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类型医药行业麻醉药专题:重磅新药逐步兑现百亿市场迎创新浪潮-220919(60页).pdf

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    医药行业 麻醉药 专题 重磅 新药 逐步 兑现 百亿 市场 创新 浪潮 220919 60
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    1、重磅新药逐步兑现,百亿市场迎创新浪潮重磅新药逐步兑现,百亿市场迎创新浪潮 麻醉药专题麻醉药专题 西南证券研究发展中心 2022年9月 分析师:杜向阳 执业证号:S1250520030002 电话:021-68416017 邮箱: 核 心 观 点 麻精药品实行定点生产、经营批发制度,麻醉药品和一类精神药品具有集采免疫属性。国家对麻醉药品和精神药品实行定点生产和经营批发制度,对其药用原植物也有严格的定点种植制度,其他任何单位、个人不得进行麻精药品的实验研究、生产、经营、使用、储存、运输等活动。多项政策文件明确指出,执行政府定价的麻醉药品和第一类精神药品,支付标准按照政府定价确定,集中采购工作按国家

    2、现行规定采购。2021年国内麻醉药市场规模超180亿,量价齐升驱动行业规模持续增长。据Icon Group,2020年全球麻醉药物市场约为160亿美元,中国市场占比为17.95%。据米内网数据,2021年中国公立医疗机构终端、城市实体药店终端、网上药店终端麻醉剂合计市场规模首次突破180亿元,其中全麻药市场占比最大,中国公立医疗机构终端全麻药市场规模约140亿元。内镜等微创外科手术渗透率、分娩镇痛应用率、老龄化率的提升等因素将促进麻醉药物的应用,并且我国微创外科手术渗透率、无痛分娩比例、胃肠镜开展率等与发达国家相比仍有较大的提升空间。麻醉新药的价格显著高于仿制药,随着对仿制药的替代比例提高,量

    3、价齐升推动市场扩容。现阶段麻醉新药研发主要集中在对已上市药物的结构优化和剂型改良,解决临床痛点至关重要。现有麻醉药仍有不足,比如丙泊酚的呼吸抑制、循环波动、注射痛等副作用发生率高;咪达唑仑代谢产物仍具有活性,显著延长患者苏醒时间;吗啡等阿片类镇痛药的副作用和成瘾性高。近年获批上市的重磅新药环泊酚和瑞马唑仑切实改善了呼吸抑制、注射痛等安全性和依从性问题,快速放量。多款在研偏向性受体激动剂,受体选择性激动剂有望改善传统阿片类药物的副作用和成瘾性问题。多款重磅新药步入收获期:海思科-环泊酚:2020年12月获批上市,有效性与丙泊酚相当,麻醉深度和安全性明显优于丙泊酚,2025年环泊酚销售预测约为15

    4、-20亿元;恒瑞医药、人福医药-瑞马唑仑:分别于2019年12月和2020年6月获批上市,有效性和麻醉深度与丙泊酚相当,安全性明显优于丙泊酚,2025年恒瑞和人福瑞马唑仑销售预测分别为15-20、7-10亿元;恩华药业-奥赛利定:G蛋白偏向性-阿片受体激动剂,2022年1月NDA获NMPA受理,有效性与吗啡相当,在呼吸和胃肠道不良反应方面具有良好的安全性和耐受性。风险提示:政策风险,销售不及预期风险,新药研发失败风险。1 fYvZcV8VtVjWsWdUbRbP7NsQoOpNpNeRpPyRkPpNnN9PrRvMNZtRpNuOrNtO目 录 2 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化

    5、和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚二钠 附录 广义的麻醉药是指能使整个机体或局部机体暂时可逆性地失去知觉及痛觉的药物。根据临床用途,可分为全身麻醉和局部麻醉,全身麻醉又可分为吸入给药和静脉注射,其中静脉注射分别为镇痛药、镇静药和肌松药。根据监管分类,可分为麻醉药品、一类精神药品和二类精神药品,有严格的行政管制。麻醉镇痛药中大多属于国家管制麻醉,麻醉镇静药中部分属于国家精神类管制。3 数据来源:药理学,西南证券整理(麻醉和精神药品目录见附录)麻醉药种类繁多

    6、,部分药品有严格的行政管制 局部麻醉用药 吸入给药 静脉注射 镇痛药 镇静药 肌松药 七氟烷、地氟烷等 芬太尼类、吗啡类等 丙泊酚、右美托咪定、瑞马唑仑等 顺阿曲库铵、罗库溴铵等 利多卡因、达克罗宁、布比卡因等 麻醉药品 二类精神药品 指对中枢神经有麻醉作用,连续使用、滥用或者不合理使用,易产生身体依赖性和精神依赖性,能成瘾癖的药品。指直接作用于中枢神经系统,使之兴奋或抑制,连续使用能产生依赖性的药品。依据人体对精神药品产生的依赖性和危害人体健康的程度,将其分为一类和二类精神药品。广义的麻醉药 麻精药品监管分类 一类精神药品 全身麻醉用药 阿片类镇痛药:作用于大脑和脑干,与脊髓背角感觉神经元上

    7、阿片受体结合,抑制P物质释放,阻止疼痛传入脑内。静脉全麻药:与CNS内的氨基丁酸A型受体(GABAA)结合,使氯离子通道开放,从而使神经元超级化,降低神经元的兴奋性。GABA能中间神经元的增强使大脑皮质中枢内的联系中断,产生镇静和意识丧失作用。肌松药:非去极化肌松药可竞争乙酰胆碱受体,受体上两个蛋白亚基之一或两个同时被结合后,受体构型即不发生改变,离子通道不开放而不能去极化,阻滞神经肌肉兴奋传递。去极化肌松药是受体激动剂,可使受体构型改变,离子通道开放而去极化,但终板的持续去极化阻滞了正常的神经肌肉兴奋传递。局麻药:作用于神经末梢或神经干周围,抑制神经膜通透性,阻断Na+内流,阻止动作电位产生

    8、和神经冲动传导。4 数据来源:药理学,西南证券整理 麻醉药主要作用于神经系统传导通路的不同受体 各类麻醉药作用于神经系统传导通路示意图 感受器 传入神经 脊髓 脑干 大脑 皮质 脑干 脊髓 传出神经 效应器 内外环境刺激 运动 感觉 局麻药 阿片类镇痛药 静脉镇静药 肌松药 国家对麻醉药品和精神药品及其药用原植物种植实行定点生产制度 麻醉药品药用原植物有严格种植管制。麻醉药品药用原植物种植企业由国务院药品监督管理部门和国务院农业主管部门共同确定,种植企业根据年度种植计划种植,其他单位和个人不得种植麻醉药品药用原植物。麻醉药品和精神药品实行定点生产制度。国务院药品监督管理部门根据麻醉药品和精神药

    9、品的需求总量,确定定点生产企业的数量和布局,并根据年度需求总量对数量和布局进行调整、公布。除另有规定的外,任何单位、个人不得进行麻醉药品和精神药品的实验研究、生产、经营、使用、储存、运输等活动。仅第二类精神药品制剂可以委托加工。经批准定点生产的麻醉药品、第一类精神药品和第二类精神药品原料药不得委托加工。第二类精神药品制剂可以委托加工。5 国家对麻醉药品和精神药品实行定点生产制度,新进入者壁垒高 数据来源:国务院,NMPA,医保局,西南证券整理 我国精麻药品部分管制要求 麻醉药品 一类精神 二类精神 品种数量 121 68 81 我国可生产使用品种数量 24 9 31 厂家数量限制 原料药 1-

    10、2家 1-5家 1-5家 单方制剂 1-3家 1-5家 1-10家 复方制剂 1-7家 1-7家 1-7家 价格 医保局规定最高出厂价和最高终端价 医保局规定最高出厂价和最高终端价-零售 不得零售 不得零售-是否可能集采 否 否 是 麻醉药技术迭代慢,产品生命周期长 梳理目前临床常用麻醉药的首次获批上市时间可以发现,大多为1980-2000年之间首次获批上市,吗啡等药物甚至从19世纪就已经开始应用。迭代慢的原因:研发和生产都受到政策严格管控;作用机制复杂,研发进展缓慢;易危及患者生命安全,新药推广需要扎实的学术研究和长期的临床考验,医生不会轻易改变用药习惯。6 麻醉药技术迭代慢,产品生命周期长

    11、 数据来源:医药魔方,西南证券整理 类别 药品名称 首次批准上市时间 国内首仿上市时间 类别 药品名称 首次批准上市时间 国内首仿上市时间 镇痛药 地佐辛 1989(US)2006 吸入麻醉药 七氟烷 1995(US)2004 吗啡 1800s-地氟烷 1992(US)2018 芬太尼 1984(US)2005 静脉镇静药 右美托咪定 1999(US)2009 瑞芬太尼 1996(US)2003 咪达唑仑 1985(US)2006 舒芬太尼 1984(US)2005 依托咪酯 1982(US)2003 阿芬太尼 1986(US)2020 丙泊酚 1989(US)2003 羟吗啡酮 1984(U

    12、S)2012 局部麻醉药 利多卡因 1948(US)2002 布托啡诺 1976(US)2002 罗哌卡因 1996(US)2004 主流麻醉药的发展史 70年 44年 17年 5年 38年 国家对麻醉药品和精神药品实行定点经营制度 麻醉药品和第一类精神药品批发业务:全国性批发企业应当经国务院药品监督管理部门批准;区域性批发企业应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。国药集团药业股份有限公司、上海市医药股份有限公司和重庆医药股份有限公司3家企业为全国性麻醉药品和第一类精神药品定点批发企业。第二类精神药品批发业务:全国性批发企业和区域性批发企业可以从事第二类精神药品批发业务。

    13、专门从事第二类精神药品批发业务的企业应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。7 麻醉药品和精神药品实行定点经营制度,政府定价具有集采免疫属性 数据来源:国务院,NMPA,西南证券整理 麻醉药品和第一类精神药品 原料药 制剂生产企业 经批准购用的其他单位 小包装原料药 全国性批发企业 区域性批发企业 制剂 全国性批发企业 经批准购用的其他单位 区域性批发企业 经批准购用的医疗机构 第二类精神药品 原料药 全国性批发企业 区域性批发企业 专门从事二类精神药品批发的企业 制剂生产企业 经备案的其他需用企业 制剂 全国性批发企业 区域性批发企业 专门从事二类精神药品批发的企业 零售

    14、连锁企业 区域性批发企业 经批准购用的其他单位 或 或 或 或 或 或 或 麻醉药品和第一类精神药品的批发制度 第二类精神药品的批发制度 政府定价的麻醉药品和第一类精神药品,具有集采免疫属性 麻醉药品和精神药品执行政府定价。在制定出厂和批发价格的基础上,逐步实行全国统一零售价格。具体办法由国务院价格主管部门制定。麻醉药品和第一类精神药品具有集采免疫属性。多项集采和医保相关政策文件明确指出,执行政府定价的麻醉药品和第一类精神药品,支付标准按照政府定价确定,集中采购工作按国家现行规定采购。8 政府定价的麻醉药品和第一类精神药品,具有集采免疫属性 数据来源:NMPA,医保局,西南证券整理 提出实行分

    15、类采购,对麻醉药品、精神药品、防治传染病和寄生虫病的免费用药、国家免疫规划疫苗、计划生育药品及中药饮片,按国家现行规定采购,确保公开透明。2015年国务院办公厅关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见 明确了药品医保支付标准的确定办法,其中执行政府定价的麻醉药品和第一类精神药品,支付标准按照政府定价确定。2020年基本医疗保险用药管理暂行办法 文件提出将结合目录准入谈判、带量采购等工作,分类确定支付标准。执行政府定价的麻醉药品和第一类精神药品,根据政府定价按通用名确定国家统一的支付标准。暂未执行政府定价的独家品种,通过谈判准入国家医保目录的,参照谈判药品进行支付标准管理。2021年关于确定基

    16、本医疗保险药品支付标准的意见(征求意见稿)的函 麻醉药的进院较一般药品更加复杂、谨慎 药品进院方式:主要包括特批、替换、药事会、临采四种,前三种为正式进院,第四种属于临时采购。麻醉药进院更加审慎:麻醉药进院通常不仅需要麻醉科主任批准,还需经过院长批准。2020年,国家卫健委强调麻精药品应根据临床诊疗需求,采购适宜包装、规格的麻精药品,减少剩余药液的产生。加之麻精药品更加看重学术推广、临床长期考验,随着药品销售合规化,进院难度加大。9 麻醉药的进院较一般药品更加复杂、谨慎 数据来源:国家卫健委,西南证券整理 目 录 10 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新

    17、浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚二钠 附录 国内180亿麻醉药市场,占全球千亿麻醉药市场约18%。据Icon Group,2020年全球麻醉药物市场约为160亿美元,其中美国和中国市场份额最大,分别占据18.76%、17.95%。据米内网数据,2021年中国公立医疗机构终端、城市实体药店终端、网上药店终端麻醉剂合计市场规模首次突破180亿元。全麻药市场占比最大,中国公立医疗机构终端全麻药市场规模约140亿元。据米内网数据,2021年中国公立医疗机构终端全身麻醉剂市场规模增至140亿元

    18、左右。根据各类麻醉药PDB数据来看,2020年全身麻醉药销售占比63%,肌松药销售占比24%,局麻药销售占比24%。11 国内180亿麻醉药市场稳健增长,全麻药市场份额超60%我国公立医疗机构终端麻醉剂市场规模及增速 全身麻醉药市场占比超过60%数据来源:Icon Group,米内网,PDB,西南证券整理 中国住院病人手术人次从2015从4555.7万人增长至2019年6930.4万人,CAGR为11.06。随着高质量医疗资源供给逐渐提高、分级诊疗的逐步推进以及医保支付体系的完善,中国年手术数量保持稳健增长。中国手术室外麻醉占比逐年提升。手术室外麻醉主要涉及内镜检查和治疗、放射学检查、心导管检

    19、查和治疗、无痛分娩等领域。随着医学技术进步、居民消费水平和健康意识的提高,中国手术室外麻醉占比正快速增长。12 住院病人手术数量稳健增长,手术室外麻醉占比逐年提升 数据来源:国家卫健委,西南证券整理 2017-2019年中国手术室外麻醉占比逐年提升 2015-2019年中国住院病人手术人次 中国微创外科手术台数从2015年约580万增长至2019年约1190万,渗透率约38%,相较美国的80%仍处于较低水平,渗透率持续提升推动麻醉药市场增长。微创外科手术主要包括腹腔镜、胸腔镜、宫腔镜和关节镜手术等。中国每百万人接受微创外科手术的数量及微创外科手术渗透率分别从2015年的4248台及28.5%增

    20、至2019年的8514台及38.1%。2019年,美国每百万人接受微创外科手术的数量及微创外科手术的渗透率分别为16877台及80.1%,相较美国,中国渗透率仍然很低,随着患者负担能力提高、医生对微创外科手术的认知和接受程度提高以及能够进行微创外科手术的医院和医生的增加,微创外科手术台数将持续较快增长。中国二级以上医疗机构分娩镇痛产妇应用率从2018年31.7%提高至2019年38%,相较英美近90%的渗透率仍处于较低水平。随着产妇对无痛分娩的认知和接受程度提高,无痛分娩应用率将持续提升。13 微创外科、无痛分娩等因素将促进麻醉药市场规模快速增长 数据来源:国家卫健委,灼时咨询,康基医疗招股书

    21、,西南证券整理 2018-2019年中国二级以上医疗机构分娩镇痛产妇应用率 2015-2019年中国微创外科手术量 单位:百万台 我国微创外科手术渗透率、无痛分娩比例、胃肠镜开展率等与部分发达国家仍有较大差距,有较大的提升空间。14 我国微创外科、无痛分娩等应用率仍有较大的提升空间 数据来源:中国消化内镜技术发展现状,康基医疗招股书,央视网,西南证券整理 中国和部分国家胃镜开展率 中国和部分国家肠镜开展率 中国和美国微创外科手术渗透率 中国和英美无痛分娩占比 麻醉新药的价格显著高于仿制药,随着对仿制药的替代比例提高,量价齐升推动市场扩容 以镇静领域为例,丙泊酚是镇静药第一大单品,被纳入集采后其

    22、单价甚至低于10元/支,60kg成人用量一般为1支。而镇静领域创新药环泊酚、苯磺酸瑞马唑仑、甲苯磺酸瑞马唑仑和磷丙泊酚二钠的单价和单次用药费用均显著高于丙泊酚。随着创新药的放量,丙泊酚逐渐被替代,量价齐升提高麻醉药市场规模。15 麻醉新药价格显著高于仿制药,量价齐升推动市场扩容 数据来源:药智网,药品说明书,西南证券整理 药品名称 规格 单价(元)/支 用法 60kg成人用量(mg)60kg成人 单次费用(元)是否纳入医保 丙泊酚中/长链脂肪乳注射液 20ml:0.2g 9.85 2.02.5mg/kg 135 9.85 是 丙泊酚乳状注射液 20ml:0.2g 14.13 2.02.5mg/

    23、kg 135 14.13 是 磷丙泊酚二钠注射液 0.5g 156 20mg/kg 1200 468 否 注射用甲苯磺酸瑞马唑仑 36mg 69.8 初始剂量5mg-69.8 是 25mg 52.8 初始剂量5mg-52.8 是 注射用苯磺酸瑞马唑仑 25mg 52.8 初始剂量7mg-52.8 是 环泊酚注射液 20ml:50mg 108 0.4mg/kg 24 108 是 阿片类药物是围手术期最常用的全身镇痛药物,在中、重度疼痛治疗中发挥着重要作用,是多模式镇痛中的重要组成部分。阿片类镇痛药大多有严格的行政管制,管制壁垒有助于企业维持市场份额。阿片类药物因其具有成瘾性,在行政管理上列为“麻

    24、醉药品”对生产供应和使用上都有严格的管理和限制。管制麻醉壁垒难以突破,竞争玩家有限,获得生产供应资格的企业可以长期维持其竞争格局和高利润率。16 阿片类镇痛药有严格的行政管制,有助于企业维持市场份额 药品名称 作用机制 2021年样本医院销售额 2021年样本医院市场份额 上市数量 瑞芬太尼 阿片受体 激动剂 人福(7.2亿),国药廊坊(0.64亿),恩华药业(0.35亿)人福(87.9%),国药廊坊(4.3%),恩华药业(7.8%)3 舒芬太尼 人福(5.2亿),EuroCept(0.13亿),恩华药业(0.02亿)人福(97.3%),EuroCept(2.4%),恩华药业(0.3%)4 氢

    25、吗啡酮 人福(1.8亿)人福(100%)1 羟考酮 Napp(9026万),恩华药业(102.8万)Napp(98.9%),恩华药业(1.1%)4 芬太尼 注射剂:人福(1721万),恩华药业(27万),国药廊坊(8万)透皮贴剂:强生(5922万),羚锐制药(1394万),常州四药(331万)注射剂:人福(98%),恩华药业(1.5%),国药廊坊(0.5%)透皮贴剂:强生(77.4%),羚锐制药(18.2%),常州四药(4.3%)3 吗啡 注射剂:沈阳第一制药(491.2万),青海制药(10.2万)片剂:西南药业(2607万),萌蒂(1823万),Napp(1044万),东北制药(462万)注

    26、射剂:沈阳第一制药(98%),青海制药(2%)片剂:西南药业(43%)、萌蒂(30%)、Napp(17%)、东北制药(7.6%)2 丁丙诺啡、k受体激动剂,受体拮抗剂 透皮贴剂:萌蒂(5591万)透皮贴剂:萌蒂(100%)3 地佐辛 k受体激动剂,受体拮抗剂 扬子江(22.6亿),优科制药(0.5亿)扬子江(97.9%),优科制药(2.1%)2 布托啡诺 恒瑞(4.4亿)恒瑞(100%)1 喷他佐辛 华润双鹤(2.7亿)华润双鹤(100%)1 纳布啡 人福(1.2亿),扬子江药业(469万)人福(96.4%),扬子江药业(3.6%)2 数据来源:PDB,药智数据,西南证券整理 阿片受体激动剂主

    27、要有三类,其中受体激动剂镇痛作用强,但副作用明显,没有心脑保护效应;受体激动剂对于炎症性疼痛具有较好的镇痛效应;受体激动剂在具有较好的镇痛作用的同时,其不易透过血脑屏障,呼吸抑制作用较轻,很少引起肠胃活动,且躯体依耐性较低,能够较好的避免其他的阿片类药物的副作用。根据患者疼痛程度,有针对性地选用不同性质、作用强度的镇痛药物。17 根据患者疼痛程度针对性选用不同性质、作用强度的镇痛药物 数据来源:丁香园,吉林大学,AME,西南证券整理 芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 瑞芬太尼 吗啡 氢吗啡酮 地佐辛(静注)起效时间 1-2min 1-3min 30s 30s 5min 10-15min 15-30m

    28、in 峰效时间 3-4min 5-6min 1-2min 1min 20-30min 15-30min 45-90min 作用时间 30min 30min 15min 5-10min 3-4h 2-3h 4-6h 代谢产物 无活性 无活性 无活性 无活性 部分有活性 无活性 1%为原型药,其余为葡萄糖苷酸共轭物 镇痛效能 100 1000 25 134 1 7-10 1 镇痛等效剂量*0.1mg 0.01mg 0.75mg 0.1mg 10mg 1.5mg 10mg 受体 受体 受体 受体 镇痛 脊髓及以上 脊髓水平 脊髓水平-镇静+致幻 缩瞳+散大 平滑肌痉挛+-+-抑制胃肠道蠕动+-欣快+

    29、烦躁不安+烦躁不安+呼吸抑制+-躯体依赖性+吸入麻醉药吸入肺中后被血液吸收输送至脑内发挥作用,具有麻醉效果确切、可调节性好、能以原形呼出而不依赖肝肾代谢的优点。缺点是需要专业设备,限制了便利性。七氟烷、地氟烷是目前最主要的吸入麻醉药。七氟烷是一种新型芳香、无色透明且无刺激的全身麻醉剂,广泛应用于儿童全麻,被誉为吸入麻醉药领域的里程碑。七氟烷的化学性质不稳定,在低浓度下患者很快丧失意识,适合面罩下快速诱导,深度麻醉诱发全身痉挛。其有较低的血气分配系数,轻微刺激气道、对气道平滑肌有松弛作用;不显著影响心率。地氟烷则适用于成年人作住院或门诊手术时的诱导和维持麻醉,对婴儿和儿童只可作维持麻醉(对气道有

    30、刺激性)。其血气分配系数是现有吸入麻醉药中最小的,组织溶解度低,麻醉诱导迅速,苏醒快,苏醒后恢复质量髙,对循环系统影响小,对肝肾功能无损害。但对气道有刺激性,所以不建议儿童使用。18 吸入给药麻醉能以原形呼出而不依赖肝肾代谢,七氟烷最为亮眼 药品名称 2021年样本医院销售额 2021年样本医院市场份额 上市数量 在研数量 七氟烷 恒瑞(4.6亿),Maruishi(1.5 亿),鲁南贝特(0.6亿),Baxter(0.5亿)恒瑞(63.4%),Maruishi(20.7%),鲁南贝特(8.3%),Baxter(6.7%)6 地氟烷 Baxter(5092万),恒瑞(359万)Baxter(9

    31、3.4%),恒瑞(6.6%)2 1(验证性临床)吸入麻醉 静脉麻醉 给药途径 经呼吸道给药 经静脉注射 给药设备和方式 复杂 简单 麻醉诱导 困难,不平顺 容易,较平顺 空气和大气污染 有 无 药物浓度检测 较容易 较困难 药物作用消失 经呼吸道呼出 分布、转化和排泄 调控麻醉深度 容易 困难 调控动脉血压 容易 困难 市场份额 25%75%数据来源:PDB,药智数据,西南证券整理 近年的重磅麻醉新药瑞马唑仑、环泊酚等均是麻醉镇静药。镇静药指使大脑皮质轻度抑制,可减轻中枢神经兴奋性,缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物。在药物镇静过程中患者意识清楚。目前镇静药主要有以下几种(创新药下文单独分

    32、析):丙泊酚:目前是麻醉药第一大单品,2020年全球销售额达到14亿美元,国内公立医疗机构终端销售超30亿元。其是短效静脉麻醉药,用于全身麻醉的诱导和维持。其优点在于起效快、苏醒快、作用强,但部分患者会引起呼吸骤停、血压骤降等并发症。咪达唑仑:用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊断或治疗性操作时病人镇静、ICU病人镇静。具有起效快、生物利用率高、效果确切等优点,但也存在苏醒时间过长登缺点。右美托咪定:已集采,过评企业达13家,竞争激烈,近期右美国采续标多个省份降价至个位数,市场规模将大幅缩小。19 麻醉镇静重磅新药频出,丙泊酚是目前第一大麻醉单品 药品名称 20

    33、21年样本医院销售额 2021年样本医院市场份额 上市数量 在研数量 右美托咪定 集采 扬子江(10.2亿),恒瑞(0.54亿)扬子江(93%),恒瑞(4.9%)15 咪唑达仑 恩华药业(2亿),人福(1310万),九旭药业(506万)恩华药业(91.5%),人福(6.1%),九旭药业(2.4%)3 1 瑞马唑仑 恒瑞(7201万),人福(2375万)恒瑞(75.2%),人福(24.8%)2 丙泊酚 丙泊酚中/长链脂肪乳注射液 费森尤斯(1.46亿),嘉博制药(0.44亿),国瑞药业(0.28亿),B Braun M AG(0.16亿),盈科生物(0.2亿),扬子江(0.12亿)费森尤斯(50

    34、.8%),嘉博制药(15.2%),国瑞药业(9.8%),B Braun M AG(5.4%),盈科生物(7%),扬子江(4.3%)11 2 丙泊酚乳状注射液 Aspen(4.57亿),费森尤斯(1.33亿),力邦制药(1.12亿),国瑞药业(0.54亿),嘉博制药(0.28亿),恩华药业(0.16亿)Aspen(57.2%),费森尤斯(16.7%),力邦制药(14%),国瑞药业(6.7%),嘉博制药(3.5%),恩华药业(2%)6 1 依托咪酯 恩华药业(2.45亿)恩华药业(100%)3 3 数据来源:PDB,药智数据,西南证券整理 麻醉药用药费用占DRG支付标准比例小,DRG改革对麻醉创新

    35、药的临床应用影响较小 以CHS-DRG北京分组及支付标准为例,消化系统内镜手术的支付标准在万元水平,除了眼科、妇科、耳部等少部分手术外,其他类手术支付标准大多也在万元以上。而麻醉创新药的每次手术用药费用一般为数百元水平,占支付标准的比例较低。所以,DRG改革对麻醉创新药的临床应用影响不大。20 DRG改革对麻醉创新药的临床应用影响较小 DRG编码 DRG名称 支付标准 GK21 胃镜治疗 操作 伴严重并发症或合并症 17234 GK23 伴并发症或合并症 11104 GK25 不伴并发症或合并症 9027 GK31 结肠镜治疗 操作 伴严重并发症或合并症 12067 GK33 伴并发症或合并症

    36、 10029 GK35 不伴并发症或合并症 7873 GK19 消化系统其他内镜治疗操作 14373 数据来源:CHS-DRG北京分组及支付标准,西南证券整理 药品名称 每台手术 常用支数 常规每台手术用药 费用(元)环泊酚 3-6支 318-636 瑞马唑仑 1-3支 69.8-209.4 丙泊酚 3-6支 60-120 肌松药,可选择性地作用于神经肌肉接头,暂时干扰正常的神经肌肉兴奋传递,使得肌肉松弛。和其他全身麻醉相比,可以在“浅麻醉”的状态下,对患者实现了肌肉松弛。肌松药根据作用时间和作用方式的分类如下表:去极化肌松药:优点起效快、时效短;缺点易导致许多不良反应,如窦性心动过缓、高钾血

    37、症等。非去极化肌松药:优点时效长;缺点:起效时间通常与效能成反比,需要较大剂量才能缩短起效时间,剂量的上升也会导致“肌松残余”量增多的问题。2021H1公立医院终端肌松药销售额约24亿元,同比增长32.47%。其中,顺阿曲库铵市场份额约70.4%,罗库溴铵市场份额约23%。21 肌松药近50亿元市场规模,顺阿曲库铵市场份额约70.4%作用时间 去极化 非去极化 氨基甾类 苄基异喹啉类 超短效(6-12min)琥珀胆碱 短效(15-30min)米库氯铵 中效(30-50min)罗库溴铵、维库溴铵 阿曲库铵、顺阿曲库铵 长效(1.5-2h)泮库溴铵、派库溴铵 筒箭毒碱-20%-10%0%10%20

    38、%30%40%0100,000200,000300,000400,000500,0002018201920202021H1中国公立医疗机构终端肌松药销售情况(万元)同比增长 顺阿曲库铵,70.40%罗库溴铵,23.01%氯化琥珀胆碱,2.65%维库溴铵,2.35%中国公立医疗机构终端肌松药销售额 2021H1中国公立医疗机构终端常用肌松药市场份额 数据来源:米内网,西南证券整理 随着集采推进,肌松药存量产品销售额将因价格大幅下滑而受到一定影响,新获批产品有望通过中标快速抢占市场。顺阿曲库铵注射剂药效强,安全稳定,起效较慢,已被纳入第五批国家集采。恒瑞、健友股份、澳亚生物三家企业中标,中标价分别

    39、为15.8、24.18、34.38元/瓶,降幅分别为85.49%、77.79%、68.42%。药效是阿曲库铵的3倍,解决了组胺释放问题,心血管稳定性非常好,存在代谢产物N-甲基罂粟碱,在中效型药物中起效较慢。罗库溴铵注射剂同类中起效最快,安全稳定,无代谢产物,过评企业数已达7家,大概率入选第八批集采。在同类型中起效最快,心血管稳定性好,心率、血压稳定,经过有机阴离子转运多肽(OATP)从肝细胞分泌到胆汁,经肠道排出,在体内无代谢产物。维库溴铵,代谢产物有肌松活性而较少使用:解决了泮库溴铵肾脏排泄的缺陷,主要是由肝脏代谢,仅有15%经肾脏排泄,但依然保留了部分缺陷,少量代谢产物(3-羟基维库溴铵

    40、)同样有与原药等同的肌松活性,较少使用。22 肌松药面临集采,新进入者有望通过中标快速抢占市场 药品名称 2021年样本医院销售额 2021年样本医院市场份额 上市数量 在研数量 过评数量 顺阿曲库铵 恒瑞(4.4亿),上药东英(0.81亿),仙琚(0.61亿),健友(0.14亿)恒瑞(73.2%),上药东英(13.6%),仙琚(10.2%),健友(2.3%)13 6 7 罗库溴铵 仙琚(1.7亿),默克(0.46亿)仙琚(76.9%),默克(20.4%)13 4 7 维库溴铵 仙琚(468万),扬子江(350万),威尔曼(72万),天台山制药(74万)仙琚(44.8%),扬子江(33.6%)

    41、,威尔曼(6.9%),天台山制药(7.1%)18 数据来源:PDB,药智数据,西南证券整理 局麻药是一类能在用药的局部可逆性地阻断神经冲动的产生和传导,在意识清醒的状态下使局部痛觉暂时消失的药物。通常脂溶性低的局麻药起效快,但高脂溶性的局麻药作用时间较长,因为不容易被血流清除,高血浆蛋白结合率使其清除时间延长。局麻药根据作用时间和化学结构分类如下表:局麻药两大品种:中效“全能”利多卡因、长效低毒罗哌卡因 利多卡因:有全能局麻药之称,性能稳定,起效较快,扩散穿透能力均强,安全性大,并发症少,对患者生理功能影响最小。2021年样本医院销售额约为1.1亿元,华鲁制药市场份额为34.8%,其他企业市场

    42、份额相对分散。罗哌卡因:特点是产生运动阻滞与感觉阻滞分离的程度大于布比卡因,较布比卡因心脏毒性低,有血管收缩作用而无需再加肾上腺素,对子宫胎盘血液无影响。2021年样本医院销售额约为1.6亿元,Aspen市场份额为77.7%。23 局麻药两大品种:中效“全能”利多卡因、长效低毒罗哌卡因 药品 名称 用法 2021年样本医院 销售额 2021年样本医院市场份额 上市 数量 在研 数量 利多卡因 硬膜外阻滞、蛛网膜下隙阻滞、局部浸润、外周神经组织 华鲁制药(3899万),天成药业(994万),朝晖药业(981万),遂成药业(731万)华鲁制药(34.8%),天成药业(8.9%),朝晖药业(8.8%

    43、),遂成药业(6.5%)81 2 罗哌卡因 硬膜外阻滞、蛛网膜下隙阻滞,局部浸润、外周神经阻滞 Aspen(1.4亿),齐鲁(863万),人福(620万),辰欣(607万)Aspen(77.7%),齐鲁(4.9%),人福(3.5%),辰欣(3.5%)12 5 短效 中效 长效 酯类 普鲁卡因、氯普鲁卡因 丁卡因 酰胺类 利多卡因 布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因 05000100001500020000250003000035000201620172018201920202021利多卡因样本医院销售 罗哌卡因样本医院销售 数据来源:PDB,药智数据,西南证券整理 主要局麻药样本医院销售(万元)

    44、目 录 24 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚二钠 附录 25 3.1 创新研发持续推进,在研品种厚积薄发 海思科创新药在研项目 数据来源:公司公告,西南证券整理 药物药物 靶点靶点 适应症适应症 研发进展(国外)研发进展(国外)研发进展研发进展(中国)(中国)HSK-3486(环泊酚)GABA-激动剂 丙泊酚me-better 胃肠镜-获批上市 全身麻醉诱导与维持 临床三期(美国)获批上市 纤维支气管镜检查-

    45、获批上市 ICU镇静-获批上市 妇科门诊手术-NDA 程序镇静 临床前(美国)-HSK-7653 长效DPP-4抑制剂 2型糖尿病 临床三期 糖耐量异常 临床二期 HSK-16149 2 配体 普瑞巴林me-better 糖尿病、带状疱疹神经痛 临床三期 辅助阿片类药物镇痛 临床二期 HSK-21542 kappa受体抑制剂 术后镇痛 临床一期(澳洲)临床三期 肠镜镇痛 临床二期(澳洲)临床二期 血液透析伴瘙痒 临床三期 HSK29116 PROTAC-BTK B细胞淋巴瘤 IND获批(美国)临床一期 HSK31858 DPP1 非囊性纤维化支气管扩张症 IND获批 HSK31679 THR

    46、成人原发性高胆固醇血栓 IND获批 HSK36273 FXI抑制剂 血液透析及术中患者的全身抗凝 IND受理 海思科独家新药环泊酚是一种 GABAA受体激动剂,作用机制与丙泊酚相似。通过作用于 GABAA受体介导的氯离子通道,增加电流的传导,引起神经元的超极化,抑制中枢神经系统,产生镇静麻醉作用。环泊酚是丙泊酚的me-better,与丙泊酚相比具有“两快五少”的优势:两快:起效迅速;恢复快速。五少:更少用量,安全窗更宽;更少呼吸抑制,风险降低逾60%;更少心血管不良事件,循环平稳;更少注射痛,发生率仅为丙泊酚1/10;更少脂质输注量。海思科环泊酚已有4项适应症获批上市,1项适应症已申报上市,1

    47、项适应症处于美国临床期。2020年12月、2021年2月消化道内镜诊断和治疗镇静和/或麻醉,全身麻醉诱导两项适应症先后获NMPA批准上市,后续适应症梯队完备。2021H1丙泊酚中国公立医疗机构终端销售额约20亿元,根据公司公开信息,2021年环泊酚有望实现7000万销售额。26 3.1.1 环泊酚是丙泊酚的me-better,海思科独家自研新药 药品 名称 公司 名称 适应症 研发进度 获批时间 环泊酚 海思科 消化道内镜诊断和治疗镇静和/或麻醉 NDA获批 2020-12-16 全身麻醉诱导与维持 NDA获批 2021-02-02 纤支镜诊疗镇静/麻醉 NDA获批 2021-12-10 重症

    48、监护(ICU)期间镇静 NDA获批 2022-07-13 妇科门诊手术镇静/麻醉 NDA申报 全身麻醉诱导 期临床(FDA)数据来源:米内网,CDE,西南证券整理 丙泊酚中国公立医疗机构终端销售额(亿元)-10%-5%0%5%10%15%20%30323436384042201920202021丙泊酚中国公立医疗机构终端销售额 同比增速 临床前试验数据 毒理作用:总体良好。2.5、5.0mg/kg 可引起吸收胎增加、着床后丢失率增加以及活胎率、平均活胎数减少,子宫连胎重降低,5.0 mg/kg 还可引起着床前丢失率增加,这些影响被认为是药理作用的继发作用。药理作用:环泊酚是一种静脉全麻药,与其

    49、他静脉全麻药一样,作用机制尚不清楚,但被认为是通过配体门控的 GABAA受体对神经递质 GABA 的抑制功能进行正向调控而产生麻醉作用。体外试验显示环泊酚为 GABAA受体激动剂。临床期试验数据 代谢途径:UGT(II 相)和 CYP2B6(I 相)为环泊酚主要代谢酶。根据代谢产物鉴定结果推测,环泊酚在男性健康受试者体内主要的代谢途径为:1)氧化;2)葡萄糖醛酸结合;3)硫酸结合等。其他临床药理学数据:27 3.1.1 环泊酚:临床期数据展现清晰代谢途径和较高的经肾脏排出率 遗传毒性 生殖毒性 海思科 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性 1.对

    50、生育力未见影响,2.5、5.0mg/kg 可引起吸收胎增加、着床后丢失率增加以及活胎率、平均活胎数减少,子宫连胎重降低,5.0 mg/kg 还可引起着床前丢失率增加;2.未见对胚胎-胎仔发育的影响;3.对 F0 代雌鼠的分娩、哺乳和 F1 代仔鼠生长发育、神经行为发育和生殖能力及 F2 代仔鼠存活未见明显毒性 清除率 稳态分布容积 终末半衰期(h)代谢产物经肾脏排出率 海思科 21.54-23.44ml/min/kg 3.94-8.1410 ml/kg 2-5 84.59%数据来源:CDE,西南证券整理 临床期和期试验数据:海思科环泊酚和丙泊酚的麻醉诱导成功率相当,安全性优于丙泊酚 有效性:海

    51、思科环泊酚和丙泊酚的麻醉诱导成功率相当,在理想剂量组均为100%,但平均麻醉诱导成功时长和平均睫毛反射消失时长要略长于丙泊酚。安全性:海思科环泊酚明显好于丙泊酚,不良反应、严重不良反应、呼吸抑制、血压下降以及注射痛发生率均低于丙泊酚。海外临床试验情况 海思科环泊酚正在美国开展针对全身麻醉诱导适应症的期临床,与丙泊酚作对照,目前仍处于患者招募中。主要终点是全身麻醉诱导成功率,为了提高其商业价值,次要终点选用麻醉质量相关指标。28 3.1.1 环泊酚:临床期和期数据显示安全性明显优于丙泊酚 适应症 临床阶段 分组 主要终点 次要终点 安全性 麻醉诱导成功率 平均麻醉诱导成功时长(min)平均睫毛反

    52、射消失时长(min)SAE 呼吸抑制发生率 心血管系统AE发生率 注射痛发生率 全身麻醉诱导 II 期剂量探索试验 试验组:0.3-0.5mg/kg环泊酚 100%其效力与丙泊酚2.0mg/kg相当或略低,但安全性优于丙泊酚,表现为较好的心血管和呼吸稳定性及较少的注射痛 对照组:丙泊酚 100%III 期试验 试验组:环泊酚 100%0.91 0.8 0 0 76.1%6.8%对照组:丙泊酚 100%0.8 0.71 1例 89.8%20.5%肠胃镜诊疗 III 期试验 试验组:环泊酚 100%4.9%对照组:丙泊酚 99.3%52.4%数据来源:CDE,clinicaltrials,西南证券

    53、整理 适应症 分组 主要终点 次要终点 期临床获批时间 全身麻醉诱导 试验组:环泊酚 全身麻醉诱导成功率 1.优良麻醉效果受试者比例(指保持所需的麻醉深度,并且没有明显的心脏和呼吸抑制)2.有注射疼的受试者比例 2021年1月 对照组:丙泊酚 瑞马唑仑和环泊酚需从麻醉效果和安全性两方面获得临床认可,体现商业价值。瑞马唑仑、环泊酚、丙泊酚在有效性(麻醉镇静成功率)方面都可以达到或接近100%,需从麻醉效果和注射痛两方面是挖掘商业价值,获得医生认可。环泊酚麻醉深度优于瑞马唑仑和丙泊酚,总体不良反应(包括呼吸抑制、注射痛等)发生率方面瑞马唑仑优于环泊酚和丙泊酚。三者共同获批的适应症为全身麻醉,横向比

    54、较瑞马唑仑和环泊酚的两项全身麻醉期临床试验数据(不同临床试验之间不能直接比较,此处仅作为参考),麻醉效果和安全性情况:脑电双频指数(BIS)值(反映麻醉深度适宜性):环泊酚瑞马唑仑丙泊酚。瑞马唑仑与丙泊酚BIS值60 的百分比相当,提示瑞马唑仑和丙泊酚的麻醉深度相当。环泊酚BIS 的平均极差值(最高值-最低值)显著低于丙泊酚组,且 BIS 最低值和最高值处于30-60 之间的受试者比例高于丙泊酚组,BIS 最高值60 或最低值30的受试者比例低于丙泊酚组,提示使用环泊酚相比丙泊酚更平稳,麻醉深度的适宜性更高。不良反应、低血压、注射痛发生率:瑞马唑仑环泊酚丙泊酚。29 3.1.1 环泊酚:麻醉深

    55、度优势明显,应用场景更加广泛 药品名称 公司名称 适应症 临床阶段 分组 镇静 成功率 诱导时间(s)苏醒时间(min)不良反应发生率 低血压发生率 注射痛发生率 甲苯磺酸瑞马唑仑 恒瑞 全身麻醉 III 期试验 瑞马唑仑 98.6%111.934.5 36.220 71.03%65.89%1.40%丙泊酚 100%64.915.7 12.46.7 79.44%80.37%13.08%环泊酚 海思科 环泊酚 100%54.6 88.6%76.1%6.8%丙泊酚 100%48 95.5%89.8%20.5%注:环泊酚为直接披露低血压发生率数据,图中数据为环泊酚心血管系统AE发生率(包括低血压、心

    56、动过缓、血压升高、心动过速)数据来源:CDE,clinicaltrials,西南证券整理 30 3.1.1 2025年环泊酚全球销售预测约为15-20亿元 适应症20212022E2023E2024E2025E总人口数(亿人)14.214.214.214.214.2胃肠镜开展率(每10万人)20002050210022002300胃肠镜开展人数(万人)28402911298231243266无痛比例18%22%26%31%36%HSK-3486渗透率2%20%33%38%40%HSK-3486覆盖的检查例数(万例)7.7128.1255.9368.0470.3平均每例用量(60kg体重计),单

    57、位:mg2424242424使用支数11111HSK-3486定价(每支50mg),单位:元28610810810897.2HSK-3486销售收入(亿元)0.221.382.763.974.57中国年手术人次(万人次)69307138735275737800手术人次增速3%3%3%3%中国全麻比例25%26%27%28%29%中国全麻人次(万人次)17331856198521202262HSK-3486渗透率1%6%10%13%16%HSK-3486覆盖的人次(万人次)17102189265351平均每例用量(60kg体重计),单位:mg2424242424使用支数11111HSK-3486

    58、定价(每支50mg),单位:元28610810810897.2HSK-3486国内销售收入(亿元)0.501.102.042.863.41美国全麻手术数量(万例)22002200220022002200HSK-3486渗透率1%1%2%HSK-3486覆盖的人次(万人次)112233平均每例用量(60kg体重计),单位:mg2424242424使用支数11111HSK-3486定价(20ml:50mg),单位:元210210210210210HSK-3486国外销售收入(亿元)0.20.50.7HSK-3486销售收入(亿元)0.501.102.273.324.10总人口数(亿人)14.114

    59、.114.114.114.1纤维支气管镜检查率(每10万人)20002050210022002300纤维支气管镜检查人数(人)28202891296131023243无痛比例10%16%17%22%27%HSK-3486渗透率8%20%23%25%HSK-3486覆盖的检查例数(万例)0.037.0100.7157.0218.9平均每例用量(60kg体重计),单位:mg2424242424使用支数11111HSK-3486定价(每支50mg),单位:元28610810810897.2HSK-3486销售收入(亿元)0.401.091.702.13住院人次(万人次)270002781028644

    60、2950430389住院人次增速3%3%3%3%ICU收治率4%4%4%4%4%ICU收治人次(万人次)10801112114611801216HSK-3486渗透率2%4%5%5%HSK-3486覆盖的人次(万人次)22.245.853.160.8平均每例用量(60kg体重计),单位:mg2424242424使用支数55555HSK-3486定价(每支50mg),单位:元28610810810897.2HSK-3486销售收入(亿元)1.202.472.872.95妇科门诊手术人数(万人)10001000100010001000HSK-3486渗透率2%2%3%HSK-3486覆盖的人次(万

    61、人次)15.020.025.0平均每例用量(60kg体重计),单位:mg2424242424使用支数55555HSK-3486定价(每支50mg),单位:元28610810810897.2HSK-3486销售收入(亿元)0.811.081.22汇总(亿元)0.714.099.4012.9414.97增速471.7%130.1%37.6%15.7%胃肠镜检查全麻诱导与维持纤维支气管镜检查ICU镇静镇静妇科门诊手术镇静/麻醉数据来源:国家卫健委,中国消化内镜技术发展现状,中国新闻网,西南证券整理 HSK-21542为外周kappa受体的选择性激动剂,具有强效的抑制瘙痒作用,且不易透过血脑屏障,在发

    62、挥外周止痒药效的同时,能避免中枢阿片类药物相关副作用,如致幻、成瘾、呼吸抑制等。目前HSK-21542的术后镇痛适应症在中国处于临床三期,在澳洲处于临床一期;血液透析伴瘙痒适应症在中国处于临床三期阶段;肠镜镇痛在中国处于临床二期。阿片受体激动剂主要有三类,其中受体激动剂镇痛作用强,但副作用明显,没有心脑保护效应,受体激动剂对于炎症性疼痛具有较好的镇痛效应,受体激动剂在具有较好的镇痛作用的同时,其不易透过血脑屏障,呼吸抑制作用较轻,很少引起肠胃活动,且躯体依耐性较低,能够较好的避免其他的阿片类药物的副作用。目前还没有选择性的kappa受体激动剂,临床上能用的Kappa受体激动剂大部分为部分受体激

    63、动剂,如布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡等等,HSK-21542上市后有望占据一定市场份额。31 3.1.2 HSK-21542:镇痛和尿毒症性皮肤瘙痒适应症值得期待 阿片受体的分类 数据来源:百度文库,西南证券整理 受体受体 受体受体 部位部位 作用作用 相关相关药药物物 mu()1,2 脑导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓,脊髓胶质区周围 1:脊髓上镇痛 2:呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢,药物依赖性 吗啡,哌替啶,芬太尼类,羟考酮(内啡肽)kappa()1,2,3 脑脊髓周围 Spinal Analgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制 喷他佐辛,布托啡诺,丁丙诺啡(强啡肽)羟考酮

    64、 delta()1,2 脑 Analgesia镇痛 平滑肌效应,缩瞳(内源性脑啡肽)阿片类药物在围术期麻醉镇痛中效果明显,但强阿片类药物的不良反应,以及依赖与滥用风险一直困扰着临床医师和患者。而根据 2020 版地佐辛临床镇痛专家共识,地佐辛具有以下临床优势:与吗啡的临床效应相似,但呼吸抑制等不良反应轻于吗啡,且有封顶效应;常规剂量对血压和心脏功能无显著影响;对胃肠道的影响小,便秘发生率低于强效阿片类药物;药物滥用(成瘾性)临床报告明显少于吗啡,WHO 未将其列入管制药品,国内将其列为二类精神药品。地佐辛作用机制决定其副作用、成瘾性低,但缺少现代循证医学证据。WHO未将地佐辛列入管制药品是来源

    65、于一份1989年的文件,WHO 专家组认为地佐辛有中等程度的滥用可能性,有中至高等程度的药物价值,根据当时的研究,不推荐将其列入管制药品,但进入临床使用需仔细监测其成瘾性。现有镇痛药物难以替代地佐辛,既能满足镇痛效果又能减轻副作用和成瘾性。基于上述的临床痛点,许多企业投入到kappa受体的选择性激动剂、偏向性阿片受体激动剂等创新药的研发,有望替代地佐辛庞大市场。32 3.1.2 HSK-21542:镇痛和尿毒症性皮肤瘙痒适应症值得期待 数据来源:地佐辛临床镇痛专家共识,WHO,丁香园,西南证券整理 13.53 16.34 18.63 21.96 20.60 23.06 20.72%14.03%

    66、17.87%-6.18%11.93%-10%-5%0%5%10%15%20%25%0510152025201620172018201920202021地佐辛国内样本医院销售额(亿元)yoy地佐辛是一款合成的阿片受体激动-拮抗药,其镇痛作用由 受体和 受体介导,是 受体和 受体部分激动药。1989 年,地佐辛由美国 Wyeth-Ayerst 实验室研发上市;2000 年,因原研公司战略问题停产。2009 年,地佐辛在中国首仿上市,在临床上应用广泛。近年,地佐辛国内销售额超60亿元。HSK-21542研发进度处于国内第一梯队。目前HSK-21542的术后镇痛适应症在中国处于临床三期,在澳洲处于临床

    67、一期;血液透析伴瘙痒适应症在中国处于临床三期阶段;肠镜镇痛在中国处于临床二期。三项适应症的研发进度均处于国内第一梯队。全球首创的Kappa阿片受体激动剂KORSUVA已于2021年8月在美国获批上市用于治疗与接受血液透析的成人慢性肾脏疾病相关的中度至重度瘙痒。该药的两项3期试验有超过1300名患者参与,数据显示其耐受性良好,治疗第12周时,治疗组中有54%的患者的每日24小时瘙痒强度数字评定量表(WI-NRS)评分降低3分或以上,而安慰剂组为42%,达到主要终点。此外,治疗组中有41%患者的WI-NRS评分较基线时改善4分或以上,而安慰剂组仅为28%。与安慰剂相比,瘙痒强度有统计学意义的显著降

    68、低,生活质量指标也随之改善。33 3.1.2 HSK-21542:镇痛和尿毒症性皮肤瘙痒适应症值得期待 国内临床阶段Kappa阿片受体激动剂研发格局 数据来源:医药魔方,西南证券整理 药品名称 公司名称 作用机制 适应症 研发阶段(国外)研发阶段(国内)difelikefalin Vifor Pharma;Care Therapeutics opioid receptor激动剂 尿毒性瘙痒症 批准上市 EU/US I期临床 术后疼痛 III期临床-慢性肝病引起的皮肤瘙痒 III期临床 III期临床 特应性皮炎瘙痒 III期临床-骨关节炎疼痛 II期临床-感觉异常性背痛 II期临床-纳呋拉啡 T

    69、oray Industries;三生制药 opioid receptor激动剂 尿毒性瘙痒症 批准上市 JP III期临床 慢性肝病引起的皮肤瘙痒 批准上市 JP-HSK21542 海思科 opioid receptor部分激动剂 术后疼痛 I期临床 III期临床 尿毒性瘙痒症-III期临床 慢性肝病引起的皮肤瘙痒-II期临床 SHR0410 恒瑞医药 opioid receptor激动剂 术后疼痛-III期临床 尿毒性瘙痒症-I期临床 KL280006 科伦博泰 opioid receptor激动剂 急性疼痛-II期临床 尿毒性瘙痒症-申报临床 HSK-16149胶囊用于治疗糖尿病周围神经痛

    70、、带状疱疹后神经痛的1类新药,目前针对糖尿病周围神经痛适应症处于临床二/三期。糖尿病周围神经痛是糖尿病患者最常见、最复杂和最严重的并发症之一,是因糖尿病慢性高血糖状态及其所致各种病理生理改变而导致的神经系统损伤,可累及全身周围神经系统任何部分,包括感觉神经、运动神经和自主神经,临床上以肢体疼痛、感觉减退、麻木、灼热、冰凉等,也可表现为自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏,甚至发展至糖尿病足溃疡或需要截肢,严重影响患者生活质量。国内目前已上市的治疗该类疾病的药物主要为普瑞巴林、加巴喷丁,但仅批准用于疱疹后遗神经痛的治疗,临床上一般超适应症用药,且存在疗效不佳、不良反应发生率高等多种不足,国内目前尚无药

    71、物批准用于糖尿病周围神经痛的治疗。34 3.1.3 HSK-16149:普瑞巴林me-better药物,有望成为大品种 神经病理性痛(NP)分类及相关推荐药物 数据来源:中国知网,Wind,西南证券整理 病因病因 推荐等推荐等级级 药药物名称物名称 病因病因 推荐等推荐等级级 药药物名称物名称 糖尿病性糖尿病性NPNP 一线推荐 加巴喷丁 三叉神三叉神经经痛痛 一线推荐 卡马西平 度洛西丁 奥卡西平 普瑞巴林 二线推荐 手术 TCA 中枢性神中枢性神经经病理性痛病理性痛 一线推荐 普瑞巴林 文拉法辛 加巴喷丁 二线推荐 曲马多 TCA 阿片类 二线推荐 曲马多 疱疹后神疱疹后神经经痛痛 一线推

    72、荐 加巴喷丁 阿片类 普瑞巴林 大麻 利多卡因软膏 拉莫三嗪 TCA 二线推荐 阿片类 辣椒素铁剂 普瑞巴林由辉瑞研发,于2004年获批上市,主要用于带状疱疹后神经痛、纤维肌痛、糖尿病外周神经痛和癫痫等适应症,上市后销售额快速增长,峰值超过50亿美元,2018年专利到期后,2019年销售额快速下滑到33.2亿美元,预计随着仿制药的上市,销售额仍将进一步下滑。普瑞巴林于2010年进入中国市场,对应适应症为带状疱疹后疼痛,另外重庆的赛维药业的普瑞巴林胶囊在2013年上市,2020年,普瑞巴林样本医院销售额达到1.9亿元,且仍处于高速增长状态。35 3.1.3 HSK-16149:普瑞巴林me-be

    73、tter药物,有望成为大品种 普瑞巴林全球销售额 数据来源:PDB,西南证券整理 普瑞巴林国内样本医院销售额 目 录 36 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚二钠 附录 37 3.2 恒瑞医药:重磅新药瑞马唑仑获批上市,创新管线推进迅速 恒瑞麻醉创新药在研项目 数据来源:公司公告,西南证券整理 药物药物 靶点靶点 适应症适应症 研发进展(国外)研发进展(国外)研发进展研发进展(中国)(中国)甲苯磺酸瑞马唑仑 GA

    74、BA-激动剂 胃镜诊疗过程中的麻醉-获批上市 结肠镜诊疗镇静-获批上市 全身麻醉-获批上市 支气管镜诊疗镇静-NDA ICU机械通气镇静-临床二期 SHR8554 阿片 受体 腹部手术后镇痛-NDA 骨科手术后中至重度疼痛-临床二期 术后急性中至重度疼痛-临床一期 术后疼痛-临床一期 HRS4800 Nav1.8 阻生齿拔除术后镇痛-临床二期 HRS6807-疼痛-临床一期 SHR0410 阿片 受体 术后镇痛-临床三期 骨科术后镇痛-临床二期 术后急性中到重度疼痛-临床二期 目前临床常用的麻醉镇静药包括丙泊酚、苯二氮类(以咪达唑仑为代表)、受体激动剂(以右美托嘧啶为代表)等均有各自的缺点,单

    75、独应用尚不能完全不能满足临床操作的镇静需求。咪达唑仑代谢产物仍具有活性,显著延长患者苏醒时间;丙泊酚在一些特殊患者中呼吸抑制、循环波动的发生率高。瑞马唑仑是一种超短效GABAa受体激动剂,代谢产物无活性。化学结构综合了咪达唑仑(苯二氮类)与瑞芬太尼(羧酸酯结构)二者的优点,在体内能够快速被组织酯酶代谢生成无活性代谢产物,从而使其镇静作用快速消退、镇静恢复时间短,并且主要经肾脏排泄。因此,该药物主要的临床优势包括:起效快、代谢快、镇静恢复快;时量相关半衰期不受输注时间影响,持续输注无蓄积;可被特异性拮抗剂氟马西尼快速拮抗;可固定剂量给药;水溶性好,无注射痛;对呼吸抑制、心血管抑制作用小。瑞马唑仑

    76、和咪达唑仑同属苯二氮类药物,作用机制相同。苯二氮类药物作用于GABAA受体,增强含有亚基的GABAA受体活性。由于细胞外氯离子浓度高于细胞内,氯离子顺浓度梯度差进入细胞内,细胞内膜电位增大而产生超极化,兴奋性下降,从而抑制神经元电活动,产生镇静作用。38 3.2 瑞马唑仑代谢产物无活性,解决临床安全性痛点 代谢产物 数据来源:瑞马唑仑临床研究进展,西南证券整理 恒瑞瑞马唑仑拥有先发优势,获批适应症多,占据75%市场份额。恒瑞甲苯磺酸瑞马唑仑于2019年12月获批上市,为国内首家,目前已获批胃镜和结肠镜诊疗镇静两个适应症,人福苯磺酸瑞马唑仑目前仅有结肠镜诊疗镇静适应症获批。恒瑞瑞马唑仑2021年

    77、样本医院销售为7201万,占据75%市场份额。苯磺酸瑞马唑仑为原研药,是人福药业license in产品,优势为稳定性好,常温可储藏。该药由英国GSK设计,德国Paion公司开发,由于瑞马唑仑的游离碱不稳定,需要成盐改善其理化特性,Paion 公司将其开发为瑞马唑仑的苯磺酸盐,苯磺酸盐有效性、安全性、稳定性最佳,在常温下即可储藏。2012 年,人福药业与 Paion 公司达成合作,获得瑞马唑仑在中国的开发权利。恒瑞甲苯磺酸瑞马唑仑毒性更低,具有更好的光学纯度和安全性。甲苯磺酸盐在水中可得稳定的I晶型,降低了成品中有机溶剂残留的风险。恒瑞摒弃了动物来源的辅料,选择更安全的、在注射剂中常用的甘氨酸

    78、作为赋形剂,制得的冻干粉针复溶效果和稳定性均良好。39 3.2 恒瑞瑞马唑仑拥有先发优势,获批适应症多,占据74%市场份额 药品名称 公司名称 适应症 研发进度 获批/申报时间 苯磺酸瑞马唑仑 人福 结肠镜诊疗镇静 NDA获批 2020-07-20 全身麻醉诱导和维持 NDA获批 2022-03-11 支气管镜诊疗镇静 NDA获批 2022-07-22 ICU镇静/期 2021-09-18 甲苯磺酸瑞马唑仑 恒瑞 胃镜诊疗过程中的麻醉 NDA获批 2019-12-26 结肠镜诊疗镇静 NDA获批 2020-06-24 全身麻醉诱导和维持 NDA获批 2021-11-09 支气管镜诊疗镇静 ND

    79、A申报 2021-05-13 局部麻醉辅助镇静 期临床 2021-05-07 ICU镇静 期临床 2021-07-13 数据来源:CDE,PDB,西南证券整理 瑞马唑仑2021年样本医院市场份额 恒瑞医药,7201,75%人福药业,2375,25%临床前试验数据 毒理作用:瑞马唑仑具有躯体依赖性和精神依赖性。药理作用:动物实验均表现出镇静作用。临床期试验数据 临床药理学评价:安全性和耐受性均良好。40 3.2 瑞马唑仑:药理毒理明确,临床期数据显示良好的安全性和耐受性 药理作用 人福药业 苯磺酸瑞马唑仑为苯二氮卓类中枢神经系统抑制剂,可与中枢 GABAA受体结合,在动物试验中可产生镇静作用 恒

    80、瑞医药 甲苯磺酸瑞马唑仑为苯二氮卓类化合物,作用于 GABAA受体,动物试验中对小鼠可产生镇静作用 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 人福药业 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性 对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育,对F0代母鼠分娩、哺乳、F1代仔鼠发育、生殖功能及F2代仔鼠存活未见明显影响 尚未进行致癌性试验 经静脉给药的猴自然戒断试验、猴自身给药试验结果为阳性,提示具有躯体依赖性和精神依赖性 恒瑞医药 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性 对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育、对母鼠妊娠/哺乳、F1 代大鼠发育未见明显

    81、影响,各剂量可致大鼠胎仔发育迟缓/经静脉给药的大鼠自然戒断试验、大鼠条件位置偏爱试验结果为阴性,但大鼠催促戒断试验、大鼠自身给药试验、猴自身给药试验结果为阳性,显示躯体依赖性和精神依赖性 Cmax(ng/ml)清除率 稳态分布容积 终末半衰期(h)24h 内以原型经尿排出率 代谢产物经尿 排出率 人福药业 70.6ng/ml在增至2170ng/ml 1.6L/h/kg 1.0-1.7L/kg 1 0.00%-0.01%70.75-89.07%恒瑞医药 137.22 ng/mL 增至 5790.01 ng/mL 52.77-82.42L/h 32.68-147.75L 1 0.011%-0.01

    82、7%55.55%-89.46%数据来源:CDE,西南证券整理 临床期和期试验数据:瑞马唑仑相比于丙泊酚安全性更好,呼吸抑制、注射痛等发生率更低 有效性:瑞马唑仑镇静成功率和丙泊酚均无统计学意义或非劣效于丙泊酚,诱导时间略长于丙泊酚,苏醒时间短于丙泊酚。安全性:瑞马唑仑明显好于丙泊酚,不良反应、呼吸抑制、血压下降以及注射痛发生率均明显低于丙泊酚。41 3.2 瑞马唑仑:临床期和期数据显示瑞马唑仑安全性明显优于丙泊酚 适应症 临床阶段 分组 镇静 成功率 诱导时间(min)苏醒时间(min)不良反应 呼吸抑制发生率 血压下降发生率 人福 药业 结肠镜 检查镇静 II 期试验(RF-3)0.075m

    83、g/kg+芬太尼 25%0.1mg/kg+芬太尼 90%0.15mg/kg+芬太尼 100%II 期试验(RF-5)丙泊酚+芬太尼 100%不良反应、注射痛发生率明显低于丙泊酚,均未发生严重不良事件 明显低于丙泊酚组 明显低于丙泊酚组 瑞马唑仑7mg+芬太尼 98%瑞马唑仑5mg+芬太尼 91.8%III 期试验(RF-6)试验组:瑞马唑仑 98.9%1.45 59.7%1.1%10.6%对照组:丙泊酚中/长链脂肪乳 99.2%1.24 80%6.7%29.2%恒瑞 医药 胃镜 检查镇静 II 期剂量探索试验 5mg瑞马唑仑 83.87%5 综合6项研究的安全性数据:不良反应发生率为 71.0

    84、3%,仅全麻研究中有2名患者发生严重不良反应,血压下降7.94%,呼吸抑制0.47%,注射痛1.4%7mg瑞马唑仑 100%6 8mg瑞马唑仑 87.10%5 5mg+氟马西尼 96.67%5 丙泊酚 100%7 III 期试验 试验组:瑞马唑仑 97.35%90s 6 对照组:丙泊酚 100%60s 6 结肠镜 检查镇静 III 期试验 试验组:瑞马唑仑 96.91%90s 8 对照组:丙泊酚 100%60s 7 全身麻醉 III 期试验 试验组:瑞马唑仑 98.6%111.934.5s 36.220 对照组:丙泊酚 100%64.915.7s 12.46.7 数据来源:CDE,西南证券整理

    85、 42 2025年恒瑞瑞马唑仑销售预测约为15-20亿元 适应症20212022E2023E2024E2025E总人口数(亿人)14.214.214.214.214.2胃镜开展率(每10万人)17001750180019002000胃镜开展人数(人)2414000024850000255600002698000028400000无痛比例18%22%26%31%36%瑞马唑仑渗透率18%23%26%29%32%瑞马唑仑覆盖的检查例数7821361257410172785624255023271680恒瑞医药市占率100%100%100%100%100%平均每例用量(以15min计),单位:mg1

    86、7.517.517.517.517.5使用支数11111瑞马唑仑定价(每支36mg),单位:元266180180180180恒瑞瑞马唑仑销售收入(亿元)2.082.263.114.375.89总人口数(亿人)14.214.214.214.214.2结肠镜开展率(每10万人)200230260320380结肠镜开展人数(人)28400003266000369200045440005396000无痛比例18%22%26%31%36%瑞马唑仑渗透率18%23%26%29%32%瑞马唑仑覆盖的检查例数92016165259.6249579.2408505.6621619.2恒瑞医药市占率60%62%6

    87、5%66%66%平均每例用量(以15min计),单位:mg17.517.517.517.517.5使用支数11111瑞马唑仑定价(每支36mg),单位:元266180180180180恒瑞瑞马唑仑销售收入(亿元)0.150.180.290.490.74手术人次(万人次)69307137.97352.047572.67799.78手术人次增速3%3%3%3%全麻比例25%26%27%28%29%全麻人次(万人次)1732.51855.851985.052120.332261.94瑞马唑仑渗透率1%6%9%11%14%瑞马唑仑覆盖的人次(万人次)22.52111.35178.65233.24316

    88、.67恒瑞医药市占率5%30%34%37%47%平均每例用量(以30min计),单位:mg3535353535使用支数22222瑞马唑仑定价(每支36mg),单位:元266180180180180恒瑞瑞马唑仑销售收入(亿元)0.061.202.193.115.36总人口数(亿人)14.214.214.214.214.2纤维支气管镜检查率(每10万人)20002050210022002300纤维支气管镜检查人数(人)2840000029110000298200003124000032660000无痛比例10%16%19%23%28%瑞马唑仑渗透率5%12%21%32%瑞马唑仑覆盖的检查例数232

    89、88067989615088922926336恒瑞医药市占率60%60%60%60%平均每例用量(以15min计),单位:mg17.517.517.517.5使用支数1111瑞马唑仑定价(每支36mg),单位:元180180180180恒瑞瑞马唑仑销售收入(亿元)0.250.731.633.16汇总2.293.906.329.5915.15增速71%62%52%58%胃镜检查纤维支气管镜检查全麻诱导和维持结肠镜检查数据来源:国家卫健委,中国消化内镜技术发展现状,中国新闻网,西南证券整理 43 2025年人福瑞马唑仑销售预测约为7-10亿元 适应症20212022E2023E2024E2025E

    90、总人口数(亿人)14.214.214.214.214.2结肠镜开展率(每10万人)200230260320380结肠镜开展人数(人)28400003266000369200045440005396000无痛比例18%22%26%31%36%瑞马唑仑渗透率18%23%26%29%32%瑞马唑仑覆盖的检查例数92016165259.6249579.2408505.6621619.2人福医药市占率40%50%45%45%45%平均每例用量(以15min计),单位:mg19.519.519.519.519.5使用支数11111瑞马唑仑定价(每支25mg),单位:元160106106106106人福瑞马

    91、唑仑销售收入(亿元)0.060.090.120.190.30手术人次(万人次)69307137.97352.047572.67799.78手术人次增速3%3%3%3%全麻比例25%26%27%28%29%全麻人次(万人次)1732.51855.851985.052120.332261.94瑞马唑仑渗透率1%6%9%11%14%瑞马唑仑覆盖的人次(万人次)22.5111.4178.7233.2316.7人福医药市占率95%70%66%33%53%平均每例用量(以15min计),单位:mg3939393939使用支数22222瑞马唑仑定价(每支25mg),单位:元160106106106106人福

    92、瑞马唑仑销售收入(亿元)0.681.652.501.633.56总人口数(亿人)14.214.214.214.214.2纤维支气管镜检查率(每10万人)20002050210022002300纤维支气管镜检查人数(人)2840000029110000298200003124000032660000无痛比例10%16%19%23%28%瑞马唑仑渗透率5%12%21%32%瑞马唑仑覆盖的检查例数23288067989615088922926336人福医药市占率40%40%40%40%平均每例用量(以15min计),单位:mg19.519.519.519.5使用支数1111瑞马唑仑定价(每支25mg

    93、),单位:元106106106106人福瑞马唑仑销售收入(亿元)0.250.721.603.10汇总0.741.993.343.436.96增速167%68%3%103%结肠镜检查全麻诱导和维持纤维支气管镜检查数据来源:国家卫健委,中国消化内镜技术发展现状,中国新闻网,西南证券整理 目 录 44 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚二钠 附录 45 3.3 人福医药:重磅新药瑞马唑仑获批上市,创新药与剂型改良齐发力

    94、 人福医药麻醉创新药在研项目 数据来源:公司公告,西南证券整理 药物药物 靶点靶点 适应症适应症 研发进展(国外)研发进展(国外)研发进展研发进展(中国)(中国)苯磺酸瑞马唑仑 GABAA 结肠镜诊疗镇静-获批上市 全身麻醉诱导和维持-获批上市 支气管镜诊疗镇静-获批上市 ICU镇静-临床二/三期 磷丙泊酚 GABAA 成人全身麻醉的诱导-获批上市 YJJS-71 nAChR 肌松-临床前 改良型新药改良型新药 异氟烷注射液-用于全身麻醉时的静脉诱导-审评审批中 盐酸他喷他多片-缓解18岁及以上成人患者的中至重度疼痛-验证性临床试验 盐酸他喷他多缓释片-需长期使用阿片类镇痛药物治疗的疼痛 生物

    95、等效性试验 盐酸氢吗啡酮缓释片-适用于阿片样物质耐受的中度到重度患者的慢性疼痛治疗-验证性临床 枸橼酸芬太尼口腔贴片-适用于治疗持续使用阿片类药物的癌性疼痛患者的爆发性疼痛-验证性临床 注射用RF16001-长效局部术后镇痛药物-临床一期 舒芬太尼透皮贴剂-用于治疗中度到重度慢性疼痛-临床一期 注射用RF16001-长效局部术后镇痛药物-临床一期 人福注射用磷丙泊酚二钠于2008年1月按化学药品原注册分类1.1类递交临床试验申请,于2009年8月获准进行I和II期临床试验,于2014年12月获准开展期临床试验,2021年5月获批上市,用于成人全身麻醉的诱导。注射用磷丙泊酚二钠是丙泊酚的水溶性前

    96、体药物,不需要脂肪乳作为载体,有效避免脂肪乳引起的诸如过敏、细菌污染及高脂血症等相关副作用的同时,注射痛及呼吸相关不良事件发生率较丙泊酚更低,循环更加平稳,作用舒适,安全可靠。磷丙泊酚二钠静注后经肝脏和血管内皮细胞中的碱性磷酸酶转换成丙泊酚。丙泊酚是高脂溶性药物,需使用脂肪乳作为载体,导致注射部位局部疼痛、高脂血症、增加肝脏负担以及细菌污染等诸多副作用。日本卫材磷丙泊酚二钠的无痛消化内镜诊疗适应症曾于美国获批上市后退市,主要原因:在持续时间较短的无痛胃肠镜诊疗中磷丙泊酚二钠优势不明显;FDA要求该药只能由麻醉医师使用,并且所有患者应由未参与实施麻醉的人员持续监测,这些要求限制非麻醉医师在内窥镜

    97、检查时进行手术镇静;FDA获批的最大应用剂量为单次10mg/kg,长时间输注会引起甲醛蓄积。46 3.3 磷丙泊酚:丙泊酚水溶性前体药物,有效避免脂肪乳引起的副作用 数据来源:公司公告,西南证券整理 日本卫材 人福医药 适应症 无痛消化内镜诊疗 成人全身麻醉的诱导 单次最大应用剂量 10mg/kg 20mg/kg 安全性 长时间输注会引起甲醛蓄积 五个大型临床试验共525例患者中无一例严重不良事件 20mg/kg注射用磷丙泊酚二钠进行全麻诱导的镇静效果与2mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳注射液相当,但起效略慢(1-2min),麻醉维持时间略长(约1-2min)。主要疗效指标(给药后 5min 内

    98、 MOAA/S 达 4 级的成功率)结果显示,FAS集中,试验组有339例受试者在给药后5min内MOAA/S达 4 级,成功率为 97.7%,对照组有 172 例受试者在给药后 5min 内MOAA/S 达 4 级,成功率为 97.7%。FAS集与PPS集分析结果趋势一致,根据预设非劣界值5%,试验组给药后5min内MOAA/S达4级的成功率非劣效于对照组。注射用磷丙泊酚二钠安全性有一定优势,水溶性特点缓解了丙泊酚脂肪乳所致的注射痛及脂代谢异常。在5项临床研究中共计602例接受注射用磷丙泊酚二钠的受试者(其中135例健康受试者和467例进行择期手术的患者)进行了安全性的评估,均未发生严重不良

    99、事件,无受试者因不良事件原因退出研究。接受注射用磷丙泊酚二钠的择期手术患者中不良反应严重程度多为轻中度,大部分不良反应无需使用药物治疗即可痊愈。在 II、III 期临床试验中,注射用磷丙泊酚二钠组血压降低和呼吸抑制的发生率分别为 11.56%和 5.35%47 数据来源:CDE,西南证券整理 适应症 临床阶段 分组 给药后5min内 MOAA/S达4级成功率 MOAA/S评分达到4级时间 苏醒时间 不良事件 成人全身麻醉诱导 II 期试验 试验组:20mg/kg注射用磷丙泊酚二钠 98.26%试验组比对照组长96-97s 试验组苏醒时间较对照组长约5min 注射用磷丙泊酚二钠组均未发生严重不良

    100、事件,择期手术患者中不良反应严重程度多为轻中度,大部分无需使用药物治疗即可痊愈。对照组:2mg/kg丙泊酚 100%III 期试验(RF-6)试验组:20mg/kg注射用磷丙泊酚二钠 97.7%试验组比对照组长1.38min 试验组苏醒时间较对照组长约1min 对照组:2mg/kg丙泊酚 97.7%3.3 磷丙泊酚:丙泊酚水溶性前体药物,有效避免脂肪乳引起的副作用 目 录 48 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚

    101、二钠 附录 49 3.4 恩华药业:内研外引构建精麻创新管线 恩华药业精神麻醉创新药在研项目 数据来源:公司公告,西南证券整理 药物药物 靶点靶点 适应症适应症 研发进展(国外)研发进展(国外)研发进展研发进展(中国)(中国)奥赛利定(TRV130)(中国权益)阿片 受体 术后疼痛 获批上市(US)NDA 急性疼痛-临床一期 DP-VPA 片(中国权益)-抗癫痫 临床二期 临床一期 NH600001 乳状注射液 GABAA 静脉麻醉-临床一期 Protollin 鼻喷剂-阿尔茨海默症 临床一期-NH102 盐酸盐片 5-HTT;NET 抗抑郁-临床一期 NH300094 片-精神分裂症-IND

    102、申报 NH130 枸橼酸盐片-帕金森病精神症状-已递交 Pre-IND 资料 NH103 草酸盐片-抗抑郁-已递交 Pre-IND 资料 NHL35700 片(中国权益)-精神分裂症-已提交 Pre-IND NH300231 -精神分裂症-临床前 NH110-帕金森-临床前 NH140068 片-抗抑郁-临床前 NH160-镇痛-临床前 TRV130是由美国Trevena公司首创的(FIC)新型小分子G蛋白偏向性-阿片受体激动剂,优先激活镇痛疗效信号通路的同时,减少引起不良反应信号通路的激活。奥赛利定富马酸盐注射液已于2020年在美国获批上市,用于治疗需要静脉注射阿片类药物的成人患者的中度至重

    103、度急性疼痛。2022年1月NDA获NMPA受理。根据公司与Trevena公司之前签署的许可协议,公司拥有TRV130大中华区开发和商业化的独家权益。OLINVYK的批准主要基于两项III期临床试验和一项真实世界研究:(1)APOLLO-1(NCT02815709)是一项针对囊炎切除术后中、重度疼痛患者的III期、双盲、随机对照试验,共有389名患者接受了药物治疗。所有oliceridine剂量组(0.1 mg、0.35 mg和0.5mg)均迅速缓解中重度急性术后疼痛,镇痛率分别为50%、62%和65.8%,0.35 mg和0.5mg剂量组的镇痛率与吗啡组(4 mg)相当。与吗啡相比,它在呼吸和

    104、胃肠道不良反应方面具有良好的安全性和耐受性 50 3.4 奥赛利定:在呼吸和胃肠道不良反应方面具有良好的安全性和耐受性 数据来源:公司公告,J Pain Res,西南证券整理 呼吸安全事件发生率 镇痛率 (2)APOLLO-2(NCT02820324)是一项针对腹部成形术后急性疼痛的随机、对照的III期试验,共有401名患者接受了药物治疗。oliceridine三种剂量方案(0.1 mg、0.35 mg和0.5mg)均观察到有效的镇痛作用,镇痛率分别为61.0%、76.3%和70.0%,其中,0.35 mg和0.5mg剂量的oliceridine表现出与吗啡相当的功效。在10-15分钟,0.3

    105、5 mg、0.5 mg 的oliceridine治疗应答率显著高于吗啡组。51 3.4 奥赛利定:在呼吸和胃肠道不良反应方面具有良好的安全性和耐受性 数据来源:J Pain Res,西南证券整理 停药患者比例 需补氧患者比例 麻醉后使用止吐药比例(3)ATHENA研究是一项III期、多中心、开放性研究,评估了768例中、重度急性疼痛患者使用oliceridine的安全性。这项研究在美国41个研究中心进行。手术后急性疼痛患者占研究人群的大多数(94%),最常见的手术类型为骨科(30%)、结直肠(15%)和妇科(15%)。研究结果显示不良事件多为轻度或中度。最常见的不良反应是恶心、呕吐和便秘。结果

    106、表明,在各种外科和医疗条件下,oliceridine治疗急性疼痛通常是安全和耐受性良好的。52 数据来源:J Pain Res,西南证券整理 4mg N=156 4-8mg N=85 8-12mg N=121 16-36mg N=168 36mg N=238 所有患者N=768 患有至少一种AE 60(38.5%)52(61.2%)79(65.3%)125(74.4%)174(73.1%)490(63.8%)患有至少一种SAE 1(0.6%)4(4.7%)5(4.1%)7(4.2%)9(3.8%)26(3.4%)患有至少一种AE导致早期停药 5(3.2%)1(1.2%)3(2.5%)7(4.2

    107、%)1(0.4%)17(2.2%)4mg N=156 4-8mg N=85 8-12mg N=121 16-36mg N=168 36mg N=238 所有患者N=768 缺氧 0 3(3.5%)3(2.5%)8(4.8%)3(1.3%)17(2.2%)呼吸困难 0 1(1.2%)2(1.7%)2(1.2%)3(1.3%)8(1%)呼吸徐缓 1(0.6%)0 0 0 1(0.4%)2(0.3%)呼吸衰竭 0 0 0 1(0.6%)0 1(0.1%)呼吸急促 1(0.6%)0 0 0 0 1(0.1%)呼吸抑制 1(0.6%)0 0 0 0 1(0.1%)呼吸性酸中毒 0 0 0 0 1(0.4

    108、%)1(0.1%)氧饱和度90%3(1.9%)2(2.4%)5(4.1%)14(8.3%)18(7.6%)42(5.5%)ATHENA研究安全性数据 3.4 奥赛利定:在呼吸和胃肠道不良反应方面具有良好的安全性和耐受性 目 录 53 麻醉药种类繁多,有严格的行政管制 结构优化和剂型改良,百亿麻醉市场迎来创新浪潮 恒瑞医药:甲苯磺酸瑞马唑仑 恩华药业:奥赛利定 量价齐升促进国内百亿麻醉药市场稳健增长 海思科:环泊酚 人福医药:苯磺酸瑞马唑仑,磷丙泊酚二钠 附录 54 数据来源:NMPA,西南证券整理 中文名 中文名 中文名 中文名 1 醋托啡 19 倍他美沙多 37 二甲噻丁 55 凯托米酮 2

    109、 乙酰阿法甲基芬太尼 20 倍他罗定 38 吗苯丁酯 56 左美沙芬 3 醋美沙多 21 贝齐米特 39 地芬诺酯*57 左吗拉胺 4 阿芬太尼 22 大麻和大麻树脂 与大麻浸膏和酊 40 地匹哌酮 58 左芬啡烷 5 烯丙罗定 23 氯尼他秦 41 羟蒂巴酚 59 左啡诺 6 阿醋美沙多 24 古柯叶 42 芽子碱 60 美他佐辛 7 阿法美罗定 25 可卡因*43 乙甲噻丁 61 美沙酮*8 阿法美沙多 26 可多克辛 44 依托尼秦 62 美沙酮中间体 9 阿法甲基芬太尼 27 罂粟浓缩物*45 埃托啡 63 甲地索啡 10 阿法甲基硫代芬太尼 28 地索吗啡 46 依托利定 64 甲二

    110、氢吗啡 11 阿法罗定 29 右吗拉胺 47 芬太尼*65 3-甲基芬太尼 12 阿尼利定 30 地恩丙胺 48 呋替啶 66 3-甲基硫代芬太尼 13 苄替啶 31 二乙噻丁 49 海洛因 67 美托酮 14 苄吗啡 32 地芬诺辛 50 氢可酮*68 吗拉胺中间体 15 倍醋美沙多 33 二氢埃托啡*51 氢吗啡醇 69 吗哌利定 16 倍他羟基芬太尼 34 双氢吗啡 52 氢吗啡酮*70 吗啡*17 倍他羟基-3-甲基芬太尼 35 地美沙多 53 羟哌替啶 71 吗啡甲溴化物 18 倍他美罗定 36 地美庚醇 54 异美沙酮 72 吗啡-N-氧化物 麻醉药品品种目录(2013年版)55

    111、数据来源:NMPA,西南证券整理 中文名 中文名 中文名 中文名 73 1-甲基-4-苯基-4-哌啶丙酸酯 91 非那丙胺 109 三甲利定 116 烟氢可待因 74 麦罗啡 92 非那佐辛 110 醋氢可待因 117 去甲可待因 75 尼可吗啡 93 1-苯乙基-4-苯基-4-哌啶乙酸酯 111 可待因*118 福尔可定*76 诺美沙多 94 非诺啡烷 112 右丙氧芬*119 丙吡兰 77 去甲左啡诺 95 苯哌利定 113 双氢可待因*120 布桂嗪*78 去甲美沙酮 96 匹米诺定 114 乙基吗啡*121 罂粟壳*79 去甲吗啡 97 哌腈米特 115 尼可待因 80 诺匹哌酮 98

    112、 普罗庚嗪 116 烟氢可待因 81 阿片*99 丙哌利定 117 去甲可待因 82 奥列巴文 100 消旋甲啡烷 118 福尔可定*83 羟考酮*101 消旋吗拉胺 119 丙吡兰 84 羟吗啡酮 102 消旋啡烷 120 布桂嗪*85 对氟芬太尼 103 瑞芬太尼*121 罂粟壳*86 哌替啶*104 舒芬太尼*111 可待因*87 哌替啶中间体A 105 醋氢可酮 112 右丙氧芬*88 哌替啶中间体B 106 蒂巴因*113 双氢可待因*89 哌替啶中间体C 107 硫代芬太尼 114 乙基吗啡*90 苯吗庚酮 108 替利定 115 尼可待因 麻醉药品品种目录(2013年版)56 数

    113、据来源:NMPA,西南证券整理 中文名 中文名 中文名 中文名 1 布苯丙胺 19 六氢大麻酚 37 甲氯喹酮 55 1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-基(2-碘苯基)甲酮 2 卡西酮 20 副甲氧基安非他明 38 去氧麻黄碱 56 1-(5-氟戊基)-3-(1-萘甲酰基)-1H-吲哚 3 二乙基色胺 21 赛洛新 39 去氧麻黄碱外消旋体 57-羟丁酸*4 二甲氧基安非他明 22 赛洛西宾 40 甲喹酮 58 氯胺酮*5(1,2-二甲基庚基)羟基四氢甲基二苯吡喃 23 咯环利定 41 哌醋甲酯*59 马吲哚*6 二甲基色胺 24 二甲氧基甲苯异丙胺 42 苯环利定 60 2-(2-甲氧基苯

    114、基)-1-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)乙酮 7 二甲氧基乙基安非他明 25 替苯丙胺 43 芬美曲秦 61 亚甲基二氧吡咯戊酮 8 乙环利定 26 替诺环定 44 司可巴比妥*62 4-甲基乙卡西酮 9 乙色胺 27 四氢大麻酚 45 齐培丙醇 63 4-甲基甲卡西酮 10 羟芬胺 28 三甲氧基安非他明 46 安非拉酮 64 3,4-亚甲二氧基甲卡西酮 11 麦角二乙胺 29 苯丙胺 47 苄基哌嗪 65 莫达非尼 12 乙芬胺 30 氨奈普汀 48 丁丙诺啡*66 1-戊基-3-(1-萘甲酰基)吲哚 13 二亚甲基双氧安非他明 31 2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺 49 1-丁基-3-

    115、(1-萘甲酰基)吲哚 67 他喷他多 14 麦司卡林 32 右苯丙胺 50 恰特草 68 三唑仑*15 甲卡西酮 33 屈大麻酚 51 2,5-二甲氧基-4-碘苯乙胺 16 甲米雷司 34 芬乙茶碱 52 2,5-二甲氧基苯乙胺 17 甲羟芬胺 35 左苯丙胺 53 二甲基安非他明 18 4-甲基硫基安非他明 36 左甲苯丙胺 54 依他喹酮 第一类精神药品品种目录(2013年版)57 数据来源:NMPA,西南证券整理 中文名 中文名 中文名 中文名 1 异戊巴比妥*22 氯噁唑仑 43 甲丙氨酯*64 乙烯比妥 2 布他比妥 23 地洛西泮 44 美索卡 65 唑吡坦*3 去甲伪麻黄碱 24

    116、 地西泮*45 甲苯巴比妥 66 阿洛巴比妥 4 环己巴比妥 25 艾司唑仑*46 甲乙哌酮 67 丁丙诺啡透皮贴剂*5 氟硝西泮 26 乙氯维诺 47 咪达唑仑*68 布托啡诺及其注射剂*6 格鲁米特*27 炔己蚁胺 48 尼美西泮 69 咖啡因*7 喷他佐辛*28 氯氟乙酯 49 硝西泮*70 安钠咖*8 戊巴比妥*29 乙非他明 50 去甲西泮 71 右旋芬氟拉明 9 阿普唑仑*30 芬坎法明 51 奥沙西泮*72 地佐辛及其注射剂*10 阿米雷司 31 芬普雷司 52 奥沙唑仑 73 麦角胺咖啡因片*11 巴比妥*32 氟地西泮 53 匹莫林*74 芬氟拉明 12 苄非他明 33 氟西

    117、泮*54 苯甲曲秦 75 呋芬雷司 13 溴西泮 34 哈拉西泮 55 苯巴比妥*76 纳布啡及其注射剂 14 溴替唑仑 35 卤沙唑仑 56 芬特明 77 氨酚氢可酮片*15 丁巴比妥 36 凯他唑仑 57 匹那西泮 78 丙己君 16 卡马西泮 37 利非他明 58 哌苯甲醇 79 曲马多*17 氯氮 38 氯普唑仑 59 普拉西泮 80 扎来普隆*18 氯巴占 39 劳拉西泮*60 吡咯戊酮 81 佐匹克隆 19 氯硝西泮*40 氯甲西泮 61 仲丁比妥 20 氯拉酸 41 美达西泮 62 替马西泮 21 氯噻西泮 42 美芬雷司 63 四氢西泮 第二类精神药品品种目录(2013年版)西

    118、南证券研究发展中心 西南证券投资评级说明西南证券投资评级说明 公司评级 买入:未来6个月内,个股相对沪深300指数涨幅在20%以上 持有:未来6个月内,个股相对沪深300指数涨幅介于10%与20%之间 中性:未来6个月内,个股相对沪深300指数涨幅介于-10%与10%之间 回避:未来6个月内,个股相对沪深300指数涨幅介于-20%与-10%之间 卖出:未来6个月内,个股相对沪深300指数涨幅在-20%以下 行业评级 强于大市:未来6个月内,行业整体回报高于沪深300指数5%以上 跟随大市:未来6个月内,行业整体回报介于沪深300指数-5%与5%之间 弱于大市:未来6个月内,行业整体回报低于沪深

    119、300指数-5%以下 分析师承诺分析师承诺 报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师,报告所采用的数据均来自合法合规渠道,分析逻辑基于分析师的职业理解,通过合理判断得出结论,独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因,不因,也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。重要声明重要声明 西南证券股份有限公司(以下简称“本公司”)具有中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。本公司与作者在自身所知情范围内,与本报告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。证券期货投资者适当性管理办法于2017年7月

    120、1日起正式实施,若您并非本公司签约客户,为控制投资风险,请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息。本公司也不会因接收人收到、阅读或关注自媒体推送本报告中的内容而视其为客户。本公司或关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易,还可能为这些公司提供或争取提供投资银行或财务顾问服务。本报告中的信息均来源于公开资料,本公司对这些信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌,过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告,本

    121、公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时,本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改,投资者应当自行关注相应的更新或修改。本报告仅供参考之用,不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下,本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险,本公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。本报告及附录版权为西南证券所有,未经书面许可,任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用须注明出处为“西南证券”,且不得对本报告及附录进行有悖原意的引用、删节和修

    122、改。未经授权刊载或者转发本报告及附录的,本公司将保留向其追究法律责任的权利。西南证券机构销售团队西南证券机构销售团队 区域区域 姓名姓名 职务职务 座机座机 手机手机 邮箱邮箱 上海上海 蒋诗烽 总经理助理/销售总监 021-68415309 18621310081 崔露文 高级销售经理 15642960315 15642960315 王昕宇 高级销售经理 17751018376 17751018376 薛世宇 销售经理 18502146429 18502146429 高宇乐 销售经理 13263312271 13263312271 岑宇婷 销售经理 18616243268 186162432

    123、68 张玉梅 销售经理 18957157330 18957157330 北京北京 李杨 销售总监 18601139362 18601139362 张岚 销售副总监 18601241803 18601241803 杜小双 高级销售经理 18810922935 18810922935 来趣儿 销售经理 15609289380 15609289380 王宇飞 销售经理 18500981866 18500981866 王一菲 销售经理 18040060359 18040060359 巢语欢 销售经理 13667084989 13667084989 广深广深 郑龑 广州销售负责人/销售经理 188251

    124、89744 18825189744 杨新意 销售经理 17628609919 17628609919 张文锋 销售经理 13642639789 13642639789 陈韵然 销售经理 18208801355 18208801355 龚之涵 销售经理 15808001926 15808001926 陈慧玲 销售经理 18500709330 18500709330 西南证券研究发展中心 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 上海上海 深圳深圳 地址:上海市浦东新区陆家嘴东路166号中国保险大厦20楼 地址:深圳市福田区深南大道6023号创建大厦4楼 邮编:200120 邮编:518040 北京北京 重庆重庆 地址:北京市西城区金融大街35号国际企业大厦A座8楼 地址:重庆市江北区金沙门路32号西南证券总部大楼 邮编:100033 邮编:400025

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