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1、 白皮书白皮书 抗体偶联药物：抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 2025 年年 1 月月 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 2|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）癌症治疗迈入单克隆抗体时代 癌症是全球导致死亡的主要原因之一，预计到2040 年癌症将导致 1630 万人死亡。1癌症治疗手段通常包括手术切除、放射治疗和药物治疗。尽管这些治疗手段有效，但长期使用细胞毒性化疗药物却始终是一场危险的平衡术既要达到足够的抗肿瘤疗效，同时又需最大程度降低对健康细胞的损害和减轻致衰性副作用。因此，从 20 世纪 90

2、年代开始，研究人员从传统化疗转向更具靶向性的治疗 策略，肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens）由此成为独特的可成药靶点。单克隆抗体（mAb）等靶向生物制剂提供了多样化的新药平台，1997 年利妥昔单抗成为首个获批用于治疗耐药性 B 细胞淋巴瘤的癌症单抗药物。随后，单抗驱动的抗癌药物研发迎来爆发式增长，目前已有 141 种单抗药物获批上市，用于治疗各类癌症（图 1）。图图 1：19972024 年获批上市的抗癌单克隆抗体药物 年份年份 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10 月 癌症治疗从强效但相对缺乏选择性的化疗转向靶向生物疗法。1907 年，德国

3、医师保罗埃尔利希（Paul Ehrlich）提出理想癌症治疗方案应是一种兼具化疗细胞毒性与生物制剂肿瘤靶向性的复合体。化疗的早期发展过程中已成功开发出了一系列 细胞毒素，但因效力过强而无法进行全身给药，但如今有望将细胞毒素与抗体结合形成一种“智能化疗”产品。这些抗体偶联药物（ADC）因此有可能将埃尔利希提出的“魔法子弹”理论转化为抗击癌症的新型武器。2 上市单抗药物数量上市单抗药物数量 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 3|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）ADC 构成 ADC 由抗体、连接子和有效载荷三个

4、组成部分构成。针对肿瘤抗原的抗体作为靶向递送系统，引导 ADC 精准作用于表达抗原的肿瘤细胞，同时避免对健康细胞产生毒性及引发不良反应。靶点选择对ADC 疗效至关重要，在肿瘤细胞表面优先或特异性高表达的靶点是最佳选择。在抗体选择方面，当前的 ADC 普遍采用免疫球蛋白 G（IgG），其不仅具有较长半衰期，同时具有强效抗体介导免疫作用。此外，通过采用嵌合抗体和人源化抗体，其可有效解决潜在的免疫原性副作用问题。ADC 第二个组成部分是连接子分子。其可将抗体与有效载荷部分连接起来，确保高细胞毒性有效载荷在体循环中保持稳定抗体结合，从而保持惰性状态。迄今为止，研发工作中最常用的可裂解连接子能够在细胞内

5、或细胞外环境发生变化时（如 pH 值或氧化还原电位变化，这些变化会导致键断裂）释放有效载荷。3相反，不可裂解连接子则通过抗体的溶酶体降解来释放所连接的有效载荷。这些键合结构可提高药物在血液循环和肿瘤微环境中的稳定性，与可裂解连接子相比，其疗效更优且毒性更低。以 Roche 的曲妥珠单抗-美坦新偶联药物（商品名：Kadcyla）为例，该药物由曲妥珠单抗通过不可还原的硫醚连接子与DM1 分子偶联而成4。与传统非偶联曲妥珠单抗及通过可还原二硫键连接子与其他美登素类化合物偶联的曲妥珠单抗相比，该偶联药物展现出更强的活性5。抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 4|2025 年 1 月 版权所有 202

6、5 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）ADC 最关键的核心组成部分是有效载荷，其作为细胞毒性分子，可发挥癌细胞杀灭作用。早期开发的 ADC 采用传统化疗药物作为细胞毒性载荷，但由于这些药物效力不足，难以产生足够的抗癌效果，因而疗效有限。4 然而，抗体的结构构象也限制了 ADC 构建体所能携带的有效载荷量。目前，ADC 开发中最常用的有效载荷为奥瑞他 汀 类 衍 生 物，尤 其 是 单 甲 基 奥 瑞 他 汀 E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀 F（MMAF），如图 2 所示，目前共有 70 款 ADC 正处于积极研发阶段。最常用有效载荷与替代有效载荷之间存

7、在显著差异，这归因于有效载荷的特性（如稳定性和毒性），因此给临床应用带来较大挑战。因此，理想的有效载荷应具有足够细胞毒性以达到治疗效果，同时可减少因高剂量需求而引发的有害副作用。6 图图 2：处于研发阶段的 ADC 中最常见的有效载荷 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10 月 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 5|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）ADC 的作用机制 ADC 通过静脉注射进入血液，从而避免单克隆抗体成分降解。所连接的抗体充当“生物导弹”，引导 ADC 与表达抗原的肿瘤细

8、胞结合，形成 ADC-抗原复合物，随后通过受体介导的内吞作用被内化。7内化后，ADC 发生降解，从而释放细胞毒性有效载荷，进而导致癌细胞死亡。细胞死亡的特异性机制取决于所搭载的有效载荷，其中以 DNA 结合剂和微管蛋白结合剂最为常用8，具体如图 3 所示。微管蛋白抑制剂（如奥瑞他汀和美登素类化合物）通过干扰有丝分裂发挥作用。2011 年由 Seagen（现被 Pfizer 收购）以 Adcetris 为商品名上市的维布妥昔单抗，是一种靶向 CD30 的单克隆抗体与单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）的偶联药物，用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤及系统性间变性大细胞淋巴瘤。MMAE 与微管蛋白二聚体结合

9、，抑制其聚合，从而干扰细胞有丝分裂的 G2/M 期，最终通过细胞凋亡途径导致细胞死亡。9 虽然微管蛋白抑制剂作为高效有效载荷在杀伤肿瘤细胞方面已展现出显著效果，但研究发现这类化合物对处于静止期、未发生活跃分裂的癌细胞效果欠佳。10相比之下，卡奇霉素与杜卡霉素等 DNA 损伤类化合物可通过破坏 DNA 结构诱导细胞凋亡，可作用于整个细胞周期。这一作用机制已在 loncastuximab tesirine的临床实践中得到验证，这一药物由 ADC Therapeutics 于 2021 年上市，商品名为 Zynlonta，是一种靶向 CD19 的单克隆抗体，偶联吡咯并苯二氮（PBD）类有效载荷。PB

10、D 不可逆地结合 DNA 小沟，形成交联结构，从而阻断 DNA 复制，抑制细胞分裂，最终导致细胞死亡。4 图图 3：处于积极研发阶段的 ADC 中最常见作用机制 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10月 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 6|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）一把双刃剑 毫无疑问，ADC 通过将靶向药物递送部分与细胞毒性部分整合为单一制剂，为传统疗法提供了一种极具前景的替代方案，但该技术仍存在潜在局限性。高细胞毒性有效载荷和潜在免疫原性抗体片段意味着，许多 ADC 在临床

11、开发阶段会因不可接受的毒性、不良免疫反应以及不利的风险获益特征而无法继续研发。即使在目前已获批的 13 款 ADC中，仍有众多患者因无法耐受的副作用而需要降低给药剂量、延迟治疗或终止治疗。按照单抗药物的药代动力学和药效学特性，高亲和力结合能够将有效载荷与单抗偶联，提高有效载荷向靶细胞递送的选择性，并提升其治疗指数。11然而，剂量限制性毒性始终是 ADC 研发过程中的一大挑战，往往迫使剂量降至亚治疗水平，从而限制了药物的疗效。7 ADC 可能通过多种机制产生毒性副作用。早期开发的 ADC 因毒性低、免疫原性高、有效载荷-靶向连接不稳定以及脱靶药物毒性等问题，在临床应用中未能达到理想治疗效果。然而

12、，随着研发的持续开展，这些问题已得到解决第二代 ADC摒弃了具有高免疫原性的鼠源抗体，转而采用人源化嵌合抗体，从而大幅降低了发生不良免疫反应的风险。10 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 7|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）ADC 的研发格局 当前 ADC 研发管线包含 654 种候选药物（图4）。如后文所述，这一相对广阔的领域仅有 13 款获批药物，超过半数候选药物仍处于临床前研发阶段。目前另有 192 种 ADC 处于 I 期和 II 期临床试 验阶段，但进入关键性试验阶段的候选药物数量相对较少。这可

13、能反映出在强效靶向治疗作用与潜在的持久性严重副作用之间难以取得平衡。12 图图 4：ADC 的研发格局 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10 月 首款 ADC 于 2000 年获美国 FDA 批准上市。吉妥珠单抗奥唑米星（商品名：Mylotarg）是Pfizer 上市的一种靶向 CD33 的人源化单抗，偶联N-乙酰基 卡奇霉素细胞毒性有效载荷。该药物用于 治 疗 CD33 阳 性 复 发 性 急 性 髓 系 白 血 病（AML）。然而，由于细胞毒性有效载荷过早释放导致患者死亡，Pfizer 于 2010 年停止了 Mylotarg的商业销售。92017 年，FDA 重新批

14、准 Mylotarg 上市，并采用更低剂量、差异化给药方案及针对不同患者群体，从而降低最大血药浓度并提高用药安全性。13 正如 Mylotarg 的获批历程所示，ADC 的研发之路并非一帆风顺。GlaxoSmithKline（GSK）靶向BCMA 的 ADC 贝兰他单抗莫福汀于 2020年获得欧盟和美国有条件批准上市，商品名为 Blenrep，用于治疗多发性骨髓瘤。Blenrep 采用单甲基奥瑞他汀 F（MMAF）作为有效载荷，在治疗初期展现出良好疗效，但因 III 期 DREAM-3 试验未能达到无进展生存期这一主要终点而被撤回。尽管面临这一障碍，GSK 仍持续推进审批进程，其近期向欧盟提交

15、的申请已于 2024 年 7 月获受理进入审查阶段。12,14 临床前 I期 II期 III期 预注册 已上市 在研药物管线数量在研药物管线数量 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 8|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）继 Mylotarg 获批后，又历经 11 载光阴，才有另一款 ADC 问世。Pfizer 的 Adcetris（维布妥昔单抗）于 2011 年获准用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤（HL）。该药物通过 CD30 单克隆抗体靶向递送微管蛋白靶向的单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）有效载荷。Adcetris

16、 在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗领域取得进一步成功，目前已在全球多个市场上市。随后，其他使用奥瑞他汀有效载荷的 ADC 相继问世，其中 Roche 的 Polivy（维泊妥珠单抗）和Astellas 的 Padcev（恩诺单抗）分别于 2019年获批用于治疗 B 细胞淋巴瘤（BCL）和膀胱癌。MMAE 是目前使用最多的有效载荷，RemeGen 的Aidexi（维迪西妥单抗）和 Genmab 公司的 Tivdak（替索妥单抗）于 2021 年获批新增膀胱癌、宫颈癌及胃癌等适应症。2022 年，AbbVie 的 Elahere（米妥昔单抗）在美国获批，用于治疗耐药性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌，成为最

17、新获批的 ADC。该药物随后于 2024 年 11 月针对相同适应症获得了欧盟批准。该 ADC 靶向叶酸受体（FR），采用美登素衍生物 ravtansine（DM4）作为细胞毒性有效载荷。目前，奥瑞他汀在有效载荷领域处于领先地位，未来持续开发能否带来有效载荷技术的进一步创新，尚待时间验证。12 表表 1：目前已获批的 ADC 通用名通用名 商品名商品名 公司公司 首次获批首次获批 有效载荷有效载荷 吉妥珠单抗奥唑米星 Mylotarg Pfizer 2000 N-乙酰基-卡奇霉素 维布妥昔单抗 Adcetris Seagen（Pfizer）/Takeda 2011 MMAE 曲妥珠单抗-美坦新

18、 Kadcyla Roche 2013 DM1 美登素 奥加伊妥珠单抗 Besponsa Pfizer 2017 N-乙酰基 卡奇霉素二甲酰肼 维泊妥珠单抗 Polivy Roche 2019 MMAE 恩诺单抗 Padcev Astellas/Seagen（Pfizer）2019 MMAE 德曲妥珠单抗 Enhertu Daichii Sankyo/Astrazeneca 2019 DXd（依沙替康）戈沙妥珠单抗 Trodelvy Gilead Sciences 2020 SN-38 沙西妥昔单抗 Akalux Rakuten Medical 2020 IR700 朗妥昔单抗 Zynlont

19、a ADC Therapeutics/SOBI 2021 PBD 二聚体 维迪西妥单抗 Aidexi RemeGen 2021 MMAE 替索妥单抗 Tivdak Genmab/Pfizer 2021 MMAE 米妥昔单抗 Elahere Abbvie 2022 DM4 Ravtansine 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10 月 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 9|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）面向攻克癌症的未来 尽管 ADC 的研发主要聚焦癌症治疗领域，但其在非癌症适应症方

20、面的潜力也已引起一定关注。目前非癌症领域的 ADC 研发管线包含 37 款候选药物，其中绝大多数仍处于临床前研发阶段。Pfizer的 Adcetris（维布妥昔单抗）已扩展至非癌症领域，完成针对弥漫性硬皮病患者的 II 期临床试验。中期研究结果显示，在 24 周时达到主要终点，表明弥漫性硬皮病症状有所改善。12 在摆脱传统细胞毒性有效载荷的尝试中，数种抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）也正在肿瘤学领域之外开展临床研发工作。三种 AOC 均聚焦于治疗各类肌营养不良症，并采用人源化抗转铁蛋白受体抗体 delpacibart 作为靶向载体。其与靶向疾病靶蛋白表达的治疗性寡核苷酸相偶联。其中最具前景的是

21、Avidity Biosciences 公 司 研 发 的 delpacibart etedesiran。该候选药物含有靶向 DM1 蛋白激酶（DMPK）表达的寡核苷酸片段，该蛋白缺陷与强直性肌营养不良症的发病机制相关。15该药物已成功完成 II 期临床试验，目前正在进行 III 期临床试验（HARBOR），旨在评估其治疗强直性肌营养不良症患者的安全性和疗效。AOC 为抗体偶联领域带来了令人振奋的新维度，有望将这一创新领域从最初的癌症治疗范畴推向进一步拓展。图图 5：ADC 研发管线中的非肿瘤适应症 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10月 在研药物管线数量在研药物管线数量

22、 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 10|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）细胞毒性疗法完成循环 自 20 世纪崛起成为癌症治疗的标准疗法以来，细胞毒性化疗既带来了希望同时也带来了挑战，医生们始终在权衡其癌细胞杀灭效果与潜在的损伤健康组织副作用。尽管已研发出多种强效治疗药物，但其疗效却因不良反应和剂量限制性毒性而大打折扣。ADC 的出现直面解决了这一难题，将抗体靶向性与细胞毒性相结合，开创了新一代高效 治疗药物的先河。这一先进技术已成功催生出了数种有效的癌症药物，后续还有大量候选药物蓄势待发。与此同时，利用

23、寡核苷酸和免疫毒素的偶联物为该领域拓展至肿瘤学以外提供了机遇。ADC 无疑已将曾经神话般的“魔法子弹”变为现实，这一治疗方式的未来前景广阔。抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 11|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）参考文献 1.Cancer Research UK(2024)Cancer mortality by world region.Available from https:/www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/

24、worldwide-cancer/mortality Accessed Nov.25,2024 2.Baldo B(2016)Monoclonal Antibodies Approved for Cancer Therapy.Safety of Biologics,13(57),57140.Available from https:/pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7153453/Accessed Nov.25,2024 3.Tsuchikama K(2018)Antibody-drug conjugates:recent advances in conjug

25、ation and linker chemistries.Protein Cell,9(1),3346.Available from https:/ Accessed Nov.25,2024 4.Wang Z,Li H,Gou L,Li W,Wang Y.(2023)Antibodydrug conjugates:Recent advances in payloads.Acta Pharmaceutica Sinica B,13(10),40254059.Available from https:/ Accessed Nov.25,2024 5.Lewis Phillips GD,Li G,D

26、ugger DL,Crocker LM,Parsons KL,Mai E,et al.(2008)Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1,an antibodycytotoxic drug conjugate.Cancer Research,68(22),92809290.Available from https:/aacrjournals.org/cancerres/article/68/22/9280/542757/Targeting-HER2-Positive-Breast-Cancer-with Access

27、ed Nov.25,2024 6.Sadekar S,Figueroa I,Tabrizi M.(2015)Antibody drug conjugates:Application of quantitative pharmacology in modality design and target selection.The AAPS Journal,17(4),828836.Available from https:/ Accessed Nov.25,2024 7.Williams RJ,Tse T,DiPiazza K,Zarin DA(2015)Terminated Trials in

28、the ClinicalTrials.gov Results Database:Evaluation of Availability of Primary Outcome Data and Reasons for Termination.PLoS One,10(5),e0127242.Available from https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26011295/Accessed Nov.25,2024 8.Dan N,Setua S,Kashyap V,Khan S,Jaggi M,Yallapu M,et al.(2018)Antibody-drug conj

29、ugates for cancer therapy:Chemistry to clinical implications.Pharmaceuticals,11(2),32.Available from https:/ Accessed Nov.25,2024 9.Su Z,Xiao D,Xie F,Liu L,Wang Y,Fan S,et al.(2021)Antibodydrug conjugates:Recent advances in linker chemistry.Acta Pharmaceutica Sinica B,11(12),38893907.Available from

30、https:/ Accessed Nov.25,2024 10.Florian S,Mitchison TJ(2016).Anti-Microtubule Drugs.Methods in Molecular Biology,1413,402421.Available from https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27193863/Accessed Nov.25,2024 11.Peters C,Brown s(2015)Antibodydrug conjugates as novel anti-cancer chemotherapeutics.Bioscience

31、Reports,35(4),e00225.Available from https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26182432/Accessed Nov.25,2024 12.Citeline Pharmaprojects,November 2024 13.Gemtuzumab Ozogamicin Makes a Comeback(2017).Cancer Discovery,7(11),1208.Available from https:/aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/7/11/1208/6515/Gemtuzum

32、ab-Ozogamicin-Makes-a-ComebackGemtuzumab Accessed Nov.25,2024 14.Fernndez-Codina A,Nevskaya T,Baron M,Appleton CT,Cecchini MJ,Philip A,et al.(2024)Brentuximab vedotin for skin involvement in refractory diffuse cutaneous systemic sclerosis,an open-label trial.Rheumatology,keae235.Available from https

33、:/ Accessed Nov.25,2024 15.Kaliman P,Llagostera E(2008)Myotonic dystrophy protein kinase(DMPK)and its role in the pathogenesis of myotonic dystrophy 1.Cell Signalling,20(11),19351945.Available from https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18583094/Accessed Nov.25,2024 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 12|2025 年 1 月 版权所有 202

34、5 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）关于作者 Jon Stephens 副总监兼分类学家 Jonathan Stephens现任 Pharmaprojects副总监，负责管理药物分析师团队，并监督科学数据优化与分类项目。除参与产品开发合作外，他还为 Citeline 客户提供药物类“分析师咨询”服务，通过优化检索策略和解析药物研发格局，助力客户实现战略业务目标。Jonathan 自 2007 年起加入 Pharmaprojects 团队，持有英国朴茨茅斯大学药理学专业的学士及硕士学位。Arbesa Bela II 级药物分析师 Arbesa Bela

35、 担任 PharmaprojectsII 级药物分析师，负责参与多项数据优化项目并为“分析师咨询”服务提供支持。她专注于心血管代谢、感染性疾病和泌尿生殖系统疾病领域的药物市 场 分 析 及 专 家 主 题 咨 询。Arbesa 于2023 年 加 入Pharmaprojects，持有伦敦大学学院新药生物工艺学学位。作为 Norstella 旗下企业，Citeline 致力于为生命科学领域专业人士提供全方位的商业智能解决方案。我们通过提供创新性的数据服务，有效连接治疗方案与患者需求，加速医疗价值的实现。这些患者导向型解决方案通过精准数据分析和专业洞见，有效支持企业在临床开发、商业决策和法规事务等关键环节的科学决策，为业务拓展创造切实价值。Citeline 汇聚了全球顶尖的行业分析师、资深媒体人及战略咨询专家，持续追踪医药、生物医学及医疗科技领域的最新动态，全方位覆盖关键疾病领域、临床试验、药物研发与审批、市场预测等核心议题。欲了解更多关于全球最值得信赖的生命科学合作伙伴的信息，敬请访问 C。版权所有 2025 Citeline，a Norstella company Pharma Intelligence UK Limited 是一家在英格兰和威尔士注册的公司，注册号为 13787459，注册地址为 3 More London Riverside,London SE1 2AQ。