07南京元迈 沈萍萍.pdf

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1、巨噬细胞功能调控及基于此的药物研发南京大学南京大学-南京元迈细胞南京元迈细胞沈萍萍 教授 2022.05.07Content123巨噬细胞概述药物研发进展4CAR-M元迈细胞1巨噬细胞功能概述巨噬细胞的发育巨噬细胞在不同组织和器官中均有分布，表型和功能各不相同巨噬细胞异质性与功能清除斑块保护神经元损伤修复吞噬多余、功能弱的突触清除表面活性蛋白和细胞碎片去除死细胞消除炎症去除凋亡细胞去除衰老细胞回收血红蛋白吸收骨基质的有机物和矿质调节血钙水平调控炎症反应血管损伤修复ARS病理情况下促进疾病进展循环于外周血趋化至炎症部位调控炎症反应抵御感染调节肠道消化吸收功能调控肠道炎症抵御病原体入侵清除凋亡细胞

2、维持稳态皮肤组织修复巨噬细胞的经典极化表型M0M1M2促进炎症反应分泌促炎因子促进Th1型免疫应答杀死微生物抑制炎症反应促进Th2型免疫应答杀死寄生虫促进组织修复和伤口愈合IFN-、TNF-LPS Low pHIL-4、IL-13低氧ECMCD80CD86MHC-IIROSCD206CD163巨噬细胞 T 细胞NK 细胞T细胞细胞外基质肿瘤相关纤维血管巨噬细胞NK细胞肿瘤干细胞肿瘤细胞密集的细胞外基质、肿瘤相关纤维及异常血管均形成阻碍T、NK细胞进入肿瘤杀伤的物理屏障肿瘤微环境组成免疫细胞含量巨噬细胞是TME中浸润度最高的免疫细胞肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与肿瘤发生发展的关系巨噬细胞浸润与不

3、良预后密切相关临床研究结果巨噬细胞在杀灭肿瘤细胞中的作用机制抗原提呈吞噬高穿透能力阻止免疫逃逸ECM促进肿瘤由“冷”至“热”，以此与抗体、放化疗联用，拓展适应症范围TAMs的代谢功能调控及基于此的巨噬细胞改造LD-enriched TAMs in BCCaspase-1 facilitates TAMs differentiationLD+TAMs promoteBC progressionSchematic summaryNat Commun.2017 Oct 3;8(1):766；授权专利基于关键代谢节点进行TAMs原位编辑重塑巨噬细胞代谢的双功能纳米FDC-GTAHSA2靶向巨噬细胞的小

4、分子及单抗药物研发靶向TAMs的抗肿瘤治疗策略 抑制肿瘤部位TAMs的招募和存活 重编辑TAMs激活其抗肿瘤功能 清除TAMsVEGFPDGFCSF1RCXCR4CCR2CD47SIRP1CD40TLRsBisphosphonatesTrabectedin抑制TAMs的招募和存活AgentInhibitor typeTumor typesCombinationPhasePexidartinib(PLX3397)small molecule转移性乳腺癌艾日布林Ib/IIDCC-3014small molecule 晚期肿瘤、腱鞘巨细胞瘤I/IIARRY-382small molecule晚期实体

5、瘤派姆单抗IISNDX-6352small molecule实体瘤度伐利尤单抗I3D185small molecule晚期或转移性胆管癌IIChiauranibsmall molecule肝细胞癌、卵巢癌I/IIRegorafenibsmall molecule肝细胞癌纳武单抗I/IIDovitinib(TKI258)small molecule胃肠道间质瘤IITPX-0022small moleculeMET突变的晚期实体瘤IEmactuzumabmAb腱鞘巨细胞瘤IIIFPA008 mAb晚期胰腺癌纳武单抗IIBC006mAb晚期实体瘤IIMC-CS4mAb胰腺癌CTX+GVAX +派姆单

6、抗IMCS110mAb晚期三阴性乳腺癌卡铂+吉西他滨IIBMS-813160small molecule 非小细胞肺癌、肝细胞癌纳武单抗IIBL-8040small molecule转移性胰腺癌派姆单抗IIPlerixafor(Mozobil)Small molecule转移性胰腺癌西米普利单抗IICNTO 888mAb前列腺癌II抑制CSF1/CSF1R抑制CCR2/CXCR4CSF1R inhibitorPexidartinib2019年8月FDA批准上市治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)CSF1R mAbEmactuzumab Phase III 治疗TGCTORR 71%；AgentInhi