11-直接口服抗凝剂PKPD-6.17-陈锦华.pdf

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1、新型口服抗凝药物药代动力学探讨陈锦华2023.06.17抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化普通肝素VKA低分子肝素&阿加曲班静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930194019802002200420082000静脉凝血酶抑制剂（比伐芦定）项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群艾多沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点IIa、XaXaII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIaXaXaXa目前临床常用抗凝药物第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，为临床房颤患者卒中预防提供新选择NOAC适应症获批历程2013

2、20122014201520112010利伐沙班中国SPAF适应症达比加群酯阿哌沙班中国房颤卒中预防适应症中国髋膝关节置换术后VTE预防中国髋膝关节置换术后VTE预防2009中国DVTx适应症20162017中国PE适应症中国DVTx/PE适应症DVT:深静脉血栓SPAF:房颤预防卒中PE：肺栓塞从药理学角度比较NOAC药物吸收排泄途径作用机制给药方式作用靶点a因子抑制剂和IIa因子抑制剂*药物类别代表药物a因子抑制剂利伐沙班/阿哌沙班/艾多沙班IIa因子抑制剂达比加群*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物NOAC的作用靶点丌同干预Xa因子较干预IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaXaX

3、IIIIa起始放大Xa因子 门控因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶Xa是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子扩增的主要位点抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的IIa因子无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos 2007TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子 门控因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶无活性因子活性因子转化催化干预Xa因子对生理性止血影响较小Xa因子抑制剂丌干扰已经活化的凝血酶，已经活化的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制呈剂量依赖性低浓度I

4、Ia因子抑制剂丌能有效抑制凝血酶生成Xa因子抑制剂IIa因子抑制剂250200150100500-50对照组美拉加群 1.5 nM美拉加群 7.5 nM美拉加群 15 nM美拉加群 75 nM美拉加群 150 nM美拉加群 300 nM美拉加群 600 nM美拉加群 1200 nM250200150100500-50对照组重组水蛭素 0.42 nM重组水蛭素 0.84 nM重组水蛭素 1.7 nM重组水蛭素 3.4 nM重组水蛭素 6.7 nM重组水蛭素 13 nM重组水蛭素 27 nM重组水蛭素 54 nM重组水蛭素 107 nM凝血酶(nM)凝血酶(nM)150100500-50对照组艾多

5、沙班 1.5 nM艾多沙班 7.5 nM艾多沙班 15 nM艾多沙班 75 nM艾多沙班 150 nM艾多沙班 300 nM艾多沙班 600 nM艾多沙班 1200 nM150100500-50102030405060凝血酶(nM)凝血酶(nM)对照组DX-9065a 37.5 nMDX-9065a 75 nMDX-9065a 150 nMDX-9065a 300 nMDX-9065a 600 nMDX-9065a 1200 nMDX-9065a 2400 nMDX-9065a 4800 nMDX-9065a 9600 nMXa因子抑制剂具有较宽的治疗窗02040608010012005010

6、0150200250凝血时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释度Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49-抑制a因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，a因子具有更宽的血药浓度范围a和a因子作用靶点丌同a因子抑制剂a因子抑制剂强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成保留已形成的凝血酶，以维持正常的生理性止血功能对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小抑制Xa和IIa有何丌同？从药理学角度比较NOAC药物吸收排泄途径给药方式作用靶点NOAC的药代动力学特点比较达比加群利伐沙班阿哌沙班艾多