多肽药物的结构复杂度正快速提升，推动合成技术持续迭代升级。国泰海通多肽CDMO深度报告指出，固相合成（SPPS）凭借极高的结构设计自由度，确立了其在当前复杂修饰多肽制造领域的主导地位。但面对超长链（>40个氨基酸）和复杂修饰需求，片段缩合（固液结合法）和TAPS（疏水标签辅助多肽合成）等新技术正突破传统工艺瓶颈。药明康德已开发SPPS-LPPS复合工艺，凯莱英Tag-LPPS平台使过程质量强度降幅>80%、成本降低30-50%。技术迭代能力正成为多肽CDMO企业的核心竞争壁垒。

化学固相合成（SPPS）通过对氨基酸的氨基、羧基及侧链基团进行精确活化与保护（如Fmoc、Boc保护基），突破了生物表达的机制限制，为多肽新药提供了极高的设计空间，适用于10-50个氨基酸的多肽生产。SPPS自动化程度高，固相合成仪通过程序控制试剂输送、反应时间、温度与冲洗次数，可连续完成数十个循环而无需人工干预。

SPPS的核心优势在于可随意引入非天然氨基酸和脂肪侧链。当前主导代谢赛道的重磅GLP-1类药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽）及前沿管线，为优化药代动力学特性、延长半衰期并提升抗酶解能力，均需引入非天然氨基酸替换、脂肪酸侧链偶联或复杂大环化改造。面对此类高度复杂的结构构建需求，传统微生物表达系统存在明显技术断层，而SPPS是唯一可行的合成路径。

SPPS也面临物理极限挑战：随着肽链增长，每步反应收率递减，累积效应导致最终总收率下降、纯化难度剧增、生产成本显著上升。SPPS的粗品纯度受每步偶联效率指数级影响，氨基酸通常需5倍及以上过量投料，溶剂消耗极大（过程质量强度PMI平均高达~13,000）。

面对SPPS在超长链合成中的效率瓶颈，行业正通过多种技术路径实现突破。

片段缩合（固液结合法）是解决40+氨基酸超长复杂多肽的核心工艺路径。先用SPPS高效合成3-4个短肽片段，再在液相中将片段精准拼接，完美结合SPPS自动化优势和LPPS中间体可纯化优势。缺点是片段在液相拼接时C端氨基酸极易发生手性消旋，对工艺设计难度要求极高。恩夫韦地等超长复杂多肽偶联物是该路线的代表性产品。

TAPS（疏水标签辅助多肽合成）是近年最具突破性的新技术。其核心做法是在起始氨基酸或肽片段上连接可溶性疏水标签，使多肽链在溶液中按Fmoc化学逐步延伸。标签不进入最终产物，但在合成过程中改变中间体的相行为，使带标签多肽保留在有机相中，而过量氨基酸、偶联剂残留、脱保护副产物和其他小分子杂质可通过水相萃取去除。凯莱英Tag-LPPS/Tag-LPOS平台可实现PMI降幅>80%、偶联效率>99%、整体成本降低约30-50%。

多肽制造路线的选择是目标产物特点、合成目的与生产成本之间的权衡与取舍。固相合成适合中短肽药物的自动化生产，但氨基酸投料需过量导致成本偏高，适用于研发和中小批量生产；液相合成本身仅适合10个氨基酸以内的短肽，但可通过片段缩合方式合成超长肽；生物合成因具有规模效应，适合大批量药物蛋白生产，但仅能编码天然氨基酸、无法合成复杂多肽。

以司美格鲁肽为例，原研诺和诺德采用“半重组法”（生物发酵制备长肽主链+化学合成制备短肽片段及侧链+片段缩合的三步法），既发挥了化学合成在特定修饰与非天然氨基酸处理上的高效率，又兼顾了生物制造在大规模量产中的低成本效益。国内多家机构则采用完全化学合成法，将结构分为3-6个片段进行合成后依次偶联。

Bachem拥有SPPS、LPPS和TAPS等多项合成技术；CordenPharma通过收购昂博生物获得SPPS、LPPS和混合合成能力；药明康德已开发固相-液相合成耦合工艺（SPPS-LPPS复合工艺）高效合成长度更长、结构更复杂的肽序列。多肽CDMO的技术能力正在从“单一SPPS产能”向“多技术平台整合”升级。