医药行业:卫材株式会社 Eisai (4523.JP)首次覆盖全球制药龙头深耕阿尔兹海默症领域四十年-240707(27页).pdf

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医药行业:卫材株式会社 Eisai (4523.JP)首次覆盖全球制药龙头深耕阿尔兹海默症领域四十年-240707(27页).pdf

1、 Table_yemei1 观点聚焦 Investment Focus Table_yejiao1 本研究报告由海通国际分销,海通国际是由海通国际研究有限公司,海通证券印度私人有限公司,海通国际株式会社和海通国际证券集团其他各成员单位的证券研究团队所组成的全球品牌,海通国际证券集团各成员分别在其许可的司法管辖区内从事证券活动。关于海通国际的分析师证明,重要披露声明和免责声明,请参阅附录。(Please see appendix for English translation of the disclaimer)研究报告 Research Report 7 Jul 2024 Jul 2024 卫

2、材株式会社卫材株式会社 Eisai(4523 JP)首次覆盖:全球制药龙头,深耕阿尔兹海默症领域四十年 Global pharmaceutical leader with forty years of focus on Alzheimers disease:Initiation Table_Info 首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市Initiate with OUTPERFORM 评级 优于大市 OUTPERFORM 现价¥6,478 目标价¥7,964 市值¥1,921bn/US$11.93bn 日交易额(3 个月均值)US$54.15mn 发行股票数目 296.57mn 自由流通股(%)8

3、2%1 年股价最高最低值¥9,902-¥5,824 注:现价¥6,478 为 2024 年 7 月 5 日收盘价 资料来源:Factset 1mth 3mth 12mth 绝对值-7.0%7.1%-32.2%绝对值(美元)-10.6%0.9%-39.2%相对 Topix-11.0%1.1%-57.9%Table_Profit (mn)Mar-24A Mar-25E Mar-26E Mar-27E 营业收入 741,751 757,792 849,430 958,011(+/-)0%2%12%13%净利润 43,784 45,012 53,324 58,405(+/-)-23%3%18%10%全

4、面摊薄 EPS()148 152 180 198 毛利率 79.1%77.5%77.5%77.5%净资产收益率 5.1%4.9%5.6%6.0%市盈率 44 43 36 33 资料来源:公司信息,HTI (Please see APPENDIX 1 for English summary)事件事件 重视创新重视创新+海外布局海外布局双轮驱动双轮驱动,市值市值排名排名日本日本前前 10 的跨国药企的跨国药企 卫材株式会社(Eisai)1941 年成立于日本,专注于肿瘤和神经领域的药物研发、生产和销售,商业化管线主要包括仑伐替尼(Lenvatinib)、甲磺酸艾立布林(Eribulin)、仑卡奈单

5、抗(Lecanemab)等 FIC/BIC 创新药。2023 年公司实现总营收 7418 亿日元(-0.4%),在日本药企中排名第 6;其中海外药品营收 4746亿日元(+6.5%),占药品板块营收 68.6%,海外营收占比在日本药企中仅次于武田制药。税前利润618亿日元(+37.3%),归母净利润 424 亿日元(-23.5%)。肿瘤领域肿瘤领域打造基本盘打造基本盘,神经领域重,神经领域重注阿尔茨海默注阿尔茨海默症症赛道赛道 公司 2023 年肿瘤板块业务营收为 3432 亿日元(+15.0%),占总营收比例 46.3%。肿瘤领域的重磅单品是仑伐替尼,随着仑伐替尼联合帕博利珠单抗(Keytr

6、uda)方案获批子宫内膜癌和肾癌适应症后,销售额稳步增长。2023 年仑伐替尼销售额 2976 亿日元(+19.0%),后续联合帕博利珠单抗还有胃癌、食管鳞癌等 III 期数据读出。在研管线中,公司也围绕微管蛋白抑制剂甲磺酸艾立布林布局了多款 ADC 产品,关注后续数据读出。公司 2023 年神经板块业务营收 1457 亿日元(+0.8%),占总营收比例 19.6%。已商业化的管线主要包括治疗早期阿尔兹海默症的重磅药物仑卡奈单抗(A 单抗),抗癫痫药物吡仑帕奈(AMPA 受体拮抗剂),以及治疗失眠的莱博雷生(双重食欲素受体拮抗剂)。在研管线中,我们建议重点关注治疗 Dravet 综合征的lor

7、caserin(5-HT2C 受体激动剂)和以 E2814(抗 Tau 抗体)为代表的下一代阿尔兹海默症治疗产品的研发进展。Table_Author 孟科含孟科含 Kehan Meng 宁嘉骏宁嘉骏 Jiajun Ning 袁艺琳袁艺琳 Yilin Yuan 6080100120140Price ReturnTopixJul-23Nov-23Mar-24Volume 7 Jul 2024 2 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 阿尔兹海默症药物市场空间广阔,公司发力实现阿尔兹海默症药物市场空间广阔,公司发力实现“从“从 0 到到 1”突破

8、突破 全球阿尔茨海默症(AD)患者超 3000 万人,轻度认知功能障碍(MCI)患者超 1 亿人。疾病的早发现、早治疗可显著改善患者预后。卫材研发的 AD 新药仑卡奈单抗在2023 年 7 月于美国获批上市,成为首款获得 FDA 完全批准的、延缓疾病进展的疾病调控疗法。我们认为,仑卡奈单抗的放量主要受到以下因素影响:1)基于血液生物标志物的检测普及率;2)皮下维持治疗适应症的获批节奏;3)ARIA 副作用的风险管理。1.乐观假设下,我们假设血检在 2026 年成为测量 A 蛋白的金标准,诊断率大幅提升(假设美国从 41%提升至 55%),且仑卡奈单抗顺利获批皮下维持治疗适应症。此情景下,我们测

9、算全球风险调整后销售峰值为 13097 亿日元(折合约 90亿美元,假设汇率 USD/JPY=145,下同);2.中性假设下,我们考虑了血检能够辅助 PET/CSF 完成早期 AD 患者诊断,且皮下维持治疗适应症顺利获批。此情景下,我们测算仑卡奈单抗的全球风险调整后销售峰值为 7319 亿日元(50 亿美元);3.悲观假设下,我们考虑了血检无法成为辅助诊断或者排除诊断且皮下维持适应症未能获批,市场份额受到竞争对手挤占。此情景下,我们测算仑卡奈单抗的全球风险调整后销售峰值为 4795 亿日元(33 亿美元)。盈利预测盈利预测及估值及估值 我们预计公司 FY24-26 营收分别为 7578/849

10、4/9580 亿日元。对应 FY24-26 的归母净利润为 437/517/567 亿日元。我们预测公司在未来将保持研发投入增长,FY24-26 研发费用 1705/1826/2012 亿日元。我们使用经风险调整的贴现现金流(DCF)模型及 2024-2032 财年的现金流预测对该公司进行估值。基于 WACC 7.0%,永续增长率 4.0%,对应目标价 7964 日元(upside:+23%),对应 2024 年 PE 为 53 倍。首次覆盖给予“优大于市”评级。风险提示:风险提示:药品销售未及预期的风险,核心产品营收下滑风险,新药研发风险,行业竞争加剧风险,汇率风险,政策风险等。bU8XbZ

11、bZaV9WaYbZ6MbP9PmOqQnPnRkPqQqPlOrQoObRnNzQMYtOnMMYtOuM 7 Jul 2024 3 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 目录目录 1.卫材:专注于肿瘤、神经领域的跨国制药公司.4 1.1 维生素业务起家,依靠创新转型和海外扩张,成为世界级药企.4 1.2 公司业绩稳定,毛利率逐年提升.5 1.3 海外营收占比逐年提高,肿瘤和神经领域布局多个优势创新产品.5 2.神经板块:重注阿尔茨海默赛道,贡献中长期增长空间.7 2.1 仑卡奈单抗:中性假设下 2032 年风险调整后营收 7319 亿日

12、元.7 2.1.1 阿尔兹海默症病程长,发病机制不明,药物研发难度大.7 2.1.2 卫材深耕 AD 领域四十余载,攻克新药“死亡谷”.8 2.1.3 开发皮下注射剂型以及维持治疗适应症,丰富患者治疗选择.11 2.1.4 在研管线覆盖多个靶点,深度布局 AD 适应症.12 2.1.5 仑卡奈单抗市场空间测算中性假设 2032 年全球风险调整后营收7319 亿日元.13 2.2 莱博雷生:风险调整后峰值 1087 亿日元.14 2.2.1 全球近 16 亿人失眠人群,药物市场规模近 36 亿美元.15 2.2.2 第四代食欲素靶向药物机制新颖,药物安全性更高.18 2.2.3 莱博雷生为目前销

13、售额最高的食欲素受体拮抗剂,2023 年销售额达418 亿日元.19 3.深耕小分子和 ADC 药物领域,打造肿瘤板块基本盘.21 3.1 仑伐替尼和 Keytruda 深度捆绑,延长药物生命周期,最大化管线价值.21 3.1.1“靶向+免疫”强强联合,为仑伐替尼销售增长奠定基石.22 3.1.2 全球范围内开展多项临床试验,探索多个瘤肿的治疗潜力.22 3.2 围绕微管蛋白抑制剂艾日布林布局 ADC.23 3.2.1 MORAb-202 对 FR 中低表达患者展现疗效,有望后来居上.23 3.2.2 BB-1701 在 HER2 低表达的乳腺癌中展现良好的抗肿瘤活性和安全性 24 4.盈利预

14、测及估值.25 5.风险提示.27 7 Jul 2024 4 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 1.卫材卫材:专注于肿瘤、神经领域的专注于肿瘤、神经领域的跨国制药公司跨国制药公司 日本卫材株式会社(Eisai,以下简称“卫材”)是一家在全球范围开展研发、生产、分销和营销业务的制药公司,总部设在东京。产品管线以神经领域、肿瘤领域的创新药为主。除了处方药的核心业务,卫材也在日本经营 OTC 业务。公司于 1961 年在东京和大阪证券交易所首批上市(4523.T)。目前卫材全球员工超过 10000 人,拥有 9个药品生产基地,14 个研发中心

15、、以及超过 40 个分支机构分布于欧洲、美洲和亚洲等地。1.1 维生素业务起家,维生素业务起家,依靠依靠创新转型和海外扩张创新转型和海外扩张,成为,成为世界级药企世界级药企 20 世纪世纪 70 年代,开始早期的国际化拓展。年代,开始早期的国际化拓展。1970 年,由于日本国内市场经济开始衰退,日本制药企业发展陷入瓶颈。为应对这一困境,日本政府开始推出“保姆政策”大力支持创新药发展,日本的本土创新药得到飞速发展。卫材在这段时间开始尝试国际化:1966 年亚洲业务拓展;1969 年-1974 年在中国台湾、印尼、马来西亚等国家开设子公司。1976 年-1986 年,卫材推出了维生素 E Juve

16、lux、外周神经治疗药物甲钴胺等,开始进军全球市场。20 世纪世纪 80 年代年代-2000 年,加大年,加大研发投入研发投入,积极拓展,积极拓展海外业务海外业务。80 年代的日本经济增速放缓,日本政府开始实施药品限价政策,药企开始出海谋生。卫材先后在美国、伦敦建立研发中心,在中国、美国、英国、德国等地建立销售中心。1982 年,卫材在筑波大学成立了研发中心,1984 年该中心研发的胃溃疡药替普瑞酮(Selbex,峰值:约300亿日元)获批上市。多奈哌齐(峰值:约3224亿日元,2009年)和雷贝拉唑(峰值:约 2288 亿日元,2006 年)两大重磅产品先后在 1997 年被批准上市。200

17、0 年至今,海外市场年至今,海外市场拓展加速拓展加速,创新药进入收获期创新药进入收获期。19 世纪 90 年代以后,日本的“经济泡沫”破裂,日本政府对药价实施更加严格地控制,推动仿制药替代策略,并且加入 ICH 和 WTO,完全开放日本药品市场。面对来自外部的竞争和日本国内的价格压力,日本药企谋求发展继续加速海外扩张。2001 年,卫材在马德里成立销售子公司;2002 年,在新泽西州成立临床研究子公司;2004 年,卫材伦敦成立并成为欧洲的总部;同年在印度孟买成立销售中心;2005 年,在意大利米兰、瑞士苏黎世、瑞典斯德哥尔摩成立销售中心;2006 年在新加坡成立临床研发中心和销售中心,在葡萄

18、牙的里斯本成立销售中心;2008 年并购 MGI,同年在中国上海成立子公司。管线方面,2010 年抗肿瘤药甲磺酸艾日布林上市(峰值:413 亿日元,2018 年);2012 年抗癫痫药吡仑帕奈(Fycompa)上市(峰值:371 亿日元,2022 年);2015 年抗肿瘤药仑伐替尼上市(2023 年销售额:2976 亿日元);2020 年失眠药莱博雷生(DAYVIGO)上市(2022 年销售额:294 亿日元)。7 Jul 2024 5 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 1.2 公司公司业绩业绩稳定,稳定,毛利率逐年提升毛利率逐年提升

19、2023 年公司实现营业收入 7418 亿日元(-0.4%),税前利润 618 亿日元(+37.3%),归母净利润 424 亿日元(-23.5%)。公司整体毛利率逐年提高,2018 年-2023 年,毛利率从 71%提高到 79%,主要得益于产品组合的优化,以及全球品牌扩展带来的收入增长。2018 年至 2023 年,公司研发费用率维持在 20%-23%之间,销售、一般及管理(SG&A)费用率从 36%增加至 50%,主要由于卫材向默沙东支付的仑伐替尼利润分成增加。归母净利润率基本保持在 5%-10%之间。1.3 海外海外营收营收占比占比逐年提高,逐年提高,肿瘤和神经领域布局多个优势创新产品肿

20、瘤和神经领域布局多个优势创新产品 图图1 卫材公司卫材公司发展历史发展历史 资料来源:公司演示资料,HTI 图图2 2018 年年-2023 年年卫材公司卫材公司营收、归母净利润以及毛利率、费用率水平营收、归母净利润以及毛利率、费用率水平 资料来源:公司年报,HTI 7 Jul 2024 6 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 从从 2014 年年-2023 年,卫材海外产品营收占比年,卫材海外产品营收占比从从 49%提升至提升至 74%。2023 年,美国区药品营收占比最高,为2324亿日元,占比31%。中国区药品营收1119亿日元,占

21、比15%。欧洲区药品营收 760 亿日元,占比 10%。亚洲(除中国外)和拉丁美洲药品营收 542亿日元,占比 7%。日本区药品营收为 1943 亿日元,占比 26%。肿瘤、神经双赛道,大单品肿瘤、神经双赛道,大单品提供业绩支撑提供业绩支撑。2023 年,卫材公司肿瘤板块业务营收为3432亿日元,占总营收比例 46.3%;其中仑伐替尼营收 2976亿日元(+19.2%),占总营收比例 40.1%,是公司营收占比最大的单品。神经板块业务营收为 1457 亿日元,占总营收比例 19.6%;其中莱博雷生营收 418 亿日元(+42.2%)。公司和艾伯维在日本共同推广阿达木单抗(修美乐)的合约已于 2

22、023 年 6 月到期。2023 年,公司的修美乐营收同比下滑 71.6%至 134 亿日元。表表1 公司主要产品营收和占比公司主要产品营收和占比 药物药物 2023 年营收年营收(亿日元)(亿日元)2023 年年 同比增速同比增速 占占 2023 年年 总营收比例总营收比例 上市时上市时间间 专利到期时间专利到期时间(US)仑伐替尼 2976 19.2%40.1%2015 和 Sun Pharma 和解 莱博雷生 418 42.2%5.6%2019 2035 艾日布林 375-9.2%5.1%2010 2019,难仿 吡仑帕奈 259-30.2%3.5%2012 2025 多奈哌齐 254

23、4.1%3.4%1996 2026 Chocola BB 系列 150 6.4%2.0%-阿达木单抗 134-71.6%1.8%-资料来源:公司年报,HTI 图图3 卫材公司卫材公司各地区各地区营收营收占比占比以及以及主要产品营收主要产品营收变化变化 资料来源:公司年报,HTI 7 Jul 2024 7 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 2.神经板块神经板块:重注:重注阿尔茨海默赛道阿尔茨海默赛道,贡献中,贡献中长期增长空间长期增长空间 在神经板块,公司围绕 1)阿尔兹海默症适应症:布局仑卡奈单抗(A 单抗),已于2023 年上市,20

24、23 年销售额 43 亿日元;多奈哌齐(乙酰胆碱酯酶抑制剂)于 1996 年获批上市,2023 年销售额 254 亿日元。2)癫痫适应症:布局吡仑帕奈(AMPA 受体拮抗剂),于 2012 年获批上市,2023 年销售额 259 亿日元。3)失眠症:布局莱博雷生(双重食欲素受体拮抗剂),于 2019 年上市,2023 年销售额 418 亿日元。4)周围神经病变:甲钴胺(辅酶维生素 B12 钴宾酰胺制剂),于 2012 年上市,2023 年销售额 283 亿日元。在研管线我们建议重点关注:lorcaserin(5-HT2C 受体激动剂),目前Dravet 综合征适应症处于 III 期阶段;E28

25、14(抗 Tau 抗体)等下一代阿尔兹海默症治疗产品的研发进展。2.1 仑卡奈单抗仑卡奈单抗:中性中性假设假设下下 2032 年年风险调整后风险调整后营收营收 7319 亿亿日元日元 海通观点:海通观点:全球阿尔兹海默症患者+MCI 人数约为 1.4 亿,存量患者巨大,被认为是下一个药物金矿。目前仅有两款针对 AD 疾病发病机制进行干预的疗法获批/递交上市申请:1)2023 年 7 月,卫材的仑卡奈单抗(A)获 FDA 完全批准,用于治疗 MCI 或轻度痴呆的 AD 患者。2)礼来的多奈单抗(N3pG-A)于 2023 Q2 向 FDA 递交上市申请,在 FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员

26、会会议(PCNSDAC)中,以 11:0 的投票结果获得推荐,获批上市的可能性较大。我们认为两款药物在给药频次(仑卡奈单抗:Q2W;多奈单抗:Q4W)、给药方案(仑卡奈单抗:连续给药方案;多奈单抗:斑块清除后可停药方案)以及安全性(非头对头比较,仑卡奈单抗ARIA发生率更小)上各有优势,考虑到阿尔兹海默症药物巨大的潜在市场空间,两款药物均有望迎来快速放量期。我们认为助推仑卡奈单抗未来的快速放量的因素有:1)基于血液生物标志物检测的普及以及皮下预充剂型的推出。公司预计 2024 年-2025 年,血检能够替代 PET/CSF 满足一部分患者的检查需求。预计 2026 年,血检有望替代 CSF 和

27、 PET 检查,提高诊断率。同时皮下预充剂型也有望提供更加快捷的诊疗流程,有助于提高基层渗透率。2)适应症的拓展(AD 临床前期)以及剂型的优化(IV 维持SC-AI 维持SC-AI 起始+维持)。3)ARIA 副作用的风险管理。我们测算,在中性假设下,2032 年仑卡奈单抗销售额将达到 7319 亿日元(约 50 亿美元,假设汇率 USD/JPY=145)。2.1.1 阿尔兹海默症病程长,发病机制不明阿尔兹海默症病程长,发病机制不明,药物药物研发难度大研发难度大 阿尔茨海默症,俗称老年痴呆,是一种神经退行性疾病。患者大多表现为进行性加重的记忆障碍及日常功能丧失,生活常需要他人照料,对患者及其

28、家庭而言负担沉重。A 阳性阳性+临床症状评估可对临床症状评估可对 AD 确诊。确诊。AD 的病生理改变在临床症状出现前几年已经开始出现,临床症状呈现连续谱状。基于美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会(NIA-AA)2018 修订的诊断框架,PET 和(或)脑脊液检测可用作 A 生物标志物的检测及AD 确诊。结合 A 及临床症状,AD 可被划分为三个阶段:临床前 AD(preclinical-AD)、轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)、痴呆(AD,可进一步分为轻、中、重度)阶段。对应持续期间一般为 13 年、210 年、812 年。7 Jul 2024 8

29、Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 图图4 生物标志物与阿尔兹海默病相应的疾病病程生物标志物与阿尔兹海默病相应的疾病病程 资料来源:lifeomics,HTI 根据世界阿尔兹海默症 2018 年报告,全球目前至少有 5000 万痴呆患者,其中约60%-70%为阿尔兹海默症患者,对应全球阿尔兹海默症患者人数为 3000-3500 万。此外,全球 65 岁以上人口中约 10-15%存在 MCI,计算得全球 65 岁以上 MCI 患者目前1.1 亿。随着全球老龄化程度的加剧,预计 2050 年全球痴呆患者人数将达到 1.5 亿人,对应全球阿尔兹

30、海默症患者人数为 9000 万-1.5 亿人,MCI 患者2.4 亿。阿尔茨海默症通常被认为是遗传、衰老和环境多因素共同作用的结果,其发病机制的主流假说包括:表表2 阿兹海默阿兹海默症症的发病机制主流假说的发病机制主流假说 假说假说 介绍介绍 A 类淀粉样蛋白级联假说 A 在脑内的沉积是 AD 的发病原因之一,淀粉样前体蛋白(APP)经历 A 单体、A 寡聚体、原纤维几个主要的中间过程,最终形成淀粉样斑块阻塞离子通道的斑块,破坏钙稳态,导致线粒体氧化应激增强,能量代谢减弱,从而导致神经元恶化,最终导致神经细胞死亡。Tau 蛋白异常磷酸化假说 Tau 蛋白过度磷酸化导致的新皮层和海马体神经元中神

31、经纤维缠结(NFT)。Tau 蛋白管相关蛋白组分之一,可在微管间形成横桥,维持并加强微管稳定性,诱导微管成束;微管相关蛋白和微管蛋白共同构成微管。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架,细胞骨架主要功能是对细胞机械支撑并参与轴浆运输。磷酸 Tau 蛋白过度沉积是 AD 患者脑内 NFT 关键因素,Tau 蛋白进化反映 NFTs 形态,如缠结前期,磷酸化 Tau 蛋白聚集在体树突内,无配对的螺旋丝状体(PHF)形成;成熟 NFTs,Tau 蛋白在胞核向胞体周围移动时呈纤维状聚集;胞外缠结,大量丝状 Tau 蛋白对蛋白水解有部分抵抗,导致神经元丢失。胆碱能假说 脑内神经递质的异常导致 AD 症状:乙酰胆碱

32、(ACh)参与导致神经元受损,影响记忆、注意力、感觉信息、学习等多种生理过程。胆碱酯酶抑制剂可以与 AChE 相结合,从而增加了 Ach 在突触间隙中保留的时间。资料来源:Health and Quality of Life Outcomes,HTI 2.1.2 卫材卫材深耕深耕 AD 领域四十余载领域四十余载,攻克,攻克新药“死亡谷”新药“死亡谷”目前目前 AD 临床药物以对症治疗为主临床药物以对症治疗为主。胆碱酯酶(AchE)抑制剂和谷氨酸受体(NMDAR)拮抗剂,代表药物有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等,临床上只能提供适度的认知症状改善,无法阻止或延缓神经细胞的衰退和死亡,以针对 AD 发

33、病机制的新药研发需求很大。7 Jul 2024 9 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 表表3 目前目前 AD 的临床用药以控制症状为主的临床用药以控制症状为主 药物名称药物名称 靶点靶点 上市时间上市时间 适用适用 AD 程度程度 多奈哌齐 AchE 1996 轻、中度 石杉碱甲 AchE 1996 轻、中度 卡巴拉汀 AchE 2000 轻、中度 加兰他敏 AchE 2001 轻、中度 美金刚 NMDAR 2003 中、重度,可合并 AchE 抑制剂 资料来源:中国药理学通报,HTI A 蛋白靶向蛋白靶向疗法疗法取得突破性进展取得突破

34、性进展,显著清除显著清除 A 斑块、延缓认知减退斑块、延缓认知减退。针对 AD 疾病发病机制进行干预的疾病修正治疗(Disease-Modifying Therapy,DMT)以靶向-淀粉样蛋白(A)和 tau 蛋白为主。其中,靶向 A 药物取得突破:截至 2024 年 4 月,全球共两款 A 靶向药物获批上市:1)2021 年,卫材/渤健开发的阿杜卡奴单抗(Aducanumab)获 FDA 加速批准上市,成为首个获批上市靶向 A 疗法药物,但是由于获益-风险比不理想,渤健撤回 Aducanumab 在欧洲的上市申请并放弃了所有权。2)2023 年 1 月,卫材和渤健联合开发的第二款靶向 A

35、疗法药物仑卡奈单抗获得 FDA 加速批准许可;同年 7 月,仑卡奈单抗获 FDA 完全批准,用于治疗 MCI 或轻度痴呆的 AD 患者(即,早期 AD)。在研管线中,进度最快的是礼来开发的靶向 A 特定亚型 N3pG-A 的单抗多奈单抗(Donanemab),目前已经向 FDA 递交上市申请。Donanemab 在 2024 年 6 月 10 日的FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议(PCNSDAC)中,以 11:0 的投票结果获得推荐,最终监管决定预计在 24H2。其他管线包括下一代 A 亚型 n3pg 单抗Remternetug、罗氏的 A 靶向药物 Gantenerumab 以及

36、小分子 A 靶向疗法Valiltramiprosate,均已进入了临床 III 期阶段。Gantenerumab 的 III 期临床失败后,罗氏运用大脑穿梭技术(BrainshuttleTM),将 Gantenerumab 与可以和转铁蛋白受体(TfR)相结合的蛋白域融合,生成 A/TfR 的双特异性抗体 Trontinemab,可以有效穿越血脑屏障,目前在 1b/2a 期临床阶段。而结合 A 单体形式的 Solanezumab 和Crenezumab 的 III 期失败后已经被放弃研发。表表4 全球在研全球在研 DMT 部分药物(含上市);红色已经失败部分药物(含上市);红色已经失败 药物名

37、称药物名称 靶点靶点 结合类型结合类型 药物类型药物类型 研发企业研发企业 研发进度研发进度 Aducanumab A 斑块、原纤维寡聚体 单抗 Eisai/Biogen 美国获批(2021);欧盟 BLA;日本 III 期;中国 III 期 仑卡奈单抗 A 初原纤维斑块 单抗 Eisai/Biogen 注射:美国完全获批(2023);日本获批(2023);中国(2024);欧盟、澳大利亚、巴西、加拿大、中国香港、中国台湾等 BLA 维持治疗:sBLA(2024)皮下:sBLA(2024)Donanemab A 斑块寡聚体 单抗 Eli Lilly 美国、欧盟、日本和中国 BLA Crenez

38、umab A 单体、寡聚体、原纤维 单抗 AC Immune 美国、欧盟和日本 III 期 Gantenerumab A 斑块、原纤维、寡聚体 单抗 Roche/中外制药 失败后改良;皮下:美国、欧盟和日本 III 期 Solanezumab A 单体 单抗 Eli Lilly 美国、欧盟和日本 III 期 Remternetug pE3A 斑块寡聚体 单抗 Eli Lilly 皮下或注射:美国、日本 III 期 Valiltramiprosate A 小分子 Alzheon/Bellus Health 美国、欧盟 III 期 TRx0237 Tau 小分子 TauRx Therapeutic

39、s 美国、欧盟 III 期 E2814 Tau 单抗 Eisai 美国、欧盟和日本 II/III 期 资料来源:Insight 数据库,HTI 7 Jul 2024 10 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 仑卡奈单抗仑卡奈单抗更倾向更倾向清除可溶性淀粉样蛋白原纤维清除可溶性淀粉样蛋白原纤维,ARIA 风险风险可能可能更小。更小。研究表明,A 单体对大脑具备保护作用,但是当 A 单体不断聚集形成寡聚体,寡聚体进一步聚集,形成原纤维,最终沉积形成淀粉样斑块,推动了神经退行性过程,导致 AD 疾病发生。不同的 A 靶向疗法靶向的淀粉样蛋白形式

40、不同:仑卡奈单抗与淀粉样蛋白的可溶性原纤维结合能力要比淀粉样蛋白斑块结合能力更强。而其他几种后期临床开发的 A 单抗(Aducanumab、Gantenerumab 以及 Donanemab),更倾向和大脑中存在的淀粉样蛋白斑块中的蛋白类型结合,从而达到清除淀粉样蛋白沉积的作用。这种设计上的差异,可能使仑卡奈单抗降低了因为去除淀粉样蛋白斑块而导致的 ARIA-E(脑水肿)和 ARIA-H(脑出血)风险。临床数据显示临床数据显示仑卡奈单抗仑卡奈单抗安全性更优。安全性更优。仑卡奈单抗完全获批是基于 2022 年 11 月发表于新英格兰医学杂志的 III 期 Clarity AD(NCT038874

41、55)研究的积极结果。结果显示,在纳入了 1795 名早期 AD 患者中,仑卡奈单抗显示在减少临床衰退方面具有高度显著统计学意义。仑卡奈单抗组治疗 78 周的认知及功能较安慰剂组下降延缓 27%(CDR-SB 评分),达到统计学显著性;治疗 3 月后 PET 扫描的 A 斑块较对照组显著减少。在安全性方面,接受该药物治疗的 17.3%的患者出现了 ARIA-H(脑出血)(安慰剂组为 9%),12.6%的患者出现了 ARIA-E(脑水肿)(安慰剂组为 1.7%)。非头对头对比多奈单抗的 III 期 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究结果,仑卡奈单抗仑卡奈单抗在入组患者年龄更在入组患者年龄更

42、广、更年轻和症状更轻的标准下,取得了和广、更年轻和症状更轻的标准下,取得了和多奈单抗多奈单抗在在 AD 患者病程延缓的患者病程延缓的类似类似获获益益,且,且 ARIA-H 和和 ARIA-E 发生率更低。发生率更低。在礼来多奈单抗的关键研究中,出现 3 例 ARIA所致死亡病例。图图5 A 单抗临床数据对比单抗临床数据对比 资料来源:文献整理,礼来官网新闻,Eisai 公开演示材料,HTI;注:1)表格中红色表示主要临床终点,2)*表示达到统计学显著性 7 Jul 2024 11 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 AD 血液检测有望和血

43、液检测有望和仑卡奈单抗仑卡奈单抗协同,协同,助力中长期放量。助力中长期放量。目前早期 AD 诊断金标准是PET 以及脑脊液(CSF)检查,均存在可及性的限制;此外 CSF 检测的有创性亦带来检测的风险。2023 年 NIA-AA 公布的 AD 诊断标准指南中,将血浆蛋白生物标志物首次纳入标准。通过简单的血液检测识别病人,可提高诊断率,简化和加快早期治疗。此外,血液检测还可以支持一些无法获得 PET 和 CSF 检测地区的人们在诊断方面的需求。根据卫材预测,血液检测或将在 2024 年替代一部分 CSF 和 PET 的检查需求,在2026 年将替代 CSF 和 PET 检查、达到 AD 确诊的目

44、的。当前 FDA 没有批准的 AD 血液体外诊断(IVD)产品,医疗诊断和检测服务公司Quanterix、C2N Diagnostics 和罗氏诊断等已经开发了基于质谱和 Simoa 技术的血液检测方法,并且正用临床实验室自建项目(LDT)的方式提供检测服务。2024 年 3 月,卫材投资超过 1500 万美元,以增加对 AD 血液检测开发商 C2N Diagnostics 的投资。表表5 AD 血液检测相关产品的研发进展血液检测相关产品的研发进展 公司公司 技术手段技术手段 血液检测血液检测进展进展 罗氏诊断 未披露 Roche 宣布与礼来合作开发 Elecsys Amyloid Plasm

45、a Panel,检测 p-Tau 181、p-Tau 217 和和ApoE4,FDA 已授予 Elecsys 淀粉样蛋白等离子体面板的突破性检测设备。2024 年 4 月,Elecsys pTau-217 获得了 FDA 的突破性设备认定。Quest Diagnostics 质谱 A42/40 商品:Quest AD-Detect Beta-Amyloid 42/40 Ratio,Plasma C2N Diagnostics 质谱 C2N2020 年推出首个 A 淀粉样蛋白血液测试,2023 年发布新款 A 淀粉样蛋白检测PrecityAD2,标志物在 A42/40 基础上增加了 p-tau2

46、17 和 np-tau217 检测能力,目前已用于LDT,作为 PET 前的分流检测,用于 55 岁以上的 MCI 患者 Quanterix Simoa 技术 通过阿尔茨海默氏症基金会 Bio-Hermes 为 pTau 181 研究生成数据,提交给 FDA,并在其他阿尔茨海默症标志物的分析开展研究,包括 pTau 217 和和 pTau 231。LucentAD pTau 217 的 LDT 血液检测,测试的总体准确性超过 90%。与 ALZpath 开展合作,在 Quanterix 半自动的 SIMOA 平台上开发检测 pTau217 的 Alzpathdx。Alzpathdx 已于 LD

47、T 启动供临床用途,可用来作为PET/CSF 前的分流检测 Fujirebio Diagnostics CLEIA 目前只提供 A42/40,pTau181 血液检测,在开发 pTau 217 和 NfL 的检测方法。2022 年推出The Lumipulse G 系列血浆测定系统,包括 A42、A40 和 pTau181 主张 35 分钟内完成检测 资料来源:各公司官网,HTI 2.1.3 开发皮下注射剂型开发皮下注射剂型以及维持治疗适应症,以及维持治疗适应症,丰富患者治疗选择丰富患者治疗选择 皮下皮下注射制剂组比静脉注射制剂组的淀粉样蛋白清除率高注射制剂组比静脉注射制剂组的淀粉样蛋白清除率

48、高 14%。卫材通过Clarity AD的开放标签拓展试验 Study 301 评估仑卡奈单抗皮下注射的剂量。2023 年 10 月,卫材/渤健在 CTAD 会议上公布了仑卡奈单抗新药皮下注射的最新研究数据。皮下注射入组394 例 AD 患者,其中 72 例首次接受仑卡奈单抗治疗,322 例从静脉注射剂转换。在治疗第 6 个月时,在只接受皮下制剂治疗的患者中,脑淀粉样蛋白水平较基线降低40.32.27 个单位,而另一组降低 35.41.14 个单位。安全性方面,皮下制剂组和静脉注射组的 ARIA-E 发生率相似,但是全身注射/输注反应发生率比静脉制剂低。卫材已经在 2024 年 5 月向 FD

49、A 递交仑卡奈单抗皮下制剂维持疗法的 BLA 申请。如果获批,已完成双周静脉注射起始治疗阶段的患者后续接受每周一次皮下注射,以维持有效的药物浓度。该产品可在家中给药,且注射时间比静脉注射所需的时间更短。7 Jul 2024 12 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 仑卡奈单抗仑卡奈单抗有望通过有望通过维持治疗维持治疗适应症,进一步提高销售天花板适应症,进一步提高销售天花板。即使在大脑中的 A斑块已被清除后,原纤维蛋白仍可以引发神经元损伤和脑损伤。2024 年 4 月,卫材/渤健向 FDA 递交了 LEQEMBI 每月静脉维持给药的补充 B

50、LA,已经于 2024 年 6 月获得FDA 受理,PDUFA 日期为 2025 年 1 月。此次 sBLA 主要是基于 II 期 Study 201 研究及其开放标签扩展研究和 Clarity AD(Study 301)研究及其 OLE 研究的数据。如果获批,完成了每两周一次 LEQEMBI 起始治疗阶段的患者,有望接受每月一次静脉输注的LEQEMBI 维持治疗,以维持有效的药物浓度,持续清除具高度毒性的原纤维蛋白,延长患者的获益时间。2.1.4 在研管线在研管线覆盖多个靶点覆盖多个靶点,深度布局,深度布局 AD 适应症适应症 临床前临床前 AD 的适应症的适应症患者人数更多,市场空间广阔患

51、者人数更多,市场空间广阔。目前全球约 3.2 亿轻度认知障碍前期(preclinical-AD)患者,对比 MCI 期患者人数有显著提高。卫材于 2020 年启动AHEAD 3-45 临床研究(III 期),探究在临床前 AD 中仑卡奈单抗治疗的有效性。研究包括两项姐妹试验(A3 和 A45),A3 组入组中等淀粉样蛋白受试者(2040 Centiloids),A45 组入组淀粉样蛋白升高受试者(40 Centiloids)。截至 2024 年 4月,AHEAD 3-45 仍处于入组中,试验预计持续 216 周。公司亦布局其他 AD 管线,包括:1)靶向 tau 蛋白的 E-2814 单抗(I

52、I/III 期);2)原肌球蛋白受体激酶 A(TrkA)阳性变构调节剂 E2511(I 期),公司认为从机制上,该分子可促进受损胆碱能神经元的恢复和突触重塑,并抑制由神经变性引起的脑萎缩;3)EphA4 抑制剂 E2025(I 期)。图图6 皮下注射皮下注射仑卡奈单抗仑卡奈单抗拥有更高的拥有更高的淀粉样蛋白清除率淀粉样蛋白清除率以及相似的安全性以及相似的安全性 资料来源:Eisai 公开演示材料,HTI 7 Jul 2024 13 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 2.1.5 仑卡奈单抗仑卡奈单抗市场空间测算市场空间测算中性中性假设假设

53、 2032 年年全球全球风险调整后营收风险调整后营收 7319 亿亿日元日元 潜在患者人数假设:潜在患者人数假设:美国、欧洲和日本 65 岁以上老人中,AD 患病率可达 11%。其中MCI 期患者人数为 AD 患者人数的 2.05 倍(日本为 1.35 倍)(Source:NIH)。我们假设 2023 年美国 MCI 期患者的诊断率为 40%(欧洲和日本为 20%),确诊的患者中治疗率为 30%(欧洲和日本为 20%)。随着 PET 的采购速度加快,诊断路径的简化以及全科医生(PCPs)在诊疗中参与度提升,MCI 期患者诊断率和治疗率预计缓慢增长。渗透率假设:渗透率假设:以美国为例,由于神经客

54、户主任(NAS)的数量不足,诊疗路径建设尚不完备,仑卡奈单抗上市初可能遇到较大的销售阻力,假设渗透率较低仅为 0.1%。但随着医生及患者教育、CMS 对 PET 检查覆盖率提升、皮下注射等剂型的上市,市场份额望逐步提升,预计 2032 年实现的 7%渗透率。图图7 卫材公司卫材公司 AD 领域管线布局领域管线布局 资料来源:公司演示资料,HTI 7 Jul 2024 14 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 药物价格及用药剂量假设:药物价格及用药剂量假设:仑卡奈单抗有两种剂型,分别定价为 254.8 USD/瓶(200 mg/ml),63

55、7.0 USD/瓶(500 mg/ml),仑卡奈单抗输注的推荐剂量为 10 mg/kg 体重,每两周静脉注射一次。按患者体重 75kg 计算,年费用 26500 USD。后续随着维持给药方案(每月一次给药)获批上市,仑卡奈单抗的年费用可能降低 50%。日本定价为 114443 日元/瓶(500 mg/ml),年费用 4463277 日元(约 31,211 USD)。我们假设欧洲定价为美国定价的 50%,年费用 13,250 USD。上市时间假设:上市时间假设:仑卡奈单抗于 2023 年 7 月获 FDA 完全批准用于治疗阿尔茨海默症,于 2023 年 9 月在日本获批,于 2024 年 1 月

56、获 NMPA 批准在中国上市。我们预计 2025年可在欧洲实现商业化。表表6 仑卡奈单抗仑卡奈单抗中性假设下中性假设下销售测算销售测算 资料来源:NIH,公司官网,HTI 2.2 莱博雷生莱博雷生:风险调整后风险调整后峰值峰值 1087 亿亿日元日元 7 Jul 2024 15 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 海通观点:海通观点:全球失眠患者基数大,失眠药需求市场广阔。莱博雷生为第四代失眠药物(双重食欲素受体拮抗剂),可缩短入睡时间、延长睡眠时间;与前三代药物相比,具有非成瘾性,第二日残留效应小的优势。目前全球仅有三款双重食欲素受体拮

57、抗剂获批,市场竞争格局相对温和。2023 年,莱博雷生全球销售额达 418 亿日元(+42%),我们预计 2032 年销售额可达 1087 亿日元(约 7.5 亿美元,假设汇率USD/JPY=145)。2.2.1 全球全球近近 16 亿人失眠人群,亿人失眠人群,药物市场规模近药物市场规模近 36 亿美元亿美元 失眠症(Insomnia disorder)是目前最常见的睡眠障碍之一,国内外指南定义失眠症为频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难,并导致睡眠感不满意。短期失眠症患者中 10%的人会转变成慢性失眠(患者失眠的症状持续 3 个月以上,并且发生失眠至少 3 次/周)。世界卫生组织数据显示

58、,全球睡眠障碍率达 27%,约 16 亿人受到失眠影响。美国的失眠发生率高达 50%,中国为 38%,法国为 30%,日本为 20%,英国为 14%。根据 Mordor Intelligence 预测,2024 年全球失眠治疗市场规模预计为 36 亿美元,预计到 2029 年将达到 46 亿美元,2024-2029 年 CAGR 为 5.16%。图图8 全球各国失眠率对比全球各国失眠率对比 资料来源:世界卫生组织 美国失眠症药物治疗市场规模约美国失眠症药物治疗市场规模约 8 亿美元。亿美元。根据弗若斯特沙利文测算,2016 年-2020年,美国的失眠症成人患病人数从 4694 万人增加至 55

59、99 万人,预期至 2025 年患者人数将增至 6819 万人,至 2030 年将达到 7871 万人。2017-2021 年,美国失眠药物市场由 6.5 亿美元增加至 8.1 亿美元,CAGR 为 5.7%。随着美国失眠症治疗市场已获批以食欲素抑制剂为代表的第四代失眠药物,预计市场规模将继续扩容。预计 2025 年市场规模可达到 10.2 亿美元,2030 年将达到 13.4 亿美元,2025-2030 年 CAGR 为 5.6%。27%50%30%20%14%38%0%10%20%30%40%50%60%全球美国法国日本英国中国20072007年全球各国失眠率年全球各国失眠率 7 Jul

60、2024 16 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 图图9 2017-2030 年美国失眠症药物市场规模预测年美国失眠症药物市场规模预测 资料来源:弗若斯特沙利文,头豹研究院 镇静催眠类药物经历了四代变革,新靶点食欲素药物已上市。镇静催眠类药物经历了四代变革,新靶点食欲素药物已上市。根据睡眠障碍国际分类第三版(ICSD-3)的定义,失眠症可以分为慢性失眠症、短期失眠症及其他类型的失眠症。其他类型的失眠症仅在患者不能满足慢性和(或)短期失眠症的情况下做出诊断。与慢性失眠症相比,短期失眠症的诊断不要求病程3 个月以及频度3 次/周。短期失眠症

61、的患者往往可以找到相关的诱发因素,去除诱因可使部分患者睡眠恢复正常,但仍有一部分患者会转为慢性失眠症,所以对于短期失眠症患者需要积极进行治疗。失眠的干预方式包括:心理治疗、药物治疗、物理治疗以及中医治疗。心理治疗包括睡眠卫生教育和针对失眠的认知行为治疗(CBT-I)。7 Jul 2024 17 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 图图10 失眠治疗流程图失眠治疗流程图 (BZDs:苯二氮卓类受体激动剂;NBZDs:非苯二氮卓类药物)资料来源:中国成人失眠诊断与治疗指南(2017 版)目前被批准用于镇静催眠的药物有:巴比妥类药物、苯二氮卓类

62、(BZDs)药物和非苯二氮卓类(non-BZDs)药物。还有几类被批准用于抑郁症的治疗的药物,临床上也经常使用:褪黑素受体激动剂(阿戈美拉汀,获批抑郁症)、三环类抗抑郁药多塞平(获批失眠、抑郁症)、组胺 H1 受体拮抗剂米氮平(获批抑郁症)等。1)第一代药物主要包括巴比妥酸合成物和苯巴比妥,这类药物镇静催眠效果不明显,且服用者易产生依赖性和抗药性,因此很少在临床中使用。2)第二代药物为苯二氮卓类(BZDs),主要代表为地西泮,相比第一代药物,BZDs疗效和安全指数高,但长期服用仍会形成药物依赖。与酒精混合使用时容易引发呼吸道疾病的风险。3)第三代非苯二氮卓类(NBZDs)药物,主要以唑吡坦和扎

63、来普隆为代表,特点是快速诱导睡眠,适合入睡困难者,在安全性上有所提高,降低了久服之后的依赖性,但也存在宿醉、记忆力减退等副作用。4)第四代药物食欲素受体(orexin)拮抗剂,已有苏沃雷生(2014 年 8 月上市)、莱博雷生(2019 年 12 月上市)和达利雷生(2022 年 1 月上市)三款产品问世,其他药物仍处于临床试验阶段中。7 Jul 2024 18 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 5)其他镇静催眠药物:褪黑激素激动剂通过激动褪黑素受体(MT1和MT2受体),发挥镇静催眠作用。褪黑素受体激动剂可用于治疗以入睡困难为主诉的失

64、眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍。没有依赖性,不会产生戒断症状,但仍然会导致白天嗜睡并影响协调性。表表7 临床常用催眠镇静药物汇总临床常用催眠镇静药物汇总 药物药物 类别类别 通用名通用名 作用靶点作用靶点 第一代 巴比妥类 巴比妥-氨基丁酸(GABA)A 受体 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠 第二代 苯二氮卓类(BZDs)艾司唑仑-氨基丁酸(GABA)A 受体 替马西泮 三唑仑 氟西泮 夸西泮 劳拉西泮 第三代 非苯二氮卓类类(non-BZDs)佐匹克隆-氨基丁酸(GABA)A 受体 右佐匹克隆 唑吡坦 扎来普隆 其他 具有催眠作用的抗抑郁药物 多塞平 胆碱能受体和肾上腺素受体拮抗剂

65、,组胺 H1受体 曲唑酮 5-HT 受体拮抗/再摄取抑制剂(SARI)米氮平 组胺 H1受体和 5-HT2A受体 氟伏沙明 选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)褪黑素类药物 雷美替胺 褪黑素 MT1 和 MT2 受体 第四代 食欲素受体拮抗剂 苏雷沃生 抑制食欲素受体 莱博雷生 达利雷生 资料来源:Health and Quality of Life Outcomes,HTI 2.2.2 第四代食欲素靶向药物第四代食欲素靶向药物机制新颖机制新颖,药物安全性更高,药物安全性更高 1998 年,科学家发现了由下丘脑分泌的一种神经递质,因其可激活食欲,被称为食欲素(orexin)。食欲素有食欲

66、素 A(orexin A,简称 OXA)和食欲素 B(orexin B,简称OXB)两种,主要通过作用于食欲素受体 1(OX1R)和食欲素受体 2(OX2R)发挥生理学功能。GABA 受体是抑制性递质 GABA 作用的受体,BZDs 和 NBZDs 药物通过激活GABA 受体起到镇静催眠效果;食欲素受体与 GABA 受体功能相反,可以促进觉醒、食欲和运动活动,因此通过抑制食欲素受体可以增加睡眠时长,提升睡眠质量。因此,食欲素受体拮抗剂(DORA)的特点是阻止觉醒,不会改变睡眠结构且次日残留效应较少。食欲素受体拮抗剂体现出相较 NBZDs 更优的安全性。可能原因是食欲素受体在大脑中分布较为“集中

67、”:GABA 受体分布在大脑 5 亿个神经元中,而食欲素受体只存在于大脑特定位置的 7 万个神经元中,因此食欲素受体靶向药物可以更精确作用于特定区域的特定神经元,从而减少对其他功能区的影响。7 Jul 2024 19 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 2.2.3 莱博雷生为目前销售额最高的食欲素受体拮抗剂莱博雷生为目前销售额最高的食欲素受体拮抗剂,2023 年销售额达年销售额达 418 亿亿日元日元 目前 FDA 已批准上市了 3 款双重食欲素受体拮抗剂。莱博雷生 2023 年 1 月 1 日-2023年 12 月 31 日销售额达 3

68、86 日元,约 2.6 美元(按 2023 年平均汇率计算USD/JPY=148)。苏沃雷生销售额已呈下滑趋势,2023年销售额为2.3亿美元。另一款药物达利雷生 2023 年销售额仅为 2200 万美元。表表8 OXR 拮抗剂拮抗剂竞争格局竞争格局 药物药物 靶点靶点 公司公司 获批适应症获批适应症 在研适应症在研适应症 获批地区获批地区 苏沃雷生 OX1R;OX2R 默沙东制药 睡眠障碍(2014)失眠症(III 期)谵妄(III 期)阿尔兹海默症(II 期)美国,日本 莱博雷生 OX1R;OX2R 卫材药业 失眠症(2019)酒精使用障碍(III 期)阿尔兹海默症(II 期)日本,美国,

69、加拿大,澳门 达利雷生 OX1R;OX2R Idorsia,持田制药,先声药业 失眠症(2022)创伤后应激障碍(II 期)COPD 等(I 期)美国,EMA,瑞士,加拿大 TS-142 OX1R;OX2R 大正制药-失眠症(III 期)等 fazamorexant OX1R;OX2R 扬子江药业-失眠症(III 期)睡眠障碍(批准临床)JNJ-61393215 OX1R 强生制药-重度抑郁症(I 期)CVN766 OX1R Cerevance-精神障碍(I 期)INDV-2000 OX1R Indivior Limited-阿片成瘾(I 期)AZD4041 OX1R 阿斯利康制药-尼古丁依赖

70、 阿片成瘾(I 期)资料来源:Insight 数据库;HTI 图图11 镇静催眠类药物受体分布镇静催眠类药物受体分布以及食欲素涉及脑区的相互作用以及食欲素涉及脑区的相互作用 资料来源:Pharmacological Reviews,HTI 7 Jul 2024 20 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 图图12 已上市的已上市的 OXR 拮抗剂销售额拮抗剂销售额 资料来源:各公司年报,1 月 1 日至 12 月 31 日全年销售额,并采用当年平均汇率换算 莱博雷生莱博雷生能够显著增加睡眠效率,减少睡后觉醒以及入睡时间能够显著增加睡眠效率,

71、减少睡后觉醒以及入睡时间。SUNRISE 1 临床数据显示,受试者在接受莱博雷生 10mg 治疗 6 个月之后,和安慰剂组患者相比,持续睡眠潜伏期(LPS)显著下降13.6分钟,入睡后清醒时间(WASO)显著下降17.5分钟,睡眠效率(总睡眠时间/关灯和开灯之间时间间隔)提高了 7.5%。表表9 OXR 拮抗剂拮抗剂临床数据对比临床数据对比 药物 达利雷生/Quviviq 莱博雷生/Dayvigo 苏沃雷生/Belsomra 公司 Idorsia/先声 卫材 默沙东 FDA 批准日期 2022 年 1 月 7 日 2019 年 12 月 23 日 2014 年 8 月 13 日 剂型 口服片剂

72、 口服片剂 口服片剂 每片价格 17.6 美元 11.5 美元 15.17 美元 试验 NCT03545191 SUNRISE1 SUNRISE2 MK-4305-028 Cut-off 时间 三个月 六个月 三个月 睡眠开始 LPS(较安慰剂组)50 mg 组:减少了 13.5 分钟 10 mg 组:减少了 13.6 分钟 40/30 mg 组:减少了 9.4 分钟 20/15 mg 组:减少了 8.1 分钟 总睡眠时间 TST/睡眠效率(较安慰剂组)50 mg 组:总睡眠时间增加19.8 分钟 10 mg 组:睡眠效率提高7.5%40/30 mg 组:总睡眠时间增加 19.7 分钟 20/

73、15 mg 组:总睡眠时间增加 10.7 分钟 WASO (较安慰剂组)50 mg 组:减少 18.3 分钟 5 mg 组:减少 17.5 分钟 40/30 mg 组:减少了 22.9 分钟 20/15 mg 组:减少了 16.6 分钟 sAE 2%-6%2%-2.9%0.6%-0.8%资料来源:ClinicalTrials.gov,PubMed,HTI 23.8%17.7%6.9%-2.8%-18.9%-10.5%560.7%78.4%30.4%-100%0%100%200%300%400%500%600%0501001502002503003502017年2018年2019年2020年20

74、21年2022年2023年全球销售额(百万美元)全球销售额(百万美元)苏沃雷生苏沃雷生莱博雷生莱博雷生达利雷生达利雷生苏沃雷生苏沃雷生 yoy 莱博雷生莱博雷生 yoy 7 Jul 2024 21 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 3.深耕小分子和深耕小分子和 ADC 药物领域,药物领域,打造打造肿瘤板块基本肿瘤板块基本盘盘 卫材在肿瘤领域已经有 35 年的药物研发历史。已经上市的管线中,仑伐替尼(Lenvatinib)与甲磺酸艾立布林(微管蛋白抑制剂)两款创新药是核心产品。此外在研管线中,有靶向叶酸受体(FR)的抗体偶联药物 MORA

75、b-202,靶向 HER2 的抗体偶联药物 BB-1701,Wnt/-catenin 通路抑制剂 E7386,FGFR 1,2,3 抑制剂 E7090 以及Er 降解剂 H3B-6545 等优质资产。3.1 仑伐替尼仑伐替尼和和 Keytruda 深度捆绑深度捆绑,延长药物生命周期延长药物生命周期,最大化管线价值,最大化管线价值 仑伐替尼(Lenvatinib,中文商品名:乐卫玛)是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、KIT、RET 在内的一系列调节因子。2018 年 3 月,卫材和默沙东达成了仑伐替尼的全球共同开发和商业

76、化战略合作,开发仑伐替尼单药以及与 Keytruda 联用治疗多种类型肿瘤。该笔交易总额达57.6 亿美元,默沙东将支付 3.0 亿美元首付款、6.5 亿美元期权选择费、4.5 亿美元研发成本补偿,以及未来 3.9 亿美元研发注册里程金和 39.7 亿美元销售里程金。默沙东和卫材平等分担仑伐替尼后续开发(包括作为单药疗法)的成本,平等分享仑伐替尼的全球销售净利润。2019 年 11 月起,卫材向美国新泽西州地方法院提起针对仿制药制造商 SUN Pharma 和 Shilpa Medicare 的诉讼,指控其侵犯仑伐替尼相关专利。2024年 2 月,卫材宣布和 Sunpharma 就专利诉讼达成

77、和解,和解的条款和条件未进行披露。针对 Shilpa 的诉讼仍在等待最终结果。图图13 卫材公司肿瘤管线布局卫材公司肿瘤管线布局 资料来源:公司演示资料,HTI 7 Jul 2024 22 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 3.1.1“靶向靶向+免疫免疫”强强联合,”强强联合,为为仑伐替尼仑伐替尼销售增长奠定基石销售增长奠定基石 2015 年-2016 年,仑伐替尼获批治疗 1L 甲状腺分化癌、联合依维莫司治疗 2L 肾细胞癌。2017 年 ASCO 大会上,卫材公布了仑伐替尼一线对比索拉非尼治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)的 II

78、I 期临床研究(REFLECT 研究)结果,其主要终点 OS 不劣于索拉非尼,次要终点 PFS、TTP、ORR 均显著优于索拉非尼。基于此研究结果,2018 年仑伐替尼先后在日本、美国、中国和欧洲一些国家获批用于 uHCC 的一线治疗。仑伐替尼成为过去 10 年来,在全球范围内获批用于 uHCC 的首个新的一线治疗药物,改写了晚期肝癌一线治疗格局。2019 年-2021 年,FDA 先后批准了仑伐替尼联合 Keytruda 治疗晚期子宫内膜癌,以及治疗1L肾细胞癌的适应症,适应症的增加使得仑伐替尼的目标人群得到了极大的扩展。截至 2023 年 3 月,仑伐替尼共获批 6 项适应症(单药以及联合

79、 Keytruda),默沙东和卫材正在全球 28 个国家进行仑伐替尼单药/仑伐替尼联合 Keytruda 的商业化。2023 年仑伐替尼全球销售额 2977 亿日元,同比增长+19%。3.1.2 全球范围内开展多项临床试验,全球范围内开展多项临床试验,探索多探索多个个瘤瘤肿的治疗潜力肿的治疗潜力 默沙东和卫材启动了 LEAP 临床项目,评估 Keytruda 联合仑伐替尼治疗肝细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌等11 大类型癌症的 15 项临床试验。但截至 2024 年 4 月,LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-00

80、6、LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-017 研究已经失败。目前还在进行 LEAP-004、LEAP-005、LEAP-09、LEAP-12、LEAP-14 和 LEAP-15 临床研究。卫材公司为仑伐替尼设定 2025 年的目标:目标每年覆盖 16 万患者,年销售额达到 5000 亿日元。图图14 仑伐替尼仑伐替尼的销售额的销售额和和卫材收到的相关合作付款卫材收到的相关合作付款 资料来源:公司演示资料,HTI 7 Jul 2024 23 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 表表10 仑伐替

81、尼仑伐替尼已经获批适应症以及在研临床试验梳理(黄底为已经获批适应症以及在研临床试验梳理(黄底为还在进行中还在进行中的临床试验)的临床试验)获批获批/数据读出时间数据读出时间 适应症适应症 状态状态 注册临床注册临床 数据数据 2015/2/13(FDA 完全批准)单药治疗 1L 甲状腺分化癌 在超过 80 个国家获批 SELECT study ORR 64.8%vs 1.5%(安慰剂组)PFS 18.3 months vs 3.6 months(安慰剂组);HR 0.21 2016/5/13(FDA 批准)联合依维莫司治疗 2L 肾细胞癌 在超过 65 个国家获批 Study 205 PFS

82、14.6 months vs 7.4 months(仑伐替尼组);HR 0.66 2018/8/15(FDA 批准)单药治疗 1L 肝癌 在超过 80 个国家获批 REFLECT ORR 24.1%vs 9.2%(索拉非尼组)OS 13.6 months vs 12.3 months(索拉非尼组);HR 0.21 PFS 7.4 months vs 3.7 months(索拉非尼组);HR 0.66 2019/9/17(FDA 批准)联用 K 药治疗经治 MSS/pMMR 子宫内膜癌 在超过 45 个国家获批 KEYNOTE-146 ORR 38%;CR 11%;致命 AE 3%2021/3/

83、23(日本获批)单药治疗胸腺癌 日本获批 REMORA ORR 38%;64%Gr3 TRAE 高血压 2021/8/10(FDA 批准)联用 K 药治疗 1L 肾细胞癌 在超过 45 个国家获批 CLEAR PFS 23.9 months vs 14.7 months(仑伐替尼+依维莫司组)vs 9.2 months(舒尼替尼组)OS HR 0.66(仑伐替尼+k 药 vs 舒尼替尼)OS HR 1.15(仑伐替尼+依维莫司 vs 舒尼替尼)2022/9/10 联用 K 药治疗 1L 肝癌 Phase 3 LEAP-002 仑伐替尼+k 药与仑伐替尼单药相比,未达到 OS 和 PFS 主要终

84、点 2022/11/9 联用 K 药治疗 1L NSCLC Phase 3 LEAP-007 与 k 药+安慰剂相比,未达到 OS 和 PFS 主要终点 2023/4/7 联用 K 药治疗经治非 MSI-H/pMMR 结直肠癌 Phase 3 LEAP-017 与 SOC 瑞戈非尼或 TAS-102 相比,未达到 OS 主要终点 2023/8/25 联用 K 药治疗 1L HNSCC Phase 3 LEAP-010 仑伐替尼+k 药与 k 药+安慰剂相比,未达到 OS 主要终点 2023/9/22 联用 K 药+化疗治疗 1L nsqNSCLC Phase 3 LEAP-006 与 k 药+

85、化疗相比,未达到 OS 和 PFS 主要终点 2023/9/22 联用 K 药治疗 2L NSCLC Phase 3 LEAP-008 仑伐替尼+k 药与多西他赛相比,未达到 OS 和 PFS 主要终点 2023/10/6 联用 K 药治疗 1L 尿路上皮癌 Phase 3 LEAP-011 仑伐替尼+k 药与 k 药+安慰剂相比,未达到 OS 和 PFS 主要终点 2023/10/11 联用 K 药治疗 2L 黑色素瘤 Phase 2 LEAP-004 仑伐替尼+k 药:ORR 21.4%,mPFS 4.2 个月,mOS 14.0 个月 2023/12/8 联用 K 药治疗 1L MSS/p

86、MMR 子宫内膜癌 Phase 3 LEAP-001 仑伐替尼+k 药与化疗对照组相比,未达到 OS 和 PFS 主要终点 2023/12/21 联用 K 药治疗 1L 黑色素瘤 Phase 3 LEAP-003 仑伐替尼+k 药与 k 药单药相比,未达到 OS 和 PFS 主要终点 2024/12/20(预计完成时间)TNBC,卵巢癌,胃癌,结直肠癌等实体瘤 Phase 2 LEAP-005 后线治疗 TNBC、卵巢癌、胆管癌 PFS 得到延长。治疗胃癌、肠癌、多形性胶质细胞瘤未转化为 PFS 的获益 2025/7(预计完成时间)联用 K 药治疗 2L+HNSCC Phase 2 LEAP-

87、009 正在探索仑伐替尼+k 药与标准化疗或仑伐替尼单药是否优效 2029/12/31(预计完成时间)联用 K 药+TACE 治疗 1L 肝癌 Phase 3 LEAP-012 2025/12/29(预计完成时间)联用 K 药+化疗治疗 1L 食管鳞癌 Phase 3 LEAP-014 2 例 DLT,安全性可控 2026/02/02(预计完成时间)联用 K 药+化疗治疗 1L 胃癌 Phase 3 LEAP-015 93%AEs,53%Gr 3/4 AEs,27%因与治疗相关的 AE 而停用某药物 资料来源:公司演示资料,HTI 3.2 围绕围绕微管蛋白抑制剂微管蛋白抑制剂艾日布林艾日布林布

88、局布局 ADC 艾日布林(Eribulin)是最初从海绵中分离的软海绵素 B 的合成类似物,通过与微管蛋白结合,抑制微管蛋白聚合和微管的组装,发挥抗癌作用。其制剂产品甲磺酸艾立布林注射液由卫材开发,在 2010 年获美国 FDA 批准,是第一个被用于转移性乳腺癌患者并获得总生存期改善的单药化疗药。目前,艾立布林已获全球 60 多个国家批准,2023 年艾立布林销售额为 375 亿日元。艾立布林分子由于结构复杂,合成路线长,被誉为化药合成界的“珠穆朗玛峰”,目前很少由仿制药企布局。艾日布林选择性地与-微管蛋白(+)端结合,抑制微管的伸长,但对微管的解聚几乎没有影响,因此艾日布林对紫杉醇耐药后的患

89、者依然有效。以艾日布林作为细胞毒素的 ADC 具有较强的“旁观者效应”。3.2.1 MORAb-202 对对 FR 中低表达患者展现疗效中低表达患者展现疗效,有望后来居上有望后来居上 叶酸受体(FR)是一种介导叶酸及其衍生物内吞的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前,已在人体中鉴定出四种膜结合的 FR 异构体(FR、FR、FR 和 FR),FR 由FOLR1 基因编码,它在正常组织中表达较少,但在非小细胞肺癌、间皮瘤和子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达。索米妥昔单抗于 2022 年底获 FDA 批准上市,是首款获批上市的靶向 FR 的 ADC 药物,充分证实了靶点的成药性。索米妥昔单抗 2023 年

90、前3 季度美国销售额达到 2.1 亿美元,放量迅速。靶向 FR 的 ADC 药物 MORAb-202(Farletuzumab ecteribulin),由人源化抗人叶酸受体 抗体 Farletuzumab 通过二硫键与 Eribulin 偶联而成。MORAb-202 的 DAR 为 4,具备旁观者效应。目前处于临床 II 期研究阶段。2021 年 6 月,BMS 与卫材达成合作开发和销售 MORAb-202 协议,该交易首付款为 6.5 亿美元(其中 2 亿美元为研发费用),潜在里程碑费用高达 24.5 亿美元。2024 年 7 月,卫材宣布同意终止与 BMS 就 MORAb-202 的合作

91、开发协议,卫材将退还 2 亿美元的研发费用中未使用的部分,将剩余部分计入其他收入。7 Jul 2024 24 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 MORAb-202 对对 FR 中低表达患者展现疗效,且中低表达患者展现疗效,且未表现未表现眼毒性眼毒性安全性安全性风险。风险。2022 年 11月 FDA 基于索米妥昔单抗在 106 名患者中的单臂试验 Study 0417 临床结果,加速批准索米妥昔单抗上市,用于 FR 阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。但索米妥昔单抗具有两个局限性:1)仅可对 FR 高表达的患

92、者实现临床获益,对于中低表达患者临床获益与化疗相比没有显著差异。III 期临床试验FORWARD I 结果显示,索米妥昔单抗在 FR 高表达组中的疗效优于常规单剂化疗的疗效(ORR 29%vs 6%;PFS 5.6 个月 vs 3.2 个月,HR 值 0.549)。但是在 FR 中表达组中(ORR 28%vs 18%;PFS 4.3 个月 vs 5.6 个月,HR 值 1.015),FR 表达 50%组中(ORR 16%vs 16%;PFS 3.8 个月 vs 5.5 个月,HR 值 1.458),疗效显著下降。2)索米妥昔单抗治疗的患者中经常发生可逆性眼部不良事件(AE),主要是角膜病变和视

93、力模糊。这种眼部毒性可能是由 DM4 引起的。FDA 也对索米妥昔单抗给予眼毒性黑框警告。MORAb-202 对 FR 中低表达患者展现疗效。在 ASCO 2022 年会上,卫材公布的铂耐药卵巢癌 I 期数据显示,在接受 0.9 mg/kg MORAb-202 治疗的队列 1(n=24)患者中,ORR 为 25.0%,接受 1.2 mg/kg MORAb-202 治疗队列 2(n=21)则为 52.4%。在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者中,队列 1 和队列 2 中的 ORR 分别为 31.6%和 50.0%。对于 FR 表达水平低于 50.0%的患者,队列 1 和队列 2 中 MORAb

94、-202 治疗的 ORR 分别为 33.3%和 50.0%。对于 FR 表达水平50.0%的患者,队列 1 和队列 2 中 MORAb-202治疗的ORR分别为22.2%和52.6%。安全性方面,间质性肺疾病是最常见的TEAE,大部分患者的严重程度均较低。除 ILD 之外任何级别的最常见 TEAE 为发热、头痛和恶心。在队列 1 和队列 2 中分别有 33.3%的患者和 28.6%的患者发生3 级 TEAE。没有出现明显的眼毒性副作用。表表11 全球全球 FR ADC 竞争格局梳理竞争格局梳理 资料来源:Insight 数据库,HTI 3.2.2 BB-1701 在在 HER2 低表达的乳腺癌

95、中展现良好的抗肿瘤活性和安全性低表达的乳腺癌中展现良好的抗肿瘤活性和安全性 BB-1701是一款抗HER2的ADC药物,载荷为艾立布林,目前正在中国和美国进行HER2表达实体瘤 I/II 期临床试验。2023 年 5 月 8 日,百力司康与卫材共同宣布,双方就 BB-1701 达成合作开发协议。根据协议,百力司康将获得首付款和里程碑付款,百力司康和卫材将就 BB-1701 进行共同开发。如果卫材行使 BB-1701 战略合作的选择权,百力司康会获得相应的行权付款,同时将获得总计高达 20 亿美元的开发与商业化里程碑付款,以及销售分成,卫材会获得 BB-1701 的全球(除大中华区外)开发和商业

96、化权益。在 ASCO 2023 年会上,BB-1701 在局部晚期/转移性 HER2 表达实体瘤受试者中的剂量递增的首次人体 I 期研究。在给药剂量为 0.4-2.6 mg/kg 的实体瘤患者中,BB-1701 耐受性良好。在所有剂量水平下均未观察到 DLT,并且在 HER2 过表达的实体瘤患者中显药物名称药物名称公司公司靶点靶点适应症适应症最高研发阶段最高研发阶段索米妥昔单抗/IMGN 853ImmunoGen,华东医药FR批准上市:卵巢上皮癌、输卵管癌和腹膜癌II期:子宫内膜癌,三阴性乳腺癌上市(2022)MORAb-202EisaiFRII期:非小细胞肺癌,卵巢上皮癌、输卵管癌和腹膜癌I

97、/II期:三阴性乳腺癌,子宫内膜癌II期CBP1008同宜医药FRII期:卵巢上皮癌、输卵管癌和腹膜癌,乳腺癌I期:实体瘤,三阴性乳腺癌II期Luveltamab TazevibulinSutro Biopharma/天士力医药FRII期:卵巢上皮癌、输卵管癌和腹膜癌I/II期:子宫内膜癌,非小细胞肺癌,三阴性乳腺癌II期PRO1184普方生物FRI/II期:非小细胞肺癌,间皮瘤,子宫内膜癌,三阴性乳腺癌等I/II期AZD5335阿斯利康制药FRI/II期:肺腺癌,卵巢上皮癌、输卵管癌和腹膜癌I/II期BAT8006百奥泰FRI期:实体瘤I期UB-TT170Umoja BiopharmaFRI

98、期:骨肉瘤I期AMT151普众FRI期:卵巢上皮癌、输卵管癌和腹膜癌,子宫内膜癌,肺腺癌I期CBP-1018同宜医药FRI期:实体瘤I期 7 Jul 2024 25 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 示出有希望的抗肿瘤活性:在 26 名可评估初步抗肿瘤活性的患者中,13 例患者达到部分缓解(PR),11 例患者病情稳定(SD)。最佳有效率(BOR)为 50.0%(13/26),疾病控制率(DCR)为 92.3%(24/26)。研究纳入的 17 例乳腺癌患者中,12 例达到 PR,5 例发生 SD。最佳有效率为 70.5%(12/17),

99、DCR 为 100%(17/17)。研究纳入的 5 例胃癌患者均有 SD。在 2023 年 SABCS 会议上,BB-1701 治疗 HER2 低表达乳腺癌数据公布:38 例可进行抗肿瘤活性评估的 HER2 低表达乳腺癌症患者中,接受 1.0 mg/kg 剂量水平的患者 PR 为40.0%(2/5),DCR 为 80.0%(4/5)。接受 1.2 mg/kg 剂量水平的患者,PR 为 27.8%(5/18),DCR 为 88.9%(16/18)。接受 1.4 mg/kg 剂量水平的患者,PR 为 40.0%(2/5),DCR 为 80.0%(4/5)。接受 1.6 mg/kg 剂量水平的患者,

100、PR 为 40.0%(4/10),DCR 为 60.0%(6/10)。安全性方面,30 例患者发生了治疗相关的不良事件(TRAEs)。三级 TRAEs 包括周围神经病变(3 例患者)、周围感觉神经病变(2 例患者)、中性粒细胞计数减少(2 例患者)、血小板计数减少(1 例患者)、白细胞计数减少(1 例患者),没有发生 4 级或 5 级事件。4.盈利预测及估值盈利预测及估值 我们预计公司 FY24-26 营收分别为 7578/8494/9580 亿日元。对应 FY24-26 的归母净利润为 437/517/567 亿日元。我们预测公司在未来将保持研发投入增长,FY24-26 研发费用 1705/

101、1826/2012 亿日元。我们使用经风险调整的贴现现金流(DCF)模型及 2024-2032 财年的现金流预测对该公司进行估值。基于 WACC 7.0%,永续增长率 4.0%,对应目标价 7964 日元,首次覆盖给予“优大于市”评级。表表12 DCF 估值模型估值模型 JPY mFY23AFY24EFY25EFY26EFY27EFY28EFY29EFY30EFY31EFY32E2024/3/312025/3/312026/3/312027/3/312028/3/312029/3/312030/3/312031/3/312032/3/312033/3/31Forecast Year123456

102、789Time Factor0.00.71.72.73.74.75.76.77.78.7(fraction of year to next FY end)Sales741751757792849430958011110440911886081248041129994613203081327112.Growth-0.4%2.2%12.1%12.8%15.3%7.6%5.0%4.2%1.6%0.5%Gross Profit586418587289658308742459855917921171967232100745810232391028511.GP Margin79.1%77.5%77.5%7

103、7.5%77.5%77.5%77.5%77.5%77.5%77.5%SG&A(374,421.0)(382,685.0)(420,468.0)(479,005.6)(552,204.7)(594,304.2)(624,020.4)(649,972.9)(660,153.9)(663,555.8)SG&A Margin50.5%50.5%49.5%50.0%50.0%50.0%50.0%50.0%50.0%50.0%Depreciation&Amortisation38111377903789738693402194226844401464794838249980EBIT102323102695

104、114346122200133242140763146760152212155439157478Add:AmortisationEBITA102323102695114346122200133242140763146760152212155439157478 Margin13.8%13.6%13.5%12.8%12.1%11.8%11.8%11.7%11.8%11.9%GrowthAdd:DepreciationEBITDA102,323102,695114,346122,200133,242140,763146,760152,212155,439157,478 Margin13.8%13.6

105、%13.5%12.8%12.1%11.8%11.8%11.7%11.8%11.9%Less:Tax(18,040.0)(17,504.7)(20,737.1)(22,713.2)(25,377.7)(27,333.2)(28,414.9)(29,359.6)(29,730.1)(29,854.0)Less:Minority Interests(1,377.0)(1,350.4)(1,599.7)(1,752.2)(1,957.7)(2,108.6)(2,192.0)(2,264.9)(2,293.5)(2,303.0)Less:Increase change in net working ca

106、pital(78,763.0)(35,929.4)(23,213.4)(16,262.8)(9,682.4)(8,872.6)(5,292.4)(9,406.8)1,430.65,981.3Less:Capex(24,823.0)(25,359.8)(28,426.5)(32,060.2)(36,959.5)(39,777.3)(41,766.2)(43,503.2)(44,184.6)(44,412.3).Capex:DepreciationLess:AcquisitionsFree Cash Flow-20,68022,55040,36949,41159,26462,67169,09467

107、,67780,66186,890.FCF Growth-209.0%79.0%22.4%19.9%5.7%10.2%-2.1%19.2%7.7%PV of FCF-20,68021,45535,91041,09546,08545,56546,96843,01347,93148,275Bull CaseWACCDCF ValuationRisk Free Rate0.3%Sum of PV of FCF376,298Market Risk Premium12.6%PV of Terminal Value1,698,892Equity Beta0.69 Enterprise Value2,075,

108、190Cost of Equity 8.8%Add:Net Cash FY23286,695Cost of Debt(Pre-tax)Equity Value(JPY mn)2,361,885Cost of Debt(After tax)1.0%Target Debt weight25.0%Equity Value(JPY mn)304,759$Target Equity weight75.0%Tax Rate29.0%Diluted weighted shares outstanding 296,566,949 WACC7.0%Terminal Growth4.0%Value per Sha

109、re,JPY7,964.1 7 Jul 2024 26 Table_header1 卫材株式会社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 资料来源:公司年报,HTI 表表13 财务财务数据和盈利预测数据和盈利预测 资料来源:公司年报,HTI Key financialsMar-24AMar-25EMar-26EMar-27EMar-28ERevenue(JPYm)7417517577928494309580111104409Operating Profit/Loss(JPYm)53,40854,10165,64572,70382,219Pre-tax profit/Loss(JPYm

110、)61,82462,51774,06181,11990,635Net income to ord equity(JPYm)42,407 43,662 51,724 56,653 63,299 Revenue growth0%2%12%13%15%Net profit growth5.7%5.8%6.1%5.9%5.7%Adjusted net income to ordequity(JPYm)N.A.N.A.N.A.N.A.N.A.ROE5.1%4.9%5.6%6.0%6.5%xBalance Sheet(JPYm)Mar-24AMar-25EMar-26EMar-27EMar-28ETota

111、l cash and equivalents304,678 273,719 294,786 284,938 306,363 Inventories174,651 186,853 209,449 230,316 245,088 Account and other receivables217,208 238,756 279,265 288,716 302,578 Trade receivablesN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Other current assets26,001 71,424 30,863 61,325 39,302 Total current assets722,98

112、3 771,197 814,807 865,741 893,776 Property,plant and equipment164,894 164,013 166,091 171,008 179,297 Other non-current assets505,923 505,923 505,923 505,923 505,923 Total non-current assets670,817 669,936 672,014 676,931 685,220 Total assets1,393,800 1,441,133 1,486,822 1,542,671 1,578,996 Contract

113、 liabilitiesN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Trade and other payable72,249 70,070 109,960 124,017 142,968 Bank borrowing24,632 24,632 24,632 24,632 24,632 Other current liabilities133,428 133,428 133,428 133,428 133,428 Total current liabilities304,472 302,293 342,183 356,240 375,191 Bank borrowing134,773 134,77

114、3 134,773 134,773 134,773 Contract liabilitiesN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Other liabilities38,548 38,548 38,548 38,548 38,548 Total non-current liabilities190,353 190,353 190,353 190,353 190,353 Total liabilities494,825 492,646 532,536 546,593 565,544 Shareholders equity12,528 11,340 11,110 11,663 Minority

115、interests-Total equity-12,528 11,340 11,110 11,663 Total liabilities&shareholdersequity494,825 505,173 543,876 557,702 577,207 xCash flow(JPYm)Mar-24AMar-25EMar-26EMar-27EMar-28EOperating profit53,408 54,101 65,645 72,703 82,219 Deprecation and amortisation38,111 37,790 37,897 38,693 40,219 Changes

116、in working capital95,254 50,393 3,720 36,877 9,084 Other operating cash flow(130,780)(99,071)(8,956)(77,248)(24,326)Cash generated from operations55,993 43,213 98,305 71,025 107,196 Capex(24,823)(25,360)(28,427)(32,060)(36,960)Other investing cash flow(498)(498)(498)(498)(498)Net cash flow from inve

117、stingactivities(25,321)(25,858)(28,925)(32,558)(37,458)Change in borrowings33,300 -Proceeds from changes in capitalN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Other financing cash flow(48,314)(48,314)(48,314)(48,314)(48,314)Net cash flow from financingactivities(15,014)(48,314)(48,314)(48,314)(48,314)Cash at beginning of p

118、eriod267,350 304,678 273,719 294,786 284,938 Net change in cash15,658 (30,959)21,067 (9,847)21,425 Forex effectsN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Implied cash at end of period304,678 273,719 294,786 284,938 306,363 Free cash flow31,170 17,853 69,879 38,965 70,237 xProfit&Loss(JPYm)Mar-24AMar-25EMar-26EMar-27EMar-

119、28ETotal turnover741,751 757,792 849,430 958,011 1,104,409 Cost of sales155,333 170,503 191,122 215,553 248,492 Gross profit586,418 587,289 658,308 742,459 855,917 Total operating costs533,010 533,188 592,664 669,756 773,699 Operating profit53,408 54,101 65,645 72,703 82,219 Operating EBITDA102,323

120、102,695 114,346 122,200 133,242 Depreciation and amortisation38,111 37,790 37,897 38,693 40,219 Operating EBIT64,212 64,905 76,449 83,507 93,023 Interest income(expense)10,804 10,804 10,804 10,804 10,804 Share of loss from anassociate/JVN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Pre-tax profit61,824 62,517 74,061 81,119 9

121、0,635 Taxation18,040 17,505 20,737 22,713 25,378 Net Income43,784 45,012 53,324 58,405 65,257 Minorities1,377 1,350 1,600 1,752 1,958 Net Income to ord equity42,407 43,662 51,724 56,653 63,299 One-off expense-Normalized net incomeN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.xPer Share DataMar-24AMar-25EMar-26EMar-27EMar-28E

122、EPS(JPY)147.9 152.2 180.3 197.5 220.7 Revenue per share(JPY)2,586.3 2,642.2 2,961.7 3,340.3 3,850.8 Operating EBITDA per share(JPY)0.36 0.36 0.40 0.43 0.46 BVPS(JPY)3.13 3.31 3.33 3.47 3.53 DPS(JPY)160.1 160.1 160.1 160.1 160.1 Recurrent cash flow per share(JPY)0.05 (0.11)0.07 (0.03)0.07 Shares in i

123、ssue(million)297 297 297 297 297 Year end adjusted shares in issue(million)N.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Key RatiosMar-24AMar-25EMar-26EMar-27EMar-28EGrowthRevenue growth-0.4%2.2%12.1%12.8%15.3%Operating profit growth33.4%1.3%21.3%10.8%13.1%Net profit growth-23.5%3.0%18.5%9.5%11.7%MarginsGross margin79.1%77.5

124、%77.5%77.5%77.5%Operating EBITDA margin13.8%13.6%13.5%12.8%12.1%Operating margin7.2%7.1%7.7%7.6%7.4%Pretax profit margin8.3%8.2%8.7%8.5%8.2%Tax rate29.2%28.0%28.0%28.0%28.0%Net profit margin5.7%5.8%6.1%5.9%5.7%Key RatiosROE5.1%4.9%5.6%6.0%6.5%ROA3.3%3.2%3.6%3.9%4.2%Capex/revenue-3.3%-3.3%-3.3%-3.3%-

125、3.3%Current ratio(x)2.42.62.42.42.4Creditor days170150210210210Debtor days107115120110100Inventory days410400400390360Sales/avg assets1.11.01.11.11.3Credit analysisDebt/EBITDA(x)N.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Debt/equityN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.Net debt to equityN.A.N.A.N.A.N.A.N.A.7 Jul 2024 27 Table_header1 卫材株式会

126、社(4523 JP)首次覆盖优于大市首次覆盖优于大市 5.风险提示风险提示 1)药品销售未及预期的风险。除了面对市场竞争,公司核心产品的销售还受到医保覆盖、当地市场培育、销售推广等因素影响,这些因素可能使公司管线面临销售压力。从而影响整体股价表现。2)核心产品营收下滑风险。公司营收结构中,单一产品占比较大。一旦该产品的收入下滑,可能对公司整体财务状况产生影响。3)新药研发风险。公司重点领域的药物研发难度大。新药从研发到上市环节多、周期长,审批结果具有不确定性,存在研发风险。4)行业竞争加剧风险。海外药物的进入本土市场可能带来价格竞争,从而争夺本土市场的份额以及压缩利润空间的风险。5)汇率风险。

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