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1、 弘则弥道（上海）投资咨询有限公司 医疗健康 科技 能源制造消费传媒20232023年年9 9月月 疾病研学疾病研学：阿尔茨海默病阿尔茨海默病医药组阿尔茨海默病近阿尔茨海默病近2020年未有突破性药物，年未有突破性药物，AA抗体药物抗体药物获批给患获批给患者带来新希望者带来新希望 我国进入老龄化社会，60岁及以上人口数量及占全国人口比重逐年攀升，预计到2035年左右，我国60岁及以上老年人口将突破4亿，在总人口中的占比将超过30%。截止2020年，我国阿尔茨海默病（AD）患者数量已接近千万，随着老龄化加速，预计未来患者规模还将进一步扩大。目前AD的致病机制还不完全明晰，主流的观点是淀粉样蛋白和

2、Tau蛋白假说。AD的诊疗过程分为检查、诊断和治疗三步。检查由临床量表评估、影像和实验室检查组成，其中量表的评估相对主观，影像和实验室检查可以提供病理相关的生物标志物信息。结合生物标志物以及临床症状两方面，可以对AD进行确诊。PET检查根据标记物质不同可分为：显示A在脑中的分布情况的A-PET，并可以半定量评价；针对病理性错误折叠的Tau蛋白的tau-PET；评估脑内的葡萄糖代谢水平的FDG-PET。预计随着治疗药物和检查方法的可及性提高，早诊的需求也会迎来爆发式增长。AD的药物治疗是需要终身服药的，但在我国近75%的患者服药时间在3年以下，当前治疗药物药效不佳，价格昂贵是患者渗透率低的主要痛

3、点。目前患者可及的药物很少，近20年无新药获FDA批准，仅有多奈哌齐、盐酸美金刚等5款缓解症状的药品。国内市场中上述5款药品的原研企业暂据领先地位，随着近几年药品纳入集采，仿制药竞争激烈，药品价格大幅下降，患者渗透率也有提高。2021年以来，基于淀粉样蛋白假说设计的新药Aduhelm和Leqembi（均由渤健和卫材联合开发）陆续获FDA批准，礼来同路径的Donanemab也在FDA审评中。Leqembi和Donanemab均在国内提交了上市申请，不久也将惠及国内广大患者。但Aduhelm上市后争议较多，销售情况不佳，基于A假说设计的新药的路径是否成功还要观察Leqembi的实际临床反馈和销售情

4、况。截止2023年1月，在ClinicalTrials注册的治疗AD的临床试验有187个，141种治疗药物，其中进入III期的36种，包括小分子、生物制剂等，涉及A假说、tau蛋白假说、抑制神经炎症等多个病理机制。基于A假说开发的疫苗可能是未来的一个突破口，干细胞治疗、基因治疗等新兴疗法也处在早期临床探索阶段，可能开辟新的思路。aVrQyRwPoN8X9P9R7NpNnNsQnOlOmMxOfQqRxP9PnMoPMYmNsMxNsPnP弘则弥道（上海）投资咨询有限公司01阿尔茨海默病致病机理阿尔茨海默病致病机理尚不明确尚不明确194372037221335223402325224222250

5、872557026402267361277713262139021452415037159611672417767190642005614.314.915.516.116.717.317.918.118.718.99.49.710.110.510.811.411.912.613.514.20.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 050001000015000200002500030000201220132014201520162017201820192020202160周岁及以上老年人口数量65周岁及以上老年人口数量60周岁及以上老年人口占全国总人

6、口比重65周岁及以上老年人口占全国总人口比重中国老龄化加速，中国老龄化加速，6565岁以上老人占比持续岁以上老人占比持续提升提升2012-2021年全国老年人口数量及占全国总人口比重 我国老龄化程度日益加深：我国老龄化程度日益加深：2020年第七次人口全国普查显示，全国60岁及以上人口2.6亿人，占全国人口的18.7%；65岁以上1.9亿人，占13.5%。来源：国家统计局我国阿尔茨海默病患者近千万，女性患病率高于我国阿尔茨海默病患者近千万，女性患病率高于男性男性2019年我国AD及其他痴呆的分年龄患病和死亡情况 我国阿尔茨海默病现状：我国阿尔茨海默病现状：2020年，我国60岁以上人群中有阿尔

7、茨海默病（AD）患者983万例，约占痴呆患者总数的65%。另外，轻度认知损害（MCI）患病率15.5%，患者人数3877万例。痴呆患者中血管性痴呆约占15-20%，路易体、额颞叶痴呆各占约5-10%。2019年，因AD及其他痴呆死亡32万人，死因顺位由1990年第10位上升至2019年第5位。假设983万患者中有500万患者服用药品，且药品年治疗费用为1W元，则对应500亿的潜在市场。来源：中国阿尔茨海默病报告2021致病机理尚不明确，致病机理尚不明确，淀粉样蛋白假说和淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说是主流蛋白假说是主流淀粉样蛋白假说：淀粉样蛋白假说：A肽是淀粉样蛋白斑块的主要成分，由淀粉样前体

8、蛋白(APP)代谢产生。健康状态下，APP在膜附近被-分泌酶切割，释放出可溶性细胞外片段 sAPP（与正常突触传递有关）疾病状态下，被-分泌酶 1(BACE1)切割，释放sAPP与膜结合片段(C99)。C99在膜内被-分泌酶复合物切割，产生A40和A42（长度为40和42个氨基酸的A肽）A肽聚集成低聚物和原纤维，对细胞功能产生许多影响，包括突触活性受损和突触丧失，脑毛细血管血流受损以及通过刺激tau过度磷酸化和其他途径直接促进tau病理。Tau蛋白假说：蛋白假说：Tau 蛋白在微管组装和神经元轴突的稳定以及微管运输的调节中具有重要作用。健康状态下，tau蛋白以可溶单体的形式存在。患者脑中，过度

9、磷酸化的tau蛋白（ptau）错误折叠，聚集成不溶的成对的螺旋片段，最终形成神经原纤维缠结（NTF）。来源：Alzheimer Disease:An Update on Pathobiology and Treatment Strategies弘则弥道（上海）投资咨询有限公司02阿尔茨海默病诊断：阿尔茨海默病诊断：量量表评估、影像学和实验表评估、影像学和实验室检查多种方法学并用室检查多种方法学并用ADAD诊断：量表评估、影像学和实验室检查多种方法学诊断：量表评估、影像学和实验室检查多种方法学并用并用检查 临床评估（认知、行为、功能评估）脑影像学检查（结构、功能影像学）实验室检查（脑脊液、血液检

10、查，基因测序）诊断 临床综合征定义(症状/体征)生物学定义（ATN框架）症状分期（0-6期）治疗 认知症状的治疗 精神行为症状的治疗 中医药治疗在我国，约70%的患者在出现症状1年以内前往医院就诊，近40%的阿尔茨海默病受访患者在1次就医后可确诊，确诊患者中超过30%是重度症状。出现症状到就诊的时间统计确诊情况统计病情状况统计来源：中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告AD 诊断：基于生物标志物以及临床症状两方面诊断：基于生物标志物以及临床症状两方面 现在对阿尔茨海默病的诊断主要依靠痴呆症状的临床评估，并结合生物标志物和影像学检查结果。根据异常生物标志物的存在异常生物标志物的存在情况，分为a、b

11、、c和d四个生物阶段。只具有只具有A沉积物阳性阳性，而病理性tau标志物阴性阴性的称为“AD的病理改变状态”；A和tau标志物共存时定义为AD。根据患者认知障碍的程度认知障碍的程度，划分为0期至6期共7个临床阶段。0期期指患者无无临床症状也不存在不存在生物标志物异常，但携带有携带有确定使其发展为确定使其发展为AD的基因的基因的阶段；1期期患者尚无无症状但存在存在生物标志物异常；2期至6期患者分别有不同程度的认知损伤认知损伤。数字分期包含所有 AD 生物标志物，数字越大，表示病情越重。当需要判断 AD 所处阶段和严重程度时，可以采用症状分期的数字加生物标志物谱的字母组合方式来描述。来源：中国阿尔

12、茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)临床评估以量表为主，结果相对主观临床评估以量表为主，结果相对主观评估类型评估类型测试名称测试名称特性特性综合认知评估简易精神状态检查(MMSE)检出痴呆的性能较高，对MCI有可接受的准确性蒙特利尔认知评估(MoCA)检出痴呆的敏感度高，特异度低，对MCI的性能中等安登布鲁克认知检查(ACE-R)检出痴呆和 MCI的性能较高阿尔茨海默病评估量表-认知(ADAS-cog)主要用于AD痴呆药物临床试验的结局评估（与ADL联用组成iADRS量表)单领域认知评估中文版故事延迟回忆(DSR)检出情景记忆障碍的性能高中文版波士顿命名测试-30项检出语言障碍的性能中等画钟测

13、试-复制图形(CDT-CG)检出视空间结构障碍的性能较高中文版连线测试-B(TMT-B)检出执行功能障碍的性能较高行为评估神经精神问卷(NPI)检出精神行为障碍的性能中等功能评估日常生活活动量表(ADL)检出生活功能障碍的性能高目前临床评估的方法主要是通过各种量表，由具有一定资质的神经心理评估师或相关专业人员，按照主诊医师的要求对患者进行测试。计算机化的认知筛查也有一定的应用，但不能单纯依靠计算机筛查的结果作出诊断。来源：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)ATNATN三类生物标志物，揭示疾病演变三类生物标志物，揭示疾病演变体液（脑脊液、血浆等）标志物检测体液（脑脊液、血浆等）标志物检

14、测2023年7月16日，阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）公布了最新的 AD 诊断指南草案，将生物标志物分为三大类：AD 核心生物标志物：核心生物标志物：反映 A 积聚的生物标志物（A）和 tau 病理生物标志物（T）；在在 AD 发病机制中很重要，但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物：发病机制中很重要，但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物：神经元变性或损伤的生物标志物（N）和炎症/免疫生物标志物（I）；非非 AD 病理生物标志物病理生物标志物脑脊液标志物相比血浆标志物对疾病预测的准确率更高，但因是侵入性检查，其临床应用有限制。基因测序基因测序约1%的AD患者携带致病基因

15、突变：APP基因、早老素1（PSEN1）基因或PSEN2基因；约58%的患者携带至少一个APOE4等位基因。阿尔茨海默病的生物标志物血浆脑脊液影像来源：公开资料，弘则研究整理结构影像学和功能影像学是疾病诊断的重要结构影像学和功能影像学是疾病诊断的重要方法方法结构影像学结构影像学磁共振成像（MRI）对脑组织的成像清晰，常作为首选检查；无法进行MRI检查的可以使用多层CT薄层扫描代替。功能影像学功能影像学正电子发射型计算机断层显像（PET），根据标记物质不同可分为：A-PET：显示A在脑中的分布情况，并可以半定量评价；tau-PET：针对病理性错误折叠的Tau蛋白；FDG-PET：评估脑内的葡萄糖

16、代谢水平。目前，国内可开展PET检查的医院数量不多，检查费用高昂且未纳入医保，显像的读取存在主观性，临床应用比较局限。阿尔茨海默病生物标志物的动态演变来源：公开资料，弘则研究整理三类三类PETPET显像剂，助力显像剂，助力ADAD早诊断早诊断试剂试剂分类分类试剂名称试剂名称优点优点缺点缺点国内研发企业和阶段国内研发企业和阶段A靶向PET显像剂11C-PIB第一代技术，可以在AD早期、MCI阶段，甚至更早期探测到脑内的老年斑，使诊断窗口前移，相比葡萄糖代谢显像可更早地诊断临床前期和前驱期的AD11C半衰期较短(20.3 min)，对路易体痴呆和中晚期AD鉴别诊断不理想2022年7月，Neurac

17、eq（先通医药拥有国内权益）的上市申请被受理，2023.9.15获批上市Amyvid（18F-贝他吡）第二代技术，由礼来研发，2012年获FDA批准；18F标记半衰期更长(109.8 min)，与A斑块结合的特异性更高在体内有一定的脱氟现象，皮质保留较11C-PIB低，导致白质非特异性结合相对较高，图像信噪比低Neuraceq（18F-比他班）第二代技术，由LMI公司研发，2014年获FDA批准；与A斑块结合的特异性更高，提高了脂溶性以更好地穿透血脑屏障Vizamyl（18F-美他酚）第二代技术，由GE医疗研发，2013年10月获FDA批准；与A斑块结合的特异性更高，皮质保留与11C-PIB类

18、似白质非特异性结合力较强，在正常脑组织中清除速度较慢Tau靶向PET显像剂Tauvid（18F-他普西）由礼来研发，2020年5月获FDA批准，是目前唯一获批的tau蛋白显像剂；与A相比，Tau蛋白尺寸更大可以提供多个结合位点，获得质量更高的图像，能从病理学角度评估AD病情严重程度选择性较低，存在机制不明的与AD无关的脑沉积区 2020年10月，东诚药业投资的新旭生技18F-APN-1607获批开展临床 III 期试验；先通医药拥有18F-MK-6240国内权益18F-MK-6240选择特异性及药代动力学皆较好/其他PET显像剂18F-FDG（18F-脱氧葡萄糖）可早期发现AD患者脑葡萄糖代谢

19、改变，有助于识别MCI并预测其转归无病理特异性，在鉴别AD与其他类型的痴呆时存在一定的局限性东诚药业、中国同辐和江苏华益拥有生产销售批文来源：公开资料，弘则研究整理多种多种PETPET显像剂联合使用助力显像剂联合使用助力ADAD早诊早诊 持续性或进行性原因不明的轻度认知损害患者或临床鉴别诊断困难的痴呆患者，首选18F-FDG PET显像，如低代谢模式无特异性可继续完善A-PET显像。有明确认知功能下降，考虑诊断为“可能的阿尔茨海默病”，但临床表现不典型、可能有混合病因时，推荐行A-PET显像（或脑脊液A测定），如果A-PET呈阴性，可继续完善18F-FDG PET显像。A-PET的局限性：的局

20、限性：不能评估AD病人病情严重程度。研究结果显示，PIB-PET成像与AD严重程度不相关。这与AD病人脑淀粉样蛋白沉积趋于稳定有关。部分正常老年人存在与MCI和AD相似的额叶、外侧颞叶和顶叶淀粉样蛋白沉积。说明淀粉样蛋白PET阳性并不能诊断AD。现有的A-PET示踪剂与不溶性片状淀粉样蛋白结合率高，而与临床症状相关性更高的可溶性淀粉样蛋白低聚物结合率低。早诊需求大，但国内显像剂产品选择不多早诊需求大，但国内显像剂产品选择不多 目前我国综合医院门诊早期痴呆诊断率仅0.1%，PET显像剂18F-FDG，东诚药业和中国同辐呈现双寡头格局，江苏华益2019年6月获批。先通医药氟18F贝他苯注射液202

21、3.9.15获批，是国内首个获批的A-PET显像剂。临床分期的金标准：临床分期的金标准：CDRCDR量表量表 CDR用于评估认知和功能两个方面，包括记忆力、定向力、判断力和解决问题能力、社会事务、家庭和爱好、个人料理6项。记忆力（M）为主要项，其他5项为次要项，当M=0.5，CDR0，只能=0.5或1。CDR总分（CDR global score，CDR-GS）得分为0-3分；CDR 各项分数之和（CDR sum of the boxes，CDR-SB），合计合计18分分。两种计分方法具有很好的相关性。研究显示，CDR-SB能够区分极轻度和轻度AD，并可预测其进展。CDR-GS为0.5分的AD

22、，每年CDR-SB增加1.43分，CDR-GS为1分的AD，每年CDR-SB增加1.91分，基本呈现线性进展线性进展模式。来源：建立适用于我国临床环境的痴呆筛查和诊断标准化系统弘则弥道（上海）投资咨询有限公司03阿尔茨海默病治疗：阿尔茨海默病治疗：AA抗体药物给患者带抗体药物给患者带来新希望来新希望A抗体类药物是目前唯一获批上市的可延缓疾病进展的药物抗体类药物是目前唯一获批上市的可延缓疾病进展的药物A抗体类药物是目前唯一获批上市的可延缓疾病进展的一类药物，首款药物Aducanumab于2021年获FDA批准。2023年7月FDA完全批准了第二款药物Lecanemab。在A抗体类药物上市前，AD

23、的治疗目的主要是改善认知和精神症状，这些药物上市时间大多很早，治疗效果有限，无法改变AD患者的疾病进展。改善认知症状药物分为胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂两大类。精神行为症状改善类药物获批的适应症主要是针对抑郁症、精神分裂症等精神疾病，不是AD治疗的一线方案，仅在AD患者出现精神类症状时使用，一般用药时间3-6个月。日本卫材（多奈哌齐、仑卡奈单抗的原研企业）和丹麦灵北制药（盐酸美金刚的原研企业）在AD治疗领域处于比较领先地位，国内药企目前主要以仿制为主。临床分期临床分期临床前临床前极早期极早期（MCIMCI）早期早期中期中期晚期晚期认知症状改善加兰他敏盐酸美金刚多奈哌齐、利斯的明延缓疾病进

24、展仑卡奈单抗等A抗体类药物精神症状改善抗抑郁药物等中药治疗补肾、化痰、活血非药物治疗生活方式干预、认知训练、心理治疗等靶向靶向A抗体上市破局，给患者带来新抗体上市破局，给患者带来新希望希望药物名称药物名称应用范围应用范围作用作用机制机制国外上市国外上市时间时间（原研（原研药企）药企）国内上市国内上市时间时间全球市场全球市场规模规模年治疗年治疗费用费用临床研究关键数据临床研究关键数据Aducanumab阿杜那单抗（Aduhelm）AD源性MCI和轻度ADA聚集体2021年6月（渤健/卫材）2023年2月申报临床480万美元（2022）2.82万美元（原5.6万）III期EMERGE试验：共163

25、8位早期 AD 患者，高剂量组547，安慰剂组548，接受治疗18个月后，CDR-SB评分与安慰剂组相比降低了23%，患者脑内的淀粉样蛋白以药物剂量依赖的方式得到清除。Lecanemab仑卡奈单抗（Leqembi）临床前AD、AD源性MCI和轻度ADA原纤维2023年7月完全批准（渤健/卫材）2022年12月提交上市申请，2023年2月纳入优先审评2028年预计30亿美元2.65万美元III期Clarity-AD研究：共1795位早期 AD 患者，基线平均CDR-SB评分为3.2，每两周静脉注射一次，接受治疗18个月后，CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%，评分值差异为-0.45

26、（1.21 vs 1.66）；淀粉样蛋白相关影像学异常在仑卡奈单抗中的总发病率为21.3%，安慰剂组为9.3%。DonanemabAD源性MCI和轻度ADA斑块2023年Q2二次提交BLA（礼来）2023年1月获突破性治疗药物认定2028年预计19亿美元-III期TRAILBLAZER-ALZ 2试验：共1736位早期 AD 患者，每四周静脉注射一次，接受治疗18个月后，CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓29%，评分值差异为-0.7（1.72 vs 2.42）；）；淀粉样蛋白相关影像学异常在Donanemab中的总发病率为36.8%，安慰剂组为14.9%。试验组治疗相关死亡3例。开发

27、成本高，研发周期长，失败率高。Aduhelm从2007年开始合作开发到2021年获批，投入超过了50亿美元。强生、辉瑞、罗氏等大型药企均有尝试但纷纷折戟。产品定价高，初代产品获益不明显，患者渗透率不理想。2022年接受Aduhelm治疗的患者人数仅数百人。关注新一代产品Leqembi的销售情况。国内恒瑞医药恒瑞医药有同类产品进入临床，代号SHR-1707，处于I期临床试验中，2023年3月首例患者入组，计划入组41例，目前登记入组3例。来源：公开资料，弘则研究整理抗抗A A 药物的靶点选择：已上市的药物针对药物的靶点选择：已上市的药物针对A A 低聚体或者低聚体或者A A 原原纤维纤维 已上市

28、的Aduhelm针对A低聚体，Leqembi针对A原纤维 审批中的Donanemab主要针对A斑块 靶向A单体的Solanezumab（礼来）、A低聚体和纤维的Crenezumab和Gantenerumab（罗氏）均已夭折-分泌酶1（BACE1）介导的APP裂解是A生成的第一步，BACE抑制剂可从上游对淀粉样蛋白的级联产生干扰。但BACE1 与部分正常蛋白酶具有结构相似性，易产生脱靶效应。相关药物多因人体毒性较大而终止。-分泌酶抑制剂（GSI）可抑制A的产生。但现有的GSI的选择性较低，可能抑制其他蛋白质的加工引起严重的副作用。目前相关的临床试验也都已经终止。Donanemab来源：A cri

29、tical appraisal of amyloid_x0002_-targeting therapies for Alzheimer diseaseADAD用药多奈哌齐、美金刚占据市场主流，疗效不佳是现有药用药多奈哌齐、美金刚占据市场主流，疗效不佳是现有药物的主要物的主要痛点痛点目前服用药物情况患者用药时长统计现有药物主要痛点我国阿尔茨海默病患者用药情况调查（2020）40%31%29%人年均治疗费用2万以下2-4万4万以上60%20%20%患者服药情况仍在服药曾经服用，但已经停药从未服用过药物来源：中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告近近20年无新药获批，国内仿制药竞争年无新药获批，国内仿

30、制药竞争激烈激烈药物药物名称名称应用范围应用范围作用作用机制机制FDA批准批准时间时间（原研药企）（原研药企）国内上市时间国内上市时间全球市场全球市场规模规模中国中国市场市场规模规模国产代表企业国产代表企业他克林/胆碱酯酶抑制剂由盐野义研发，1993年获FDA批准上市，2012年因副作用退市多奈哌齐轻至重度AD1996（卫材）1999，原研进口；2001，植恩生物首仿6.83亿美元（2021）4亿元（2021）华海药业、豪森药业等15家利斯的明（卡巴拉汀）轻至中度AD型痴呆（2013年获批治疗重度）2000（诺华）2000,原研进口；2018,京新药业首仿(胶囊)2020,绿叶制药(透皮贴剂)

31、4.5亿美元（2018）/京新药业等3家、绿叶制药（唯一透皮贴剂）加兰他敏轻至中度AD型痴呆2001（强生/武田）原研未引进；2003，康恩贝首仿1.5亿美元（2018）4058万元（2022，样本医院市场）吴中医药、康恩贝等16家石杉碱甲痴呆和记忆障碍1999，FDA批准作为食品添加剂1996,上海药物所原研/复旦复华等13家盐酸美金刚中度至重度AD型痴呆NMDA受体拮抗剂2003（灵北制药）2006,原研进口；2013,联邦制药首仿(胶囊)2020,苑东生物(缓释胶囊)6亿美元（2018）5.8亿元（2020）联邦制药、苑东生物、石药欧意等34家甘露特钠胶囊轻至中度AD调节肠道菌群未获批2

32、019年11月，绿谷制药原研/约几千万绿谷制药 除利斯的明透皮贴剂以外，大部分药物已成为集采品种，国内仿制药企业竞争激烈。九期一作为新药2019年底获批上市，2021年底进入医保，2020年收入767万元。来源：医药经济报，IQVIA，米内网传统药物集采降价显著，患者渗透率传统药物集采降价显著，患者渗透率提升提升药物名称药物名称生产生产企业企业治疗方案治疗方案2021年国内年国内样本医院销售额（样本医院销售额（万元）万元）2021年国内年国内样本医院销售量（万样本医院销售量（万片）片）产品规格产品规格单价（元）单价（元）多奈哌齐卫材起始剂量一次5mg，一日1次，至少4周后增加剂量至一次10mg

33、35912625mg13.58豪森药业159.15mg1.65华海药业10147675mg1.32植恩生物134611765mg1.15卫材311413410mg23.24华海药业11549.710mg2.32021合计/91962398/3.842020合计/160861934/8.32盐酸美金刚灵北制药起始剂量每日5mg，每隔1周增加剂量，最高每日20mg588664210mg9.17联邦制药11912.210mg9.73白云山43137510mg1.15洞庭药业31829310mg1.09石药欧意7646010mg0.162021合计/72022280/3.162020合计/202051

34、840/10.98来源：PDB集采后，国产仿制药抢占大量患者资源，但原研药依靠高单价仍保有绝对的销售额领先。随着竞争的进一步加剧，原研药覆盖患者比例可能进一步减少。精神类药物可缓解部分症状，但可能加重认知精神类药物可缓解部分症状，但可能加重认知损害损害药物名称药物名称药物类型药物类型主要适应症主要适应症FDA批批准时间准时间国内上市国内上市时间时间治疗效果治疗效果国产代表企业国产代表企业奥氮平非典型抗精神病药精神分裂症19961999使用6个月NPI总分下降45.6%，9个月攻击和激越症状减轻豪森药业、齐鲁制药等26家利培酮精神分裂症19931999使用6个月NPI总分下降43.5%，9个月激

35、越、攻击和幻觉、妄想症状减轻齐鲁制药、绿叶制药等20家喹硫平精神分裂症19972000使用6个月NPI总分下降33.3%，6周或26周对焦虑无效东阳光药业等15家阿立哌唑精神分裂症20022006使用10周，精神行为症状与安慰剂相当康弘药业、华海药业等17家匹莫范色林选择性5-羟色胺受体激动剂帕金森幻觉2016未进口AD 痴呆6周,幻觉和妄想缓解，耐受性可接受，对认知无负面影响，但至12周则效益消失天士力、华中制药正在开展生物等效性试验丁螺环酮广泛性焦虑障碍1982原研未进口，1999北大医药首仿治疗痴呆患者9周，言语攻击和躯体攻击缓解率分别为68.6%和41.8%恩华药业、华素制药、北大医药

36、坦度螺酮抗焦虑1996（日本）2003治疗AD和VaD患者2周或4周，NPI评分及妄想、激越、抑郁和焦虑亚项分数显著改善，无严重不良反应。科瑞德制药、北大医药西酞普兰选择性5-羟色胺再摄取抑制剂重度抑郁症20022006治疗AD痴呆9周，躁动/攻击、幻觉以及NPI总分较安慰剂改善,但会加重认知损害(MMSE-1.05分)科伦药业、华海药业等25家来源：公开资料，弘则研究整理药企也在探索中药在阿尔茨海默症领域的药企也在探索中药在阿尔茨海默症领域的功效功效药物名研发公司研发阶段应用范围人年均人年均治疗费用治疗费用临床结果/进展银杏叶提取物 EGb761益普生2013年进口血管性痴呆约1500元（2

37、6元/40mg*15）200mg/d，治疗轻中度 AD 患者 2224 周，认 知(SKT:SMD=-1.69)、行 为(NPI:SMD=-1.67)和功能(ADL:SMD=-1.34)以及总体(CGIC:SMD=-1.63)均优于安慰剂德国威玛舒培博士药厂2014年进口用于脑部周围血流循环障碍约2000元（45元/40mg*20）清宫寿桃丸津药达仁堂已上市早期AD约11万元（1500元/7g*10）14g/d，治疗52周，认知改善优于安慰剂(ADAS-cog:-2.76 vs 1.25，P 0.001)天智颗粒仲景宛西制药已上市中期 AD约2700元（50元/5g*10）15g/d，治疗痴呆

38、患者6个月,认知改善优于安慰剂，对功能无明显优势，但对 VaD 患者精神行为症状有益黄连解毒汤颗粒/已上市晚期 AD/治疗痴呆患者12周,临床改善率(RR=1.27，P=0.004)和功能水平都优于安慰剂(ADL:MD=-3.40，P0.00001)五加益智颗粒济生堂（康弘药业）IIb期轻中度AD/2021/06首患入组，计划入组132（已入组134）养血清脑丸天士力II期轻中度AD/2021/11首患入组，计划入组216（已入组3）中药的研发成本相对较低，阿尔茨海默病的市场规模高达数百上千亿，以小博大，未来中药企业的尝试可能会更多。来源：公开资料，弘则研究整理弘则弥道（上海）投资咨询有限公司

39、04阿尔茨海默病药物研发，阿尔茨海默病药物研发，大药企各显神通大药企各显神通小分子药物近半壁江山，生物药势头猛烈小分子药物近半壁江山，生物药势头猛烈2023年治疗阿尔茨海默病的临床试验药物临床III期药物的作用机制临床II期药物的作用机制来源：Alzheimers disease drug development pipeline:2023临床研究药物汇总临床研究药物汇总I I：礼来紧随其后，罗氏锲而不舍：礼来紧随其后，罗氏锲而不舍药物名研发公司治疗机制临床进展Remternetug礼来Donanemab的后续产品，机制类似2022年8月开始三期临床，预计2025年2月完成ABBV-916艾伯

40、维类似Donanemab2024年12月完成二期临床ALZ-801Alzheon抑制A形成低聚物III期试验进行中，预计2024年6月完成；前期试验发现治疗后生物标志物水平较基线有下降MEDI1814阿斯利康针对A42单体2020年12月至今无报道ACU193Acumen针对A低聚体2021年6月开始一期临床，预计2023年3月完成Trontinemab罗氏gantenerumab的新版本，针对A原纤维，结合人转铁蛋白受体的Fab片段附着在gantenerumab的效应域(Fc)上，更容易穿过血脑屏障，可以远低于亲本抗体的剂量刺激免疫细胞清除斑块，而不会引发内皮细胞或其他携带转铁蛋白受体的旁观

41、者细胞的免疫反应2021年3月开始一期临床，预计2025年1月完成DNL919Denali/武田TREM2激动剂抗体，激活小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白2022年7月开始一期临床，预计2023年7月完成IBC-Ab002IBCPD-L1，刺激外周免疫系统向大脑招募调节性T细胞和单核细胞以改善淀粉样蛋白清除和抑制炎症2022年10月开始一期临床，预计2024年底完成PRX012Prothena针对A原纤维，采用皮下注射尚无临床注册信息来源：公开资料，弘则研究整理临床研究药物汇总临床研究药物汇总IIII：药企：药企尝试多种机理尝试多种机理药物名研发公司机制分类治疗机制应用范围临床进展琥珀酸八氢吖啶片通化

42、金马神经递质受体乙酰胆碱酯酶抑制剂，增加大脑中乙酰胆碱的浓度轻中度AD2022年III期试验患者已全部出组，数据分析中BlarcamesineAnavex保护突触/神经元Sigma-1受体激动剂，改善氧化应激，蛋白质错误折叠，线粒体损伤和炎症早期AD2022年12月公布的一项509位早期AD患者的2b/3期试验顶线分析显示，治疗48周后，药物减缓了ADAS-Cog下降45%（-2.26 vs-4.11）完整试验预计2023年12月完成SimufilamCassava保护突触/神经元细丝蛋白抑制剂，稳定A和受体相互作用，可能影响Tau蛋白磷酸化轻至中度AD两项III期试验进行中，最早2023年1

43、0月读出；II期结果显示治疗后脑脊液中的生物标志物有下降，但量表评分变化很小NE3107BioVie抑制炎症MAPK-1/3抑制剂，减少促炎因子NFB的激活轻至中度ADIII期试验进行中，预计2023年9月完成TricaprilinCerecin调节代谢诱导酮症，改善线粒体和神经元功能轻度至中重度AD第一代药物AC-1204，III期临床结果与安慰剂组无差别。第二代药物AC-SD-03 PK结果更好，III期临床试验预计2024年2月完成。AGB101AgeneBio突触/神经元抑制突触蛋白SV2A（抑制海马神经元过度活跃）轻度AD患者入组进程比较迟缓，III期试验改为IIb期，2022年11

44、月已完成，结果分析中TRx0237TauRxTau蛋白Tau蛋白聚集抑制剂轻至中度AD2012-2016年的三项III期临床试验结果均未达到设计终点。2023年4月完成新的III期试验，尚在分析Semaglutide诺和诺德代谢GLP-1受体激动剂（改善大脑中的胰岛素信号，减少神经炎症）早期ADIII期试验进行中，预计2026年10月完成；真实世界研究发现，与安慰剂相比，服用GLP-1激动剂的2型糖尿病患者患痴呆的风险降低了53%除了A沉积机制外，过度磷酸化的 tau蛋白（ptau）聚集成成对的螺旋片段，导致神经原纤维缠结（NFT）和持续的免疫反应和炎症也是AD的病理特点，针对这些药企设计了不

45、同的药物。来源：公开资料，弘则研究整理临床研究药物汇总临床研究药物汇总IIIIII：疫苗也是多家药企尝试的：疫苗也是多家药企尝试的研发方向研发方向疫苗制剂的研发已布局多年，虽然诺华终止了研发，但后起之秀AC Immune和强生联合开发的疫苗产品初见成效，该类产品未来的试验数据值得关注。药物名研发公司治疗机制应用范围临床进展TertomotideGemVax&Kael人类端粒酶逆转录酶(hTERT)类似物，在非癌细胞中具有抗炎抗氧化的作用原作为癌症疫苗开发，目前针对AD进行临床开发 2021年，在韩国开展的针对中重度AD的II期结果显示，仅高剂量组达到了主要终点，但与安慰剂组比没有统计学差异；2

46、022年，在美国开启针对轻中度AD的II期临床，预计2024年9月读出；同年在韩国开启针对中重度AD的III期临床，预计2026年4月读出。Amilomotide（CAD-106）诺华引发对A的抗体反应，同时避免炎症性T细胞活化轻至中度AD2015年开启II/III期试验，2019年诺华终止开发ABvac40Araclon引发对A的抗体反应，靶向A40 C末端轻至中度AD2022年宣布的部分II期结果显示，安全性和安慰剂无显著安全区别，接种6剂可导致抗A40特异性抗体水平的显著升高。ACI-24AC Immune/强生激发针对A寡聚体和焦谷氨酸A的抗体反应早期AD2023年1月发布Ib/II期

47、试验的中期分析显示，低剂量队列未发现安全问题，最快在接种后第六周（接种第二剂疫苗后两周）可激发抗A抗体反应。ACI-35引发针对磷酸化tau蛋白的某些病理构象的抗体反应早期AD2022年12月发布Ib/IIa试验结果显示，所有参与者在注射后两周均对磷酸化tau蛋白产生抗体反应。大多数也产生了对成对螺旋细丝和非磷酸化tau蛋白的抗体。磷酸化tau蛋白和成对螺旋细丝的抗体持续了一年多，识别非磷酸化tau蛋白的抗体则有减弱。ALZ101Alzinova激发对可溶性A低聚体的特异性免疫应答早期AD2021年9月开始一期临床，预计2023年7月完成来源：公开资料，弘则研究整理临床研究药物汇总临床研究药物

48、汇总IVIV：创新疗法，充满可能：创新疗法，充满可能药物名研发公司疗法分类作用机制应用范围临床进展Lomecel-B Longeveron骨髓间充质干细胞疗法全身输注的间充质干细胞具有不同的功效，可以穿过血脑屏障，抑制A沉积和tau磷酸化，促进A清除，神经发生，改善记忆表现。轻至中度AD型痴呆 2021年9月完成的一项32人的I期试验结果显示，未见与治疗相关的不良反应，与安慰剂相比，炎症和血管功能的生物标志物有所改善，海马体体积短暂增加。在低剂量组，认知和功能测量的下降有所减缓。2021年12月开启一项48人的IIa期试验，预计2023年9月完成。LX1001LEXEO基于腺相关病毒的基因疗法

49、有5%15的AD病例为家族遗传，且与人载脂蛋白（APOE）基因突变密切相关，APOE4与大脑中A积累的加速有关，E2可以预防病理。基因治疗可以增加E2的表达，克服E4的有害影响。APOE4相关的AD2022年3月宣布的一项15人的I/II期试验结果显示，在随访时间超过12个月的两名患者中，脑脊液中的tau蛋白水平和磷酸化tau蛋白水平与基线相比降低。MAPTRxBiogen/Ionis 靶向tau表达的反义寡核苷酸药物反义寡核苷酸(ASO)可以抑制tau mRNA转录产生tau蛋白，减少毒素诱导的癫痫发作、神经元丧失和神经原纤维病理。轻度AD 2023年3月宣布的一项46人的Ib期试验结果显示

50、，以剂量依赖和持续的方式，降低了早期AD患者脑脊液中的可溶性tau蛋白，在LTE结束时，所有剂量组均较基线水平降低了约60%，同时减少了聚集的病理性tau。2022年8月开启一项735人的II期试验，预计2026年12月完成。干细胞治疗、基因治疗、反义寡核苷酸等都还处于临床早期研究阶段，安全性均已得到证实，生物标志物水平也有观察到降低，关注后续试验的疗效数据，可能成为攻克阿尔茨海默病的一个突破口。来源：公开资料，弘则研究整理案例：琥珀酸八氢吖啶片研发历程案例：琥珀酸八氢吖啶片研发历程 药物机制：药物机制：琥珀酸八氢吖啶片是一种新型的胆碱酯酶抑制剂，可抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(

51、BuChE)。II期试验设计：期试验设计：患者随机分为每日3次安慰剂、每日1 mg/3次(低剂量组)、每日2 mg/3次(中剂量组)或每日4 mg/3次(高剂量组)。中、高剂量组在2 4周内滴定给药。从基线到第16周的变化用AD评估量表-认知量表(ADAS-cog)进行评估。试验结果：试验结果：在第16周，安慰剂、低、中、高剂量组的ADAS-cog与基线相比的变化分别为1.4、-2.1、-2.2和-4.2。研究结束时，高剂量组患者在CIBIC+和ADL评分方面表现较好。两组间NPI评分变化无显著性差异。八氢吖啶的作用是剂量依赖性的，并且在治疗16周内有效。没有证据表明不同的药物组比安慰剂组发生

52、更多的不良事件。2005长春华洋自主研发的琥珀酸八氢吖啶片完成临床前研究2008I期研究完成，并于2010年获得II期试验批文20112011年6月，II期试验开始，2014年3月完成，研究结果2017年4月发表在Age and Ageing杂志20152015年8月，III期试验获批；2017年11月患者入组试验设计了安慰剂和多奈哌齐双模拟双对照组；2021年8月，600例患者全部入组20228月，公司中报披露药学研究已经结束，试验临近揭盲；12月，患者全部出组20238月28日，通化金马召开揭盲准备会来源：公开资料，弘则研究整理 弘则弥道（上海）投资咨询有限公司公司地址：上海市浦东新区世纪

53、大道210号21世纪中心大厦1206室欢迎指正欢迎指正THANKS免责声明 ，不会仅因接收人/接受机构收到本报告而将其视为客户。本报告根据国际和行业通行的准则，以合法渠道获得这些信息，尽可能保证可靠、准确和完整，但并不保证报告所述信息的准确性和完整性，也不保证本报告所包含的信息或建议在本报告发出后不会发生任何变更。本报告中所提供的信息仅供参考。报告中的内容不对投资者做出的最终操作建议做任何的担保，也没有任何形式的分享投资收益或者分担投资损失的书面或口头承诺。不作为客户在投资、法律、会计或税务等方面的最终操作建议，也不作为道义的、责任的和法律的依据或者凭证，无论是否已经明示或者暗示。在任何情况下，本公司不对客户/接受人/接受机构因使用报告中内容所引致的一切损失负责任，客户/接受人/接受机构需自行承担全部风险。