降解。这样，PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。

PROTAC技术特点

(1)PROTAC无需与靶蛋白高强度结合，可靶向蛋白范围扩大：与传统抑制剂的“占位驱动”相比，PROTAC只提供结合活性，触发靶蛋白与E3连接酶结合从而引发降解，属于“事件驱动”。药物无需直接抑制目标蛋白的功能活性，也不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合。利用PROTAC技术，理论上只要靶蛋白上有裂缝、缺口等可以提供短暂“着力点”。并且，PROTAC引发靶蛋白降解后即可从复合物中解离，并进入下一个催化循环，药物作用效率高。

(2)PROTAC克服靶点耐药力明确：耐药突变一直是肿瘤治疗领域中没有突破性进展的领域，但通过研究PROTAC发现，从理论上讲，耐药突变型可用同一个PROTAC分子降解，对该靶点后续可能产生的耐药突变也有治疗作用，从而有潜力解决由于靶蛋白突变引起的临床患者耐药问题。

(3)PROTAC有望实现低剂量、低频次用药：PROTAC引发靶蛋白降解后，能够从复合物中解离，并进入下一个催化循环，药物作用效率高，可快速将细胞内靶蛋白降解。

且细胞内蛋白质合成速度较为缓慢，即便经过代谢后PROTAC在体内清除，细胞仍需要较长时间将靶蛋白恢复至发挥生理作用的水平，能够延长药物作用的时间。

因此PROTAC有望在低剂量、低频次用药的情况下实现持久疗效。

PROTAC技术局限性

PROTAC技术优势明确，但仍存在诸多限制性因素，技术上有很大升级空间，研发壁垒较高。

(1)PROTAC分子由三部分组成，不可避免地导致相对分子质量过大，目前报道的PROTAC的分子量大都在700以上，这打破了Lipinski“类药五规则”中“小分子药物分子量小于500”的条件。以Arvinas的两款PROTAC分子为例，其分子质量均超过700，而相对应的传统小分子抑制剂分子量都低于500。

PROTAC药物实现胞内蛋白的降解必须穿过细胞膜进入胞内;但相比于传统小分子抑制剂，PROTAC更大的分子量往往伴随有限的水溶性和细胞渗透性。PK是大多数PROTAC小分子药物开发过程中需突破的障碍。

(2)PROTAC的作用依赖于特定的E3连接酶亚基，特定E3连接酶的表达量限制了PROTAC在不同细胞类型中的应用。对特定E3连接酶亚基的依赖也可能导致较长时间PROTAC药物治疗后的肿瘤细胞耐药。

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参考资料

《医药行业创新药系列研究：PROTAC蓄势待发蛋白降解百花齐放-211224(50页).pdf》

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