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类型丁香园:晚期肝细胞癌治疗创新药研发进展报告(2022)(46页).pdf

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    关 键  词:
    丁香 晚期 肝细胞 治疗 创新 研发 进展 报告 2022 46
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    1、晚期肝细胞癌治疗创新药研发进展 HCC靶向新时代Insight/Sep,2022说明Introduction1.数据来源:Insight 数据库+官方公开披露的数据(含 2022 ESMO 数据)2.数据分析范围:晚期/不可切除肝细胞癌全身性治疗的小分子化药及生物药。3.本报告由 Insight 团队制作,未经许可任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容。缩略词AcronymHCC:肝细胞癌TKIs:酪氨酸激酶抑制剂ICIs:免疫检查点抑制剂ADC:抗体偶联药物BiTE:双特异性 T 细胞接合剂 FGFR:成纤维细胞生长因子受体CTLA-4:细胞毒性 T 淋巴

    2、细胞相关抗原 4VEGFR:血管内皮生长因子受体TTP:疾病进展时间TRAE:治疗相关的不良事件DCR:疾病控制率TCR-T:细胞受体基因工程改造的T细胞疗法AEs:不良事件HAIC:肝动脉灌注化疗TACE:经导管动脉化疗栓塞术PDGFR:血小板衍生生长因子受体CAR-T:嵌合抗原受体T细胞TMB:肿瘤突变负荷TAA:肿瘤相关抗原OS:总生存期PFS:无进展生存期ORR:客观缓解率HR:风险值目录Contents背景肝癌简介肝癌流行病学市场份额治疗现状01晚期/不可切除 HCC二线治疗药物研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物双免疫方案免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物其它疗

    3、法03晚期/不可切除 HCC一线治疗药物研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂+小分子靶向药免疫检查点抑制剂+抗血管生成单抗双免疫方案其它疗法02晚期/不可切除 HCC二线及以上治疗药物04展望中国肝细胞癌药物市场的未来趋势未来值得关注的临床试验05PART 01背景l肝细胞癌预后较差,中国发病率及死亡率在全球均居高位。l索拉非尼作为第一个小分子靶向药带领肝细胞癌药物开发进入靶向时代。肝癌一直有癌中之王的称号,起病隐匿,早期很难发现,一旦确诊基本晚期,疾病进展迅速,预后较差,据统计我国 5 年生存率仅 12.1%。HCC 是所有原发性肝癌中发病率最高的肿瘤,占比 75%8

    4、5%,我国晚期 HCC 的中位生存时间不到 1 年。风险因素:乙肝/丙肝病毒、酒精、黄曲霉毒素、NASH、遗传因素等。来源:卫健委原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)、CSCO原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)肝癌简介流行病学癌中之王肝癌市场规模治疗现状治疗机制 慢性肝炎肝硬化早期 HCC晚期 HCCHBV/HCV吸烟、酗酒黄曲霉感染NASH遗传因素图2 肝细胞癌疾病进程标准疗法图1 肝癌分类肝癌原发性肝癌肝细胞癌(HCC)75%85%肝内胆管癌(ICC)10%15%混合型肝细胞-胆管细胞癌(Combined HCC-ICC)其它继发性肝癌起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞2020 年全球新发肝

    5、癌病例约 90.6万 人,位居全球癌症新发病例数第 6 位;死亡病例约 83.0万 人,位居全球死亡病例数第 3 位。预计到 2040 年,肝癌的发病数将超过 134万 例。中国肝癌新发病例 41 万,死亡病例 39 万,两者均居世界前列,分别是我国第 5 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因,严重威胁着我国人民的生命和健康。肝癌的预后差,发病率与死亡率相比为 1:0.9。中国肝癌新发病例和死亡人数全球第一 图3 肝癌全球新发病率及死亡率图5 肝癌中国新发病例及死亡病例图4 2020 年/2040 年全球肝癌死亡人数(预估)来源:GLOBOCAN 2020,CSCO原发性肝癌诊疗指南(202

    6、2 年版),肝细胞癌免疫治疗中国专家共识(2021)肝癌简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制标准疗法中国肝癌药物行业市场规模呈现快速增长趋势。新发病例数居高不下,为全球最大的肝癌药物市场之一。2016-2020 年,肝癌药物的市场规模由 30.5亿元 增长到 71.5亿元,年复合增长率达 23.7%。预计到 2030年,肝癌用药行业市场规模将达到 452.1亿元。中国患病率居高不下,市场规模持续增长 图6 中国肝癌药物市场规模,2016-2030E 来源:弗若斯特沙利文中国肝病及抗癫痫药物市场独立市场研究报告(2021)肝癌简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制标准疗法图7 肝癌治疗概览来源:卫

    7、健委原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)治疗现状:早期手术切除、局部治疗为主,中晚期主战场在栓塞+药物治疗,晚期首选靶向药及免疫疗法。中国肝细胞癌分期及标准疗法肝癌简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制标准疗法*代表 FDA 批准的单药*代表作为 FDA 批准的联合疗法图8 肝细胞癌药物 作用机制EGFRFGFRPDGFRVEGFRKITMETEGFRVEGFRPDGFR KIT厄洛替尼仑伐替尼*瑞戈非尼*布立尼布FisogatinibRoblitinibH3B-6527索拉非尼*仑伐替尼*瑞戈非尼*布立尼布舒尼替尼替沃扎尼Linifanib索拉非尼*仑伐替尼*瑞戈非尼*卡博替尼*阿帕替尼阿昔替

    8、尼布立尼布舒尼替尼替沃扎尼Linifanib索拉非尼*仑伐替尼*瑞戈非尼*卡博替尼*阿帕替尼舒尼替尼替沃扎尼卡博替尼替万替尼特泊替尼卡马替尼雷莫西尤单抗*贝伐珠单抗*纳武利尤单抗*帕博利珠单抗*替雷利珠单抗卡瑞利珠单抗PD-1PD-L1替西木单抗伊匹木单抗*雷莫西尤单抗*纳武利尤单抗*阿维鲁单抗血管生成Cell SurvivalCell ProliferationPI3KAKTmTORPLCPKCRASRAF-MEK-ERKEndothelial cell瑞戈非尼*TIE2RASRAFMEKERK索拉非尼*瑞戈非尼*PDK1AKTmTORPI3K依维莫司转录NucleusCancer cell

    9、T cellHCC机制探索三部曲肝癌简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制标准疗法目前开发的肝细胞癌药物机制来看,肝细胞癌的靶向药物主要发挥三种作用(1)打击敌人有生力量:通过阻断一些细胞信号传导,直接抑制肿瘤细胞的增殖,如索拉非尼,仑伐替尼等;(2)阻断敌人后勤给养:通过抑制血管生成的细胞因子,阻断新生血管的形成,如雷莫西尤单抗等。(3)联合同盟协同发力:免疫检查点抑制剂增强T细胞的杀伤作用,如帕博利珠单抗等。来源:Biomark Res 10,3 (2022).图9 肝细胞癌药物获批历程索拉非尼领头,靶向疗法进军 HCC 肝癌简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制标准疗法2006 年-2016

    10、 年,索拉非尼作为排头兵,率领靶向治疗加入肝癌综合治疗策略。2017 年,瑞戈非尼破局,患者生存期延长至 26 个月,FDA 批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗。2020 年,免疫疗法T+A在肝癌一线领域首次重大突破,O+Y成为 FDA 批准的首个双免疫疗法。自此,靶向治疗药物多点开花,迈入以免疫治疗为主的联合治疗新时代。来源:Insight 数据库 索拉非尼一枝独秀靶向治疗迅猛发展化疗地位 不可动摇索拉非尼SHARP研究瑞戈非尼RESORCE 研究纳武利尤单抗*CheckMate 040 研究(/期)仑伐替尼REFLECT研究帕博利珠单抗*Keynote-224

    11、 研究(期)2006201720182019202020212022卡博替尼*CELESTIAL 研究雷莫西尤单抗*REACH-2 研究AFP400ng/mL阿替利珠单抗+贝伐珠单抗IMbrave 150 研究纳武利尤单抗+伊匹木单抗*CheckMate-040 研究(/期)卡瑞利珠单抗NCT02989922(期)阿帕替尼AHELP 研究信迪利单抗+贝伐珠单抗(IBI305)ORIENT-32 研究多纳非尼ZGDH3 研究(/期)替雷利珠单抗RATIONALE 208 研究(期)阿可拉定*国内 HCC 适应症未上市药物一线二线图10 肝细胞癌相关药物研发现状图11 肝细胞癌相关药物靶点布局20

    12、201917151312121210罗氏制药百时美施贵宝辉瑞制药诺华制药默沙东制药阿斯利康制药赛诺菲制药美国国家癌症研究所礼来制药新基医药图12 肝细胞癌相关药物研发机构分布(仅前 10 位)一线二线竞争激烈,靶点布局如火如荼肝癌简介流行病学市场规模治疗现状治疗机制标准疗法项目数药品开发布局以一线二线为主,小分子药物开发紧锣密鼓。新兴技术纷纷入海,GPC3 早期研发积极筹备,项目开发聚焦头部企业。一线 48.82%二线 44.12%二线及以上 7.06%小分子靶向 43.19%靶向抗体 28.64%细胞疗法 7.51%基因疗法 2.35%溶瘤病毒 2.82%其他 15.49%来源:Insigh

    13、t 数据库PART 02晚期/不可切除 HCC 一线治疗药物一线 HCC 重点新药项目概况PHASE 2PHASE 3批准上市(一线 HCC)小分子靶向药 索拉非尼非劣 仑伐替尼【vs.索拉非尼】优效 多纳非尼#【vs.索拉非尼】免疫检查点抑制剂单药(单靶点)在研 帕博利珠单抗非劣度伐利尤单抗【vs.索拉非尼】替雷利珠单抗【vs.索拉非尼】失败纳武利尤单抗【vs.索拉非尼】联合小分子靶向药在研替雷利珠单抗(PD-1)+仑伐替尼优效卡瑞利珠单抗(PD-1)+阿帕替尼【vs.索拉非尼】失败阿替利珠单抗(PD-L1)+卡博替尼【vs.索拉非尼】帕博利珠单抗(PD-1)+仑伐替尼【vs.仑伐替尼】在研

    14、Nofazinlimab(PD-1)+仑伐替尼【vs.仑伐替尼】联合大分子抗血管生成药在研特瑞普利单抗(PD-1)+贝伐珠单抗【vs.索拉非尼】优效阿替利珠单抗+贝伐珠单抗【vs.索拉非尼】信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物#【vs.索拉非尼】联合免疫检查点抑制剂优效度伐利尤单抗(PD-L1)+替西木单抗(CTLA4)【vs.索拉非尼】双靶点积极卡度尼利单抗(PD-1|CTLA4)+仑伐替尼【单臂】KN046 (PD-L1|CTLA-4)+仑伐替尼【单臂】聚焦联合疗法:单一的免疫检查点抑制剂疗效难有突破,联合疗法研发热度高 (1)联合大分子抗血管生成药物:疗效最佳,T+A已成为新标准,国产T+A紧随

    15、其后;(2)联合小分子靶向药:尽管PD-1+TKI的双艾组合获得了优效,但同类型的另两种组合却遭遇了失败,该类疗法前景难测;(3)双免疫疗法获得了优效,而双靶点特异性抗体的机制与之相似,也获得了初步积极疗效,期待后续结果。TKI 单药治疗格局以索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼并驾齐驱,其中多纳非尼获得了相比索拉非尼优效的结果。#表示境外未上市 表中【在研】为部分重要临床试验研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法推荐等级国家卫生健康委办公厅原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)推荐等级NCCN V2.2022A级阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗【1】;信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物

    16、类似物【1】;多纳非尼【1】;仑伐替尼【1】;索拉非尼【1】;系统化疗:FOLFOX4 方案【1】;首选阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(仅Child-Pugh A)【1】C级三氧化二砷【3】;其他索拉非尼(Child-Pugh A【1】)(Child-Pugh B7【2A】);仑伐替尼(仅 Child-Pugh A【1】);度伐利尤单抗【2A】;帕博利珠单抗【2B】其他免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物(贝伐珠单抗或生物类似物);免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物:卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼,仑伐替尼联合帕博利珠单抗,仑伐替尼联合纳武利尤单抗,CS1003(PD-1 单抗)联合仑伐替尼,

    17、特瑞普利单抗联合仑伐替尼等;免疫检查点抑制剂与其他药物联合:卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗,度伐利尤单抗联合曲美木单抗,信迪利单抗联合 IBI310(抗 CTLA-4 单抗)等。在某些情况下纳武利尤单抗(不适合酪氨酸激酶抑制剂或其它抗血管生成药物)(Child-Pugh A 或 B【2B】)一线疗法指南推荐(卫健委 vs.NCCN)相同点:免疫检查点抑制剂联合抗血管生成单抗是标准首选方案:T+A 方案(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)获得了国内外认可,卫健委指南还增加了该类国产组合的推荐。TKI 单药为次要推荐:索拉非尼和仑伐替尼获得了国内外推荐。卫健委指南增加了对国产药多纳非尼的推荐。差

    18、异点:免疫检查点抑制剂单药 NCCN 推荐,卫健委指南不推荐。免疫检查点抑制剂其它联用方案:卫健委指南对获得积极结果的各类组合做了介绍,NCCN 未提及这类联用。区分不同肝功能人群:NCCN 在推荐中增加了对肝功能的限制。研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法TKI单药从一家独大到并驾齐驱索拉非尼批准上市20062021多纳非尼批准上市凡他尼布2011期Linifanib 期多韦替尼 期2015替沃扎尼2016期Galunisertib2020期Sapanisertib /期2019 期 结果积极卡马替尼 从一家独大到并驾齐驱,开创TKI单药疗法新局面:索拉非尼问市

    19、之后,掀起了小分子靶向药的研发热潮,但大部分都以临床结果不佳告终。直到 2018 年,仑伐替尼上市,才打破了索拉非尼一家独大的局面。2021 年多纳非尼在与索拉非尼头对头试验中获得优效结果并借此在中国上市,开启了中国 HCC 一线 TKI 单药并驾齐驱的新局面。未明确 HCC 驱动基因导致单靶点药物研发止步:除临床结果不佳的多靶点药物外,一些单靶点药物虽然取得了临床试验阶段性成功,但由于 HCC 人群的疾病驱动基因不明确,个体差异大,后续并没有研发新进展。如针对 MET 单靶点的卡马替尼和特泊替尼(MET 高表达的人群在 HCC 患者中占比过少)。药品/企业试验代号/分期患者人数/例ORR/%

    20、DCR/%mOS/月mPFS/月AE(Gr3)患者死亡/中断治疗或退出索拉非尼(拜耳)SHARP 期索拉非尼:299安慰剂:303/43 vs 3210.7 vs 7.95.5 vs 2.8低磷血症(11%vs 2%),血小板减少症(4%vs 1%)TRAE 停药(38%vs 37%)Oriental 亚组 期索拉非尼:150安慰剂:76/35.3 vs 15.86.5 vs 4.23.5 vs3.4/TRAE 停药(19.5%vs 13.3%)仑伐替尼(卫材)REFLECT 期仑伐替尼:478索拉非尼:47624.1 vs 9.275.5 vs 60.5非劣:13.6 vs 12.3HR=0

    21、.92(95%CI,0.79-1.06)7.4 vs 3.7TRAE:56.7%vs 48.6%TRAE 停药(8.8%vs 7.2%)REFLECT 亚组 期仑伐替尼:144索拉非尼:14443.8 vs 13.215.0 vs 10.2HR=0.73(95%CI,0.55-0.96)8.4 vs 3.6/多纳非尼#(泽璟)ZGDH3 /期多纳非尼:328索拉非尼:3314.6 vs 2.730.8 vs 28.7优效:12.1 vs 10.3HR=0.831(95%CI,0.699-0.988)3.7 vs 3.6TRAE:38%vs 50%TRAE 停药(25%vs 36%)表示临床试验

    22、结果不佳;图中数字表示试验公布结果/药品批准上市年份舒尼替尼2012期仑伐替尼批准上市2018特泊替尼 期 结果积极表:一线 HCC 批准上市小分子靶向单药图14 小分子靶向单药研发历程#表示境外未上市 Scope:China global 研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法站在巨人肩膀上以索拉非尼为基础,优化分子机理TKRIC50(nmol/L)索拉非尼仑伐替尼VEGFR-1214.7VEGFR-2213VEGFR-3162.3FGFR134061FGFR215027FGFR334052FGFR4340043表:部分靶点亲和力对比图:多纳非尼和索拉非尼的化学结

    23、构式比较仑伐替尼(非劣)同时增加对 VEGFR/FGFR 的抑制多纳非尼(优效)氘化索拉非尼衍生物按照同位素的原理,利用氘(D)替代了索拉非尼酰胺键上的甲基(-CH3)的氢(H)。C-D 键替换 C-H 键后,由于前者比后者更稳定,这一强度的增加可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性,从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。首个与索拉非尼头对头一线肝癌获得 OS 优效的单药。仑伐替尼是第一个通过 V 型结合模式与 VEGFR2 结合的抑制剂,有更强的亲和力。既能与 ATP 结合位点结合,又能与邻近的 VEGFR2 变构区结合。FGFR 通路是抗血管生成药物耐药的驱动因素,仑伐替尼通过靶向 F

    24、GFR,逆转耐药性。临床结果证实,仑伐替尼的疗效非劣于索拉非尼。来源:Liver Cancer 2018;7、Pubchem羟基化N-去甲基酰胺键水解糖醛酸化吡啶N-氧化多纳非尼索拉非尼研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物其它疗法免疫检查点抑制剂单药疗效难有突破免疫检查点单抗登记号/代号患者人数/例ORR/%mOS/月mPFS/月AE(Gr3)患者死亡/中断治疗或退出纳武利尤单抗(PD-1)BMS小野制药CheckMate 459 期纳武利尤:371索拉菲尼:37215 vs 716.4 vs 14.7HR=0.85P=0.075/3-4 级TRAE 22%vs 49%严

    25、重 TRAE 12%vs 11%死亡 4 例 vs 1 例停药 4%vs 8%纳武利尤单抗头对头对比索拉非尼未显著提高 OS(优效性设计),但有一定的临床活性和良好的安全性。NCCN 指南仅限于不适用TKI或其他抗血管药物的人群。度伐利尤单抗(PD-L1)阿斯利康HIMALAYA 期度伐利尤单抗:389索拉菲尼:38917.0 vs 5.116.6 vs 13.83.7 vs 4.13-4级TRAE 12.9%vs 36.9%中断 4.1%vs 11.0%度伐利尤单抗基于该研究被纳入 NCCN 指南,主要终点36个月OS为24.7%vs 20.2%,显示度伐利尤单抗在 OS 方面不劣于索拉非尼

    26、,同时安全性方面比索拉非尼更具优势。替雷利珠单抗(PD-1)百济神州RATIONALE 301 期替雷利珠单抗:342索拉非尼:33214.3 vs 5.415.9 vs 14.1HR=0.852.2 vs 3.6 HR=1.148.2%vs 65.4%停药10.9%vs 18.5%死亡4.4%vs 5.2%替雷利珠单抗对比索拉非尼的研究达到主要终点 OS,与索拉非尼相比 OS 展示出非劣效性;安全性特征与既往研究一致,与索拉非尼相比更具优势,另外替雷利珠单抗发生的 5%免疫相关AE包括 5.3%肝炎和 5.3%甲状腺功能减退。这一结果显示替雷利珠单抗有望从二线首选方案推至一线治疗。帕博利珠单

    27、抗(PD-1)MSDKEYNOTE-224期单臂:5116174TRAE 16%/帕博利珠单抗基于该研究被纳入 NCCN 指南,24 个月 OS 达到 34%,提示帕博利珠单抗具有持久的抗肿瘤活性。但与其他单抗相比,帕博利珠单抗缺少直接的头对头试验证据。免疫检查点单抗单药期研究都选择与索拉非尼头对头。试验结果显示安全性方面免疫单抗更具优势;疗效方面度伐利尤单抗和替雷利珠单抗采用非劣效设计达到主要终点,纳武利尤单抗采用优效性设计未达主要终点,3 款单抗的 mOS 数值上相似。来源:度伐利尤单抗:2022ASCO 纳武利尤单抗:Lancet Oncol 2022 Jan;23(1):77-90 帕

    28、博利珠单抗:2022ASCO 替雷利珠单抗:2022ESMO Scope:China global 研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法联合小分子靶向药前景难测单抗TKI企业登记号/代号患者人数/例ORR%DCR%mOS/月mPFS/月安全性其他信息卡瑞利珠单抗(PD-1)阿帕替尼(TKI)恒瑞RESCUE 期7034.3080.0020.15.7严重TRAE 32.9%3-5 级以上AE 78.60%双艾组合疗效突出,2021.12.15 上市申请 NMPA 受理,07.26 已完成审评,目前处理补充资料阶段。同时计划向 FDA 递交新药上市的沟通交流申请(20

    29、22.05.13 宣布)。SHR-1210-310 期试验组:272索拉非尼:27125.4 vs 5.978.3 vs 53.922.1 vs 15.25.6 vs 3.7/阿替利珠单抗(PD-L1)卡博替尼(TKI)ExelixisCOSMIC-312 期试验组:432索拉非尼:21711 vs 4 78 vs 6515.4 vs 15.5 6.8 vs 4.2严重 TRAE 18%vs 8%C+TPFS 显著改善,但未达主要终点 OS帕博利珠单抗(PD-1)仑伐替尼(TKI)MSD卫材KEYNOTE-524期10436.0/22/3 级 TRAE 67%5 级 TRAE 3%可乐组合8

    30、月最新结果显示未达双主要终点 OS 和 PFSLEAP-002 期试验组:395仑伐替尼:39926.1 vs 17.5/21.2 vs 19.08.2 vs 8.0/纳武利尤单抗(PD-1)仑伐替尼(TKI)BMS卫材IMMUNIB期5028/27.19严重的 TRAE 34.7%3 级以上 TRAE 59.1%未达预设的 40%ORR,待进一步研究Nofazinlimab(PD-1)仑伐替尼(TKI)基石期204590.00NR10.43 级 TRAE 45.0%,中断 2 例小规模的早期研究均显示一定疗效,待大规模研究验证,其中 Nofazinlimab 和派安普利单抗的期研究已经开展信

    31、迪利单抗(PD-1)安罗替尼(TKI)信达正大天晴NCT04052152期204095.00/14.653 级TRAE 8 例派安普利单抗(PD-1)安罗替尼(TKI)中山康方正大天晴AK105-203/期313182.80NR8.83/4 级 TRAE 19.4%帕博利珠单抗(PD-1)瑞戈非尼(TKI)MSD拜耳NCT03347292期35(22)高(低)剂量组31(18)88(91)/3 级 AE69%(50%),4 级 17%(0%),5 级 6%(5%)度伐利尤单抗(PD-L1)替沃扎尼(TKI)阿斯利药AVEO OncologyNCT03970616/期72例/7/阿维鲁单抗(PD

    32、-L1)阿昔替尼(TKI)辉瑞VEGF Liver 100期2213.6/3 级 TRAE 72.7%纳武利尤单抗(PD-1)Linrodostat(IDO)BMSNCT03695250/期8剂量递增队列/1 例 PR3 例 SDNR8.5TRAE:24 events3 级:4 events这是 TKI 之外新靶点联用 PD-1 的初步探索,Linrodostat 是选择性抑制 IDO1 的新型口服药物。已有试验结果的研究:以联合 TKI 小分子靶向药为主。期研究中只有双艾组合SHR-1210-310 达到双终点 OS 和 PFS 优效,正在上市申请中,而C+TCOSMIC-312 研究未达主

    33、要终点 OS,可乐组合LEAP-002 研究未达双终点 OS 和 PFS。纳武利尤单抗的期 IMMUNIB 研究也未达预设的 ORR。成功临床试验 失败临床试验 来源:Insight数据库 Scope:China global 研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法临床解读之双艾组合首个成功 试验结果卡瑞利珠单抗+阿帕替尼索拉非尼mOS/月主要终点22.1(95%CI,19.1-27.2)15.2(95%CI,13.0-18.5)HR 0.62(95%CI 0.49-0.80)P0.0001mPFS/月主要终点5.6(95%CI,5.5-6.3)3.7(95%CI,

    34、2.8-3.7)HR 0.52(95%CI 0.41-0.65),P0.0001ORR25.4%(95%CI,20.3-31.0)5.9%(95%CI,3.4-9.4)DCR78.3%(95%CI,72.9-83.1)53.9%(95%CI,47.7-59.9)mDoR/月14.8(95%CI,8.4-NR)9.2%(95%CI,5.3-NR)mTTP/月7.2(95%CI,5.6-8.2)3.7(95%CI,3.6-3.7)TRAE(grade 3)80.9%52.4%治疗终止24.3%4.5%随机分组 1:1N=543 卡瑞利珠单抗 200mg IV q2w+阿帕替尼 250 mg PO

    35、qd索拉非尼 400 mg PO BIDN=272N=271卡瑞利珠单抗+阿帕替尼CR1 例(1.4%)PR23 例(32.9%)SD30 例(42.9%)PD13 例(18.6%)ORR主要终点34.3%(95%CI,23.3-46.6)DCR次要终点77.1%(95%CI,65.6-86.3)mDoR/月次要终点14.8(95%CI,5.5NR)/mPFS/月次要终点5.7(95%CI,5.4-7.4)12 个月 OS 次要终点74.7%(95%CI,62.5-83.5)20.1(95%CI,14.9-NR)mOS/月*24 个月OS*43.3%(95%CI,31.3-54.7)TRAEg

    36、rade 3-5:78.6%治疗终止:17.1%严重:32.9%最常见的 AE高血压:72.9%,AST 升高:68.6%,ALT 升高:67.1%,高胆红素血症:67.1%数据来源 SHR-1210-310(NCT03764293)研究:2022ESMO;RESCUE 研究:Clin Cancer Res 2021 Feb 15;27(4):1003-1011,其中*来自 2021ASCO SHR-1210-310 是一项评估卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)+阿帕替尼(艾坦)一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心,随机开放的 期 研究。结果表明双艾组合相比索拉非尼显著延长了主要终点(OS 和 PFS),达到

    37、预设的优效标准,可作为一线肝细胞癌患者的新选择,这是全球首个且唯一宣布PD-1/PD-L1TKI策略成功的组合。此前的期 RESCUE 研究 一线 治疗队列已在中国人群中展现出不俗的生存获益。SHR-1210-310 研究&RESCUE 研究RESCUE 试验结果SHR-1210-310 试验设计与结果研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法临床解读之 C+T 赢了 PFS,败给 OS终点指标阿替利珠单抗+卡博替尼 索拉非尼卡博替尼 mPFS/月主要终点/mOS/月主要终点/mPFS/月 次要终点/4.35.8ORR|DCR11%|78%4%|65%6%|84%最常见

    38、 3/4 级AE(ALT 升高,AST 升高,高血压,掌跖红肿)9%,9%,9%,8%3%,4%,8%,8%6%,10%,12%,9%TRAE(5 级,严重,导致停药)1%,18%,14%1%,8%,8%1%,13%,9%COSMIC-312 是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性 期临床试验,在 32 个国家的 178 个地点进行,评估卡博替尼+阿替利珠单抗 vs 索拉非尼 vs 卡博替尼在一线晚期 HCC 成年患者中的安全性和有效性。索拉非尼 400 mg orally BIDN=217主要终点:PFS(无进展生存ITT人群最初 372 名,联合组vs索拉非尼)OS(ITT,联合组 vs

    39、索拉非尼)次要终点:PFS(ITT,单药卡博替尼 vs 索拉非尼)入组基线HBV+:29%,29%,31%BCLC C:68%,67%,65%Child-Pugh A:100%,100%,100%ECOG=1:36%,34%,33%AFP400g/L:38%,30%,35%随机分组 2:1:1N=837阿替利珠单抗 1200 mg IV q3w+卡博替尼 orally 40mg/day卡博替尼 orally 60mg/dayN=432N=188COSMIC-312 研究 联合治疗组与索拉非尼相比,PFS 显著延长,但中期分析 OS 没有显著差异。长期随访后的 OS 最终结果分析已经完成,数据还

    40、未披露。亚组分析显示,联合治疗在乙肝相关肝癌患者的 OS 和 PFS 方面获益更多,OS 甚至出现统计学差异。该研究中 HBV 和亚洲患者比例低于 IMbrave150,这可能是失败的原因之一,正在进行的中国亚组扩展研究仍值得期待。该组合的安全性与单个药物的已知安全性一致,没有发现新的安全信号。数据来源:Lancet Oncol 2022 Aug;23(8):995-1008 试验结果研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法临床解读之可乐组合未达双终点试验结果终点指标帕博利珠单抗+仑伐替尼安慰剂+仑伐替尼mOS/月主要终点21.2(95%CI,19.0-23.6)19

    41、.0(95%CI,17.2-21.7)HR=0.840(95%CI 0.708-0.997)P=0.0227预设的疗效界值:单边 P=0.0185mPFS/月主要终点8.2(95%CI,6.4-8.4)8.0(95%CI,6.3-8.2)HR=0.867(95%CI 0.734-1.024)P=0.0466预设的疗效界值:单边P=0.002ORR关键次要终点26.1%(95%CI,21.8-30.7)17.5%(95%CI,13.9-21.6)TRAE(grade 3-5)62.5%,5级的1.0%57.5%,5 级的 0.8%数据来源:2022ESMO仑伐替尼给药直至出现不可接受的毒性作用或

    42、疾病进展帕博利珠单抗/安慰剂给药长达35个周期随机分组 1:1N=794 帕博利珠单抗 200mg IV q3w安慰剂 q3wN=395N=399+仑伐替尼 orally 12mg/day(体重60kg)or 8mg/day(体重 60kg)LEAP-002(NCT03713593)是一项多中心、随机、双盲、阳性对照的 期试验,研究帕博利珠单抗联合仑伐替尼(可乐组合)与仑伐替尼单药头对头治疗一线肝细胞癌患者的有效性和安全性,这是首个以仑伐替尼作为阳性对照的研究。LEAP-002主要终点:mOS(最终分析)mPFS(预先定义的中期分析)LEAP-002 未达双主要终点 OS 和 PFS,尽管在数

    43、值上有改善,但不符合预先规定的统计显著性。公开的失败原因是仑伐替尼在 LEAP-002 研究中取得了较以往更好的 OS。这项研究的失败并不代表可乐组合的失败,其他的联合疗法都是选择索拉非尼这个相对弱些的对照。+研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法单抗TKI企业登记号2017201820192020202120222023202420252026Nofazinlimab(PD-1)仑伐替尼基石药业CS1003-305派安普利单抗(PD-1)安罗替尼正大天晴NCT04344158特瑞普利单抗(PD-1)仑伐替尼君实生物NCT04523493洛奈利单抗(PD-1)仑伐替

    44、尼山东新时代NCT05408221替雷利珠单抗(PD-1)仑伐替尼百济神州CTR20200972帕博利珠单抗(PD-1)卡博替尼ExelixisNCT04442581普特利单抗(PD-1)仑伐替尼泰州翰中中山康方NCT04741165阿替利珠单抗(PD-L1)ABSK011(FGFR4)上海和誉NCT05441475舒格利单抗(PD-L1)Fisogatinib(FGFR4)基石药业NCT04194801Spartalizumab(PD-1)索拉非尼诺华NCT02988440 vs 仑伐替尼 vs 索拉非尼 vs 仑伐替尼vs 仑伐替尼 队列2单臂单臂单臂单臂已完成没有结果披露未显示完成且没有

    45、结果披露2期进度最快3期进度最快仍有多方布局Phase 2,N=62,尚未招募Phase 2,N=72,入组1%Phase 2,N=66,入组96%Phase 1/2,N=52Phase 1,N=20Phase 2/3,N=696,尚未招募暂无试验结果的研究:新开展的 3 期试验大多联合仑伐替尼并与仑伐替尼正面对比疗效,帕博利珠单抗作为第一个采用这种试验设计的药物刚刚失利,目前进度最快的 Nofazinlimab 预计 2023 年完成。Phase 3,N=519,入组46%Phase 3,N=648,尚未招募Phase 3,N=525,招募完成单臂Phase 2,N=2,终止入组过慢终止来源

    46、:Insight数据库 Scope:China global 研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法PD-(L)1+抗血管生成单抗T+A十年破冰 有效性:整体人群中,T+A组较索拉非尼组显著延长了患者总生存期 mOS(P=0.0009),死亡风险下降 34%。T+A组 mPFS 显著长于索拉非尼组,疾病进展风险下降 35%。T+A 组 18 个月生存率显著优于索拉非尼组(52%vs 40%)。中国亚组的数据比整体人群更出色,死亡风险下降 56%。安全性:T+A组总 TRAE 发生率略低于索拉非尼组。试验结果终点指标T+A vs 索拉非尼全球多中心T+A vs 索拉非

    47、尼中国亚组mOS/月主要终点19.2 vs 13.4 HR=0.6624.0 vs 11.4 HR=0.44mPFS/月主要终点6.9 vs 4.3 HR=0.655.7 vs 3.2 HR=0.60ORR30%vs 11%24.6%vs 6.7%DCR74%vs 55%70.0%vs 48.3%mDoR/月18.114.9TRAE86%vs 95%90.2%vs 93.1%3/4级TRAE43%vs 46%43.9%vs 37.9%5级TRAE2%vs 1%1.5%vs 1.7%导致退出AE22%vs 12%7.6%vs 1.7%直至出现不可接受的毒性作用或无临床获益入组基线HBV+:49%

    48、,46%BCLC C:82%,81%Child-Pugh A:100%,100%ECOG=1:38%,38%AFP400g/L:38%,37%随机分组2:1N=501(中国194)阿替利珠单抗 1200mg IV q3w+贝伐珠单抗 15mg/kg IV q3w索拉非尼 400 mg orally BIDN=336(中国133)N=165(中国61)上市产品T+A 王炸组合(罗氏的 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)出道,突破了肝癌领域十多年来只有 TKI 治疗的瓶颈,颠覆了肝癌治疗格局成为新的里程碑。T+A联合疗法2020 年 5 月获得 FDA 批准,9 月获得 NMPA 批准

    49、,11 月获得 EMA 批准,是唯一国内外指南共同作为首选的晚期肝细胞癌一线治疗方案。IMbrave 150 试验(NCT03434379)是第一项证明抗 PD-L1 在晚期肝癌一线治疗中获益的 期 研究,在全球多中心人群中对比阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与索拉非尼疗效。IMbrave 150 研究数据来源:J Hepatol 2022 Apr;76(4)、Liver Cancer 2021 Jul;10(4)研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法国产T+A紧随其后数据来源:Lancet Oncol 2021 Jul;22(7):977-990试验结果终点指标双达组合索

    50、拉非尼mOS/月主要终点NR10.4(95%CI,8.5-NR)HR 0.57(95%CI 0.43-0.75),P0.0001mPFS/月主要终点4.6(95%CI,4.1-5.7)2.8(95%CI,2.7-3.2)HR 0.56(95%CI 0.46-0.70),P0.0001ORR21%4%DCR72%64%TEAE99%98%TRAE(grade 3/4)高血压 14%血小板计数下降 8%蛋白尿 5%高血压 6%血小板计数下降 3%蛋白尿 2%SAE32%19%死亡2%1%直至疾病进展或出现不可接受的毒性入组基线BCLC C:85%,86%Child-Pugh A:96%,95%EC

    51、OG=1:52%,52%AFP400g/L:43%,42%随机分组 2:1N=571信迪利单抗 200mg IV q3w+贝伐珠单抗-IBI305 15mg/kg IV q3w索拉非尼 400 mg orally BIDN=380N=191国产版的T+A方案信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物(双达组合)于 2021 年 6 月获得 NMPA 批准肝癌一线治疗,进入 2022 版 CSCO 临床指南一线治疗。信迪利单抗(达伯舒)是信达生物和礼来合作研发的 PD-1 抑制剂,贝伐珠单抗生物类似药(达攸同)同样由信达生物研发。ORIENT-32 研究(NCT03794440)是一项在中国人群中进行的信迪利

    52、单抗联合贝伐珠单抗类似药对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的 期 临床研究,是全球首个聚焦中国肝癌患者并获得阳性结果的 PD-1 单抗联合抗 VEGF 疗法 一线 治疗晚期肝癌的 期 研究ORIENT-32 研究 研究结果显示,中位随访时间 10 个月后,死亡风险下降 43%,疾病进展风险下降 44%。在次要终点上,双达组合组在 ORR 和 mDOR 方面也显著改善。整体来看,双达组合组的不良反应发生率与索拉非尼组相似。研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法更多组合初露锋芒免疫检查点单抗抗血管生成单抗企业登记号2017201820192020202120222023202

    53、42025特瑞普利单抗(PD-1)贝伐珠单抗君实NCT04605796NCT04723004斯鲁利单抗(PD-1)贝伐珠单抗-HLX04复宏汉霖NCT03973112NCT04465734QL1604(PD-1)贝伐珠单抗-QL1101齐鲁制药CTR20200924SCT-I10A(PD-1)贝伐珠单抗-SCT510北京神州细胞生物NCT04560894单臂 ORR 32.70%,DCR 78.80%,mPFS 9.9 个月,mOS 未达到。TRAE 25.9%vs 索拉非尼 队列D ORR 26.20%,DCR 63.90%,mPFS 5.5 个月,mOS 未达到。vs 索拉非尼 终止:A+

    54、T 批准后索拉非尼作为对照药不适合vs 索拉非尼 vs 索拉非尼 在研组合:君实的特瑞普利单抗,复宏汉霖的斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗在 期 研究中都显示了不错的疗效,特瑞普利单抗期研究已结束招募,预计 2024 年完成,而斯鲁利单抗由于招募还未开始,随着T+A获批一线治疗,索拉非尼作为对照药不再适合,复宏汉霖已终止研究。IMbrave 150 试验结果对于在研试验的影响主要体现在人群选择(聚焦中国人群)和对照药选择(索拉非尼切换到 T+A)两个方面。Phase 2,N=54Phase 3,N=326,招募完成Phase 2,N=61Phase 3,招募前终止Phase 2/3,N=588,尚未招

    55、募Phase 2/3,N=621,入组 8%来源:Insight数据库 Scope:China global 研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法双免疫方案 HIMALAYA 研究解读有效性结果度伐利尤单抗(PD-L1)联合替西木单抗(CTLA-4),是双免疫方案中首个与索拉非尼对比获得 OS 阳性结果的组合。HIMALAYA 研究终点指标STRIDE(N=393)D(N=389)S(N=389)mOS/月主要终点16.43(95%CI,14.16-19.58)16.56(95%CI,14.06-19.12)13.77(95%CI,12.25-16.13)Hazz

    56、ard Ratio 0.78(96.02%CI,0.65-0.93)0.86(95.67%CI,0.73-1.03)36-mo OS/%30.724.720.2mPFS/月3.783.654.07ORR/%20.117.05.1 STRIDE 方案组 vs.索拉非尼组:实现了统计学和临床双重意义的 OS 显著改善;STRIDE 方案治疗 3 年后仍有 30.7%的患者存活,而索拉非尼组仅为 20.2%(索拉非尼组患者近 22.9%后续接受了免疫治疗)。度伐利尤单抗单药组 vs.索拉非尼组:达到了 OS 的非劣效;STRIDE 方案组 vs.度伐利尤单抗单药组:尽管 mOS 和 mPFS 没有显

    57、著差异,但 ORR 以及 36 个月患者生存率要高于单药组,说明添加单剂量的替西木单抗就能够增加度伐利尤单抗的临床活性。STRIDE 方案使患者获得持久的免疫应答,长久的生存获益,具有免疫治疗独有的长拖尾效应。但 STRIDE 组免疫介导不良事件的频率和严重程度更高。安全性结果TRAE/n(%)STRIDE(N=388)D(N=388)S(N=374)任意 TRAE294(75.8)202(52.1)317(84.8)严重 TRAE68(17.5)32(8.2)35(9.4)Grade 3/4100(25.8)50(12.9)138(36.9)治疗终止32(8.2)16(4.1)41(11.0

    58、)死亡9(2.3)03(0.8)常见的 Grade 3/4TRAEAST 升高20(5.2)26(6.7)12(3.2)ALT 升高10(2.6)12(3.1)7(1.9)脂肪酶增加24(6.2)16(4.1)11(2.9)手足综合征0034(9.1)来源:NEJM Evid 2022;1(8).JCO.2022 Feb 1;40(4_suppl).主要终点 OS入组基线HBV+:31%,31%,31%BCLC C:80%,79%,83%Child-Pugh A:98%,98%,97%ECOG=1:38%,39%,38%AFP400g/L:37%,35%,32%随机分组1:1:1D 组度伐利尤

    59、单抗(1500 mg,q4w)S 组索拉非尼(400 mg,BID)STRIDE 给药方案组替西木单抗(300 mg,单剂量)度伐利尤单抗(1500 mg,q4w)N=1171研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法双免疫方案超越T+A?道阻且长NCT04720716 期 2021.02-2023.12 信达生物 信迪利单抗(PD-1)d1,Q6W伊匹木单抗类似药(CTLA-4)d1,Q3W索拉非尼 490 例患者中国主要终点:OS、ORRNCT04039607 期 2019.09-2025.01 BMS纳武利尤单抗(PD-1)伊匹木单抗(CTLA-4)索拉非尼/仑伐

    60、替尼 728 例患者全球多中心主要终点:OSNCT03680508 期 2019.12-2023.10 GSK 42 例患者主要终点:ORR正在进行的其它双免疫方案核心试验Dostarlimab(PD-1)Cobolimab(TIM-3)PD-1/L1 联合其它免疫检查点是趋势:HIMALAYA 研究的积极结果带动了管线中同时拥有 PD-1/L1 和 CTLA-4 抑制剂的其它企业入局。另外,PD-1/L1 与 TIM3 的组合也在探索中。单剂量给药方案仍待探索:HIMALAYA 试验中的单剂量 STRIDE 方案(单剂量 T 300 mg+周期性 D)有长拖尾效应,相较免疫单药或 TKI 单

    61、药,有更好的疗效。但在目前进行的其它试验中,还未披露类似的给药方案设计。这种给药方案能否适用于其它双免疫方案还有待探索。安全耐受性待提升:尽管 HIMALAYA 不良事件的发生率、频率和严重程度与每种药物的已知安全性特征一致,并且没有发现新的安全性信号,但联合用药组免疫介导不良事件的频率和严重程度更高。对于 HCC 患者来说,其本身合并疾病多,包括乙肝、丙肝等基础肝病,故对于双免疫方案的安全性管理提出了更高的要求。缺少与T+A头对头试验,对照组设计需优化:目前进行中的临床试验,都没有选择T+A 方案作为对照;期待后续双免疫方案的对照组设计优化,获得更有力的临床证据。开展试验少,期待更多创新组合

    62、:目前开展的双免疫方案试验都由单家企业申办,要求企业管线同时有两个免疫检查点抑制剂。这种高门槛导致该类方案开展试验困难,靶点组合缺乏创新。增强企业间合作更有助于发展。来源:Insight数据库研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法其它疗法探索中前进PHASE 1PHASE 1/2PHASE 2PHASE 3双特异性抗体PM8002(PD-L1|VEGF)+化疗卡度尼利单抗(PD-1|CTLA4)+仑伐替尼KN046(PD-L1|CTLA-4)+仑伐替尼非抗体类融合蛋白Ipafricept(Wnt|FZD8)联合索拉非尼SOT101(IL2/15Rc)联合帕博利珠单抗

    63、抗体类融合蛋白dalantercept(BMP10|GDF2)联合索拉非尼Trebananib(ANGPT2|ANGPT1|TEK)联合索拉非尼溶瘤病毒M1-c6v1 联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼pexastimogene devacirepvec(CSF2R)联合索拉非尼ASODanvatirsen(STAT3)奥利默森(BCL2)基因治疗AEG35156(XIAP)其它核酸MTL CEBPADNA疫苗 INO-9012 联合 GNOS-PV02 和帕博利珠单抗除上述疗法外,还有一些联用方案探索失败或者仍处在临床早期的:三药联用:大部分是在已批准方案的基础上进行联用;双药联用:小分子 TKI+

    64、其它小分子靶向/非免疫检查点的单抗。其中,双特异性抗体是进展最快的。ORR:44.4%DCR:77.8%Gr3 TRAE:26.7%ORR:51.9%DCR:86.5%Gr3 TEAE:27.3%表示该研究结果不佳或无新进展。来源:Insight数据库研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物其它疗法PART 02晚期/不可切除 HCC 二线治疗药物在研(有结果)上市(二线 HCC)【单药】小分子靶向药积极Namodenoson(ADORA3)【vs 安慰剂】瑞戈非尼(多靶点 TKI)失败替万替尼(MET)【vs 安慰剂】卡博替尼(多靶点 TKI)阿帕替尼(VEGFR-2)【单

    65、药】免疫检查点单抗纳武利尤单抗(PD-1)(2021 年撤市)帕博利珠单抗(PD-1)卡瑞利珠单抗(PD-1)替雷利珠单抗(PD-1)【单药】抗血管生成单抗失败Carotuximab(ENG)【单臂】雷莫西尤单抗(VEGFR-2)失败西妥昔单抗(EGFR)【单臂】【联用】双免疫检查点积极信迪利单抗(PD-1)+伊匹木单抗(CTLA-4)【单臂】纳武利尤单抗(PD-1)+伊匹木单抗(CTLA-4)【联用】免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物积极卡瑞利珠单抗(PD-1)+阿帕替尼(VEGFR-2)【单臂】积极纳武利尤单抗(PD-1)+Ascrinvacumab(ALK-1)【剂量探索】其他疗法积极GP

    66、C3 靶向 CAR-T:CT011积极TCR-T:ADP-A2AFP积极分子胶:Avadomide(CRBN)+纳武利尤单抗 免疫检查点抑制剂单药及联用疗效优秀,新一线标准治疗后的二线疗法有待探索。(1)目前,在一线标准治疗首推 T+A 的背景下,二线的首推用药仍为瑞戈非尼。(2)与小分子靶向药物相比,PD-1 单抗药物单药及联用在疗效上具有一定突破。(3)二线患者的治疗方案受一线治疗选择的影响。针对一线用药的改变,替雷利珠单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+Ascrinvacumab、纳武利尤单抗+伊匹木单抗也开展了相应的临床试验。(4)除此之外,一些新兴技术如细胞疗法、分子胶,已取得积极结果。

    67、不过这些试验都处于比较早期的阶段,最终结果如何,还需要更多的数据支持。二线 HCC 重点新药项目概况研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物其它疗法推荐等级国家卫生健康委办公厅原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)推荐等级NCCN V2.2022(一线)A级瑞戈非尼【1】阿帕替尼【1】首选瑞戈非尼(仅 Child-Pugh A)【1】卡博替尼(仅 Child-Pugh A)【1】雷莫西尤单抗(仅 Child-Pugh A,AFP400 g/L)【1】仑伐替尼(仅 Child-Pugh A)【2A】索拉非尼(仅 Child-Pugh A 或 B7)【2A】B级卡博替尼【1】雷莫西

    68、尤单抗【1】(AFP400 g/L)卡瑞利珠单抗【3】替雷利珠单抗【3】帕博利珠单抗单抗【3】纳武利尤单抗+伊匹木单抗【3】其他纳武利尤单抗+伊匹木单抗(仅 Child-Pugh A)【2A】帕博利珠单抗(仅 Child-Pugh A)【2B】其他中医药治疗抗病毒治疗及其他保肝治疗某些情况下纳武利尤单抗(仅 Child-Pugh B)【2B】Dostarlimab-gxly(MSI-H/dMMR)【2B】l中美指南异同点-在T+A一线首推的背景下,瑞戈非尼在中美指南中均为二线首推治疗方案;-在 A、B 级推荐中仑伐替尼、索拉非尼仅在 NCCN 中推荐,阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗仅在卫

    69、健委指南中推荐;-卡博替尼和雷莫西尤单抗的推荐等级,NCCN 高于卫健委指南。l既往治疗-索拉非尼:瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗;-索拉非尼或以奥沙利铂为主化疗:卡瑞利珠单抗;-推荐用于没有接受过 ICI 治疗的患者:帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、Dostarlimab-gxly,因为缺乏在既往免疫检查点抑制治疗患者中的数据。l其他-纳武利尤单抗虽已在美国撤市,但仍旧在某些特殊情况下推荐使用;-帕博利珠单抗可用于 MSI-H 突变患者;-Dostarlimab 作为一种泛肿瘤治疗药物,获批用于 MSI-H/dMMR 的晚期复发实体瘤患者。二线疗法指南推

    70、荐(卫健委 vs.NCCN)研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法小分子靶向药试验代号/分期患者人数/例ORR/%DCR/%mOS/月mPFS/月AE(Gr3)患者死亡/中断治疗或退出既往治疗瑞戈非尼TKI(拜耳)RESORCE /期瑞戈非尼:379安慰剂:19411 vs 465 vs 3610.6 vs 7.83.1 vs 1.5TEAE:50%vs 17%中断:25%vs19%索拉非尼瑞戈非尼是第一个可显著改善 二线 肝细胞癌患者总生存的疗法,索拉非尼治疗后疾病进展的肝细胞癌患者可直接使用瑞戈非尼治疗。基于 RESORCE 研究的结果被纳入卫健委原发性肝癌诊疗

    71、指南(2022 年版)。阿帕替尼TKI(恒瑞)AHELP 期阿帕替尼:267安慰剂:13311 vs 261 vs 298.7 vs 6.84.5 vs 1.9TRAE:27.6%vs 2.3%系统治疗阿帕替尼基于 一项 随机双盲、平行对照、多中心 期 临床研究(NCT02329860)的结果被纳入卫健委原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)。Namodenoson*#ADORA3(Can-Fite)NCT02128958 期Namodenoson:78安慰剂:288.8 vs 058.8 vs 47.66.9 vs 4.33.5 vs 1.9TRAE:2.0%vs 3.6%系统治疗 Namod

    72、enoson 是一个口服小分子药物,对 ADORA3 有特异性和选择激动作用,目前处于 期 研究阶段,研究结果暂未披露。卡博替尼TKI(Exelixis)CELESTIAL 期卡博替尼:470安慰剂:2374 vs 400ng/ml 的人群。雷莫西尤单抗尚未在中国大陆地区获得 HCC 适应症上市许可,REACH/REACH-2 研究对中国人群的亚组分析结果显示有临床意义的获益和可接受的安全性,预测该结果可支持雷莫西尤单抗在中国的 HCC 适应症注册申请。Carotuximab*#(ENG)Tracon PharmaceuticalsNCT01375569 /期11(单臂)9.9/索拉非尼Car

    73、otuximab 治疗 HCC 由于结果不佳已于 2015 年终止单药研究。西妥昔单抗*#(EGFR)BMSNCT00483405期28(单臂)12.5/4.4/死亡:93.10%系统治疗西妥昔单抗治疗 HCC 结果不佳,现已无后续进展。*表示中国未上市#表示境外未上市 大分子抗血管生成药物中,只有雷莫西尤单抗在 REACH/REACH-2 表现出有临床意义的获益,而 Carotuximab 和西妥昔单抗单药疗效均表现出不佳趋势。来源:Insight数据库 Scope:China global 研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法目前,晚期肝癌二线联合治疗的临床证

    74、据有限。其中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗,是当前唯一获批组合,也是中美指南中唯一推荐的联合疗法。该组合的获批基于一项/期 试验 Checkmate-040,该组合将既往索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的总生存期延长至 22.8 个月,是目前二线 HCC 治疗中的最好成绩。在首个双 ICI 组合取得成功后,多家药企紧随其后,开展了 PD-1+CTLA-4 的临床试验。BMS 在首个双 ICI 取得成功后,继续开展了纳武利尤单抗+Relatlimab 复方制剂(Opdualag)的研发,以及纳武利尤+伊匹木在既往 T+A 治疗患者中的期试验。双免疫疗法首个获批上市的联用组合来源:Insight数据库

    75、研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法联用方案企业登记号/代号/分期ORRDCRmPFS/月mOS/月TRAE既往治疗纳武利尤单抗(PD-1)伊匹木单抗(CTLA-4)BMS小野制药NCT01658878CheckMate040/期32%54%/22.837%(gr 3)索拉非尼信迪利单抗(PD-1)伊匹木单抗(CTLA-4)信达生物NCT04401813 期17.2%72.4%3.9/34.5%(gr 3)标准全身治疗(24.1%ICI治疗)度伐利尤单抗(PD-L1)替西木单抗(CTLA-4)阿斯利康NCT02519348/期24.0%/2.1718.717.6%

    76、(serious)索拉非尼表1 已完成临床试验联用方案企业登记号20202021202220232024202520262027既往治疗纳武利尤单抗+Relatlimab(PD-1;LAG-3)BMSNCT04567615 TKI,既往未经免疫检查点治疗特瑞普利单抗(PD-1)YH001(CTLA-4)君实生物祐和医药NCT05212922索拉非尼/乐伐替尼/阿替利珠单抗+贝伐珠单抗Phase 2,尚未招募Phase 2,招募中表2 在研临床试验现已开展在一线 T+A 治疗进展患者中的期试验,目前尚未招募(NCT05199285)。后发优势:入组患者的既往治疗涵盖更广,对既往 ICI 治疗患者

    77、有效。现已开展在一线 PD-1 单抗治疗进展患者中的期试验,目前正在招募(NCT04430452)。Scope:China global 指标/分组arm Aarm Barm CmOS/月22.812.512.7ORR/%323131DCR/%544349TRAE(全部)94%71%79%TRAE(终止)18%6%2%TRAE(死亡)5 pts2 pts1 ptCheckmate040 于 2012 年启动,2019 年获得上述结果,2020 年 3 月经 FDA 加速批准上市,获批剂量组为 arm A 纳武利尤单抗 1 mg/kg+伊匹木单抗 3 mg/kg。对于既往索拉非尼治疗的患者,该组

    78、合在本试验中的 ORR 及 OS 显著优于晚期 HCC 二线现有的免疫治疗及靶向治疗(卡瑞利珠单抗 mOS:13.8 个月,帕博利珠单抗ORR:17%,瑞戈非尼 mOS:10.6 个月;ORR:11%),显示出了强大的临床获益。该试验也具有一定局限性。一方面,入组患者群体较小,缺乏患者分层,潜在的预后因素未必 3 组之间是平衡的。其次,缺乏对照组,尤其是纳武单抗单药对照组。入组基线既往治疗:索拉非尼Child-Pugh AECOG1种族:仅美国148 pts1:1:1随机分组arm B(49 pts)纳武利尤单抗 3 mg/kg+伊匹木单抗 1 mg/kg followed by 纳武利尤单抗

    79、 240 mg直至出现不可承受的毒性、疾病进展arm A(50 pts)纳武利尤单抗 1 mg/kg+伊匹木单抗 3 mg/kg followed by 纳武利尤单抗 240 mgarm C(49 pts)纳武利尤单抗 3mg/kg+伊匹木单抗 1mg/kgCheckmate040 二线联用试验方案二线联用试验结果总结双免疫疗法经典临床 Checkmate040来源:Insight数据库研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物其它疗法NCT03463876(RESCUE):期,2018.02-2021.02,恒瑞医药既往治疗:一线靶向治疗难治或不耐受120 例患者中国卡瑞利珠

    80、单抗(PD-1)+阿帕替尼(VEGFR-2)ORR:22.5%DCR:75.8%OS:58.1%(18-month)mPFS:5.5 months积极NCT03893695:/期,2019.03-2021.01,BMS;开拓药业既往治疗:一线索拉非尼或乐伐替尼治疗后出现疾病进展或不耐受的晚期 HCC 患者20 例患者中国台湾纳武利尤单抗(PD-1)+Ascrinvacumab(ALK-1)ORR:43.75%DCR:56.2%积极已完成临床试验纳武利尤单抗 ORR 14.3%Ascrinvacumab ORR 0%卡瑞利珠单抗 ORR 14.7%阿帕替尼 ORR 11%均优于各自单药结果ICI

    81、+抗血管药物联用提升单药疗效由开拓药业申办的,一项在既往免疫检查点(纳武利尤单抗除外)治疗的患者中,开展的 期 试验正在招募中(NCT05178043)。ALK1(激活素受体样激酶 1)是转化生长因子-(TGF-)家族蛋白的 I 型受体。ALK1 在血管内皮细胞中特异性表达,其动态变化与内皮细胞的增殖,周细胞向血管的募集以及胚胎血管发育过程中的功能分化密切相关。来源:Insight数据库38研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物其它疗法联用方案企业20162017201820192020202120222023202420252026既往治疗Spartalizumab(PD

    82、-1)卡马替尼(MET)诺华NCT02795429索拉非尼纳武利尤单抗(PD-1)瑞戈非尼(多靶点 TKI)BMS拜耳NCT04170556索拉非尼/阿替利珠单抗+贝伐珠单抗帕博利珠单抗(PD-1)瑞戈非尼(多靶点 TKI)MSD拜耳NCT04696055一线 PD1/PD-L1 免疫检查点治疗单药或联用治疗阿替利珠单抗(PD-L1)卡博替尼/仑伐替尼(多靶点 TKI)罗氏Exelixis/卫材NCT05168163阿替利珠单抗+贝伐珠单抗纳武利尤单抗(PD-1)foslinanib(多靶点 TKI)BMS台睿生物NCT05257590全身治疗(如索拉非尼/仑伐替尼/阿替利珠单抗+贝伐珠单抗阿

    83、替利珠单抗(PD-L1)ABSK011(FGFR4)罗氏上海和誉NCT05441475未指定ICI+抗血管药物在研临床火热进行中在研临床试验Phase 1/2,已完成Phase 2,招募中Phase 2,招募中Phase 2,尚未招募已完成,但无结果公布Phase 1/2,招募中Phase 2,招募完成 Scope:China global 来源:Insight数据库39研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成药物其它疗法PHASE 1PHASE 1/2PHASE 2CAR-TOri-CAR-001(GPC3)CT011(GPC3)TCR-TC-TCR055(AFP)ADP-A2

    84、AFP(AFP)dsRNABO-112(DDX5;IFIH1;TLR3)+帕博利珠单抗mRNAOTX-2002(MYC)+TKI/PD-1/PD-L1ASOCT102(IGF1R)saRNAMTL CEBPA+帕博利珠单抗溶瘤病毒VG161(IL12R;IL2/15Rc;PD-L1)MVR-T3011(PD-1;IL12R)分子胶Avadomide(CRBN)+纳武利尤单抗双抗特泊利单抗(LAG3;PD-1)卡度尼利单抗(PD-1;CTLA4)+仑伐替尼KN046(PD-L1;CTLA4)+ERY974(CD3;GPC3)KN046(PD-L1;CTLA4)+宁格替尼Pidilizumab(P

    85、D-1;DLL1)单抗Codrituzumab(GPC3)细胞因子THOR707+帕博利珠单抗结果不佳 试验已完成PR 1/13 ptsSD 3/13 ptsSAE 1/13 pts CR 1/4 ptsSD 1/4 pts 低剂量组结果:ORR 42.9%DCR 71.4%TEAE(Serious)6 pts其他疗法序幕拉开,值得期待GPC3,磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3(glypican 3)是一种癌胚抗原,参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。它在多数 HCC 肿瘤中高度表达,在正常组织不表达或低水平表达。来源:Insight数据库研发概况指南对比小分子靶向药免疫检查点抑制剂抗血管生成单抗其它疗法P

    86、ART 04 有效方案尚缺,多学科治疗为主,新兴疗法或联合用药有待验证。如果CAR-T、TCR-T等细胞疗法能在实体瘤上取得进展,将突破肝癌传统治疗模式,病症得以缓解。晚期/不可切除 HCC 二线及以上治疗药物二线及以上尚无推荐,临床进展值得关注目前指南中未提供正式推荐,仍缺乏有效的治疗方案。Child-Pugh A 级且 PS 评分良好的患者,可考虑多学科综合治疗。来源:Insight 数据库药品名称企业登记号2013201420152016201720182019202020212022202320242025卡博替尼 vs.安慰剂(多靶点)ExelixisNCT01908426迪拓赛替(

    87、Cyclophilin)开拓药业CTR20201393Fadraciclib(CDK9、CDK2)Cyclacel NCT04983810RencofilstatHepion批准临床(暂无登记号)CD147靶向CAR-T(CD147)空军军医大学西京医院NCT03993743CT017 (GPC3)科济药业NCT03980288ECT-204(GPC3)Eureka NCT04864054SCG101(HBsAg)SCG Cell NCT05417932Vax-NK/HCC+HAIC VaxCell KCT0004642ADI-PEG 20+FOLFOX6 北极星药业NCT02102022Sy

    88、nOV1.1 or 联合阿替利珠单抗(AFP)北京合生基因NCT04612504替雷利珠单抗+冷冻消融+乐伐替尼(PD-1)百济神州NCT05057845type:Biotherapy Small MoleculeCAR-TT细胞疗法NK cells化药其他生物药Phase 1Phase 3(三线),N=192mOS(未达):8.6个月 vs 8.6个月PFS:HR=0.58(95%CI,0.41-0.83)Phase 1/2,N=330Phase 1,N=34Phase 1(三线)N=6Phase 1/2,N=12Phase 1/2,N=46Phase 1,N=20Phase 2,N=140

    89、Phase 1/2,N=45Phase 2,N=25terminatedORR:16.7%不佳 ORR:9.3%;mPFS:3.8个月;mOS:14.5个月 Scope:China global PART 05展望目前尚无被国际公认的预测 HCC 药物疗效的分子标志物。尽管 TMB、PD-1/PD-L1 表达、TIL 和 ctDNA 等已被证明是其他类型肿瘤的预测标志物,但没有强有力的证据表明这些标志物在 HCC 中有价值。目前亟需开发预测性生物标志物,用以评估治疗效果,构建最佳的治疗序贯策略,以实现个体化治疗,确定有益特定亚群。目前对于 HCC 的免疫检查点抑制剂的单药疗效有限,获批仅是二线

    90、治疗。随着T+A组合、双达组合进入指南,免疫检查点联合 TKI 抑制剂、VEGF 抑制剂等多项临床研究的相继开展,联合疗法逐步成为肝细胞癌治疗的支柱。但最终的治疗效果是多种因素相互作用的结果,还需确定临床疗效是否真正对患者有益。双抗、细胞和基因治疗等创新疗法在 HCC 领域早期探索,距离临床疗效尚需时间验证;随着越来越多的 HCC 特异性 TAA 被识别,其他免疫治疗方法,包括 ADC、CAR-T 和 BiTE,正在进一步开发中。中国肝细胞癌药物市场的未来趋势1预测性生物标志物2国际化3联合疗法4新技术开发中国肝细胞癌病因以 HBV 为主,而国外以 HCV 为主,HCC 在治疗策略上具有高度异

    91、质性,出海或可考虑国际多中心临床,且应分别考虑 HBV 和 HCV 阳性患者疗效。未来值得关注的临床试验及治疗方案度伐利尤单抗+替西木单抗(NCT03298451,HIMALAYA 研究)卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(NCT03463876,RESCUE 研究)KN046+仑伐替尼(NCT04542837)卡度尼利单抗+仑伐替尼(NCT04444167)信迪利单抗+仑伐替尼(NCT04194775)特瑞普利单抗+贝伐珠单抗(NCT04723004)ECT-204(NCT04864054)一线二线202220232024三线试验方案信迪利单抗+伊匹木单抗卡瑞利珠单抗+阿帕替尼纳武利尤单抗+Ascrinvacumab(NCT05178043)GPC3 靶向 CAR-T:CT011SCG101(NCT05417932)试验方案纳武利尤单抗+伊匹木单抗(NCT05199285)

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    本文标题:丁香园:晚期肝细胞癌治疗创新药研发进展报告(2022)(46页).pdf
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