书签 分享 收藏 举报 版权申诉 / 66

类型细胞及基因治疗行业报告:免疫细胞治疗及CAR-T血液瘤市场空间广阔-220804(66页).pdf

  • 上传人:小**
  • 文档编号:88930
  • 上传时间:2022-08-05
  • 格式:PDF
  • 页数:66
  • 大小:4.02MB
  • 配套讲稿:

    如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。

    特殊限制:

    部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。

    关 键  词:
    细胞 基因治疗 行业 报告 免疫 治疗 CAR 血液 市场 空间 广阔 220804 66
    资源描述:

    《细胞及基因治疗行业报告:免疫细胞治疗及CAR-T血液瘤市场空间广阔-220804(66页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《细胞及基因治疗行业报告:免疫细胞治疗及CAR-T血液瘤市场空间广阔-220804(66页).pdf(66页珍藏版)》请在三个皮匠报告文库上搜索。

    1、细胞及基因治疗行业系列报告细胞及基因治疗行业系列报告Cell and Gene Therapy Industry Report Series免疫细胞治疗赛道火热,免疫细胞治疗赛道火热,CAR-T血液瘤进入收获期血液瘤进入收获期Immune Cell Therapy Track is Hot,CAR-T Hematoma Enters Harvest Period本研究报告由海通国际分销,海通国际是由海通国际研究有限公司,海通证券印度私人有限公司,海通国际株式会社和海通国际证券集团其他各成员单位的证券研究团队所组成的全球品牌,海通国际证券集团各成员分别在其许可的司法管辖区内从事证券活动。关于海通

    2、国际的分析师证明,重要披露声明和免责声明,请参阅附录。(Pleasesee appendix for English translation of the disclaimer)Equity Asia Research舒影岚舒影岚Linda Shu,L黄浩黄浩 Hao Huang, 江泽佑江泽佑 Edison Kong, 2022年年8月月4日日2摘要摘要 细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向,主要指基于天然免疫细胞进行人为改造、再回输体内发挥作用。细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向,主要指基于天然免疫细胞进行人为改造、再回输体内发挥作用。一、

    3、一、细胞治疗中细胞治疗中CAR-T发展最成熟,在无标准疗法的末线治疗中疗效显著优于化疗、抗体等现有疗法发展最成熟,在无标准疗法的末线治疗中疗效显著优于化疗、抗体等现有疗法CAR-T用于多种前线治疗失败的血液瘤末线治疗,一针起效,缓解率普遍达70%以上;FDA已批准6款CAR-T疗法,适应证涵盖血液瘤3个大类(白血病、淋巴瘤和骨髓瘤),2021年CAR-T产品销售超17亿美元并持续增长。二、细胞治疗技术改进围绕二、细胞治疗技术改进围绕CAR的设计与其它细胞类型的探索,生产包括质粒、病毒和细胞三个部分的设计与其它细胞类型的探索,生产包括质粒、病毒和细胞三个部分CAR-T技术迭代:CAR-T技术随着

    4、CAR胞内结构域的改造不断迭代;关注其它发展方向:(1)其它类型细胞治疗如TCR-T、CAR-NK、TIL等;(2)同种异体细胞疗法:通用型CAR-T等;细胞治疗生产工艺主要涉及质粒、病毒和细胞三部分,生产工艺壁垒高、个性化生产成本高,细胞治疗相关费用高。三、需关注安全性和耐药性的改良,以及拓展血液瘤新适应证、探索前线治疗和实体瘤应用的广阔市场空间三、需关注安全性和耐药性的改良,以及拓展血液瘤新适应证、探索前线治疗和实体瘤应用的广阔市场空间多环节专利布局:与传统的小分子及抗体相比,CAR-T技术的专利布局更为复杂,涉及基础研究、工业制备、临床使用等多个环节;提升安全性:关注三级以上细胞因子释放

    5、综合征和神经毒性的发生率及处理措施,通过优化设计、完善配套治疗、选择其它类型细胞疗法等方式解决;应对耐药及复发:高有效率但是高复发率,关注是否改善疗效持续时间及生存期,通过优化设计、联合用药等方式解决;拓展适应证:预计国内CAR-T现有适应证市场规模百亿元,关注血液瘤新适应证、末线到前线和实体瘤三大方向,需各方面综合改进。四、相关标的四、相关标的现有适应症竞争激烈、靶点集中(CD19、BCMA等),Biotech需要在红海市场中具有明显优势或者通过核心技术突破进入蓝海市场:建议关注:传奇生物、科济药业、药明巨诺等。For full disclosure of risks,valuation m

    6、ethodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 3X4WSV5W4YQXBVDVaQdNbRpNmMnPoMkPmMzRiNmMmRaQnNwPMYnPyQuOmMxO3目录目录 免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向一、细胞基因治疗是中心

    7、法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向二、二、CAR-T发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高三、三、CAR-T需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法五、产业链及相关标的五、产业链及相关标的For full disclosure of risks,valuation methodol

    8、ogies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 4FDA预计到预计到2025年将每年批准年将每年批准1020个细胞基因治疗产品个细胞基因治疗产品 根据美国FDA预计,到2025年之前,将每年批准1020个细胞基因治疗产品,细胞疗法是其中的一大方向。本报告中笼统地将其分为细胞治疗和基因/核酸治疗两个大类:(免疫)细胞治疗是利用人体免疫细胞(T细胞、NK细胞等),改造或不经过改造再重输回人体达到治疗效果的疗法;基因/核酸

    9、治疗基于核酸水平起效,包括围绕DNA的基因替代与基因编辑疗法,以及围绕RNA的RNA干扰、激活和mRNA等。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 图图 细胞细胞基因疗法分类概览基因疗法分类概览资料来源:FDA官网,海通国际For full disclosure of risks,valuation methodol

    10、ogies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 细胞和基因治疗细胞和基因治疗(cell&gene therapy,CGT)基于中心法则起效基于中心法则起效,可能是最终的解决方案:可能是最终的解决方案:基因表达的过程主要是基于DNA合成出RNA,再基于RNA合成出蛋白质小分子*和单抗影响已生成的蛋白质发挥功能,而细胞基因治疗从上游调节蛋白质的生成和功能*已有部分小分子探索作用于RNA水平,如罗氏已获批的Evrysdi5

    11、资料来源:Mol Ther,Cell Metab,Pharmacol Rev,海通国际图图 小小分子、抗体药物影响已生成的蛋白质发挥功能,细胞基因治疗从上游调节蛋白质的生成和功能分子、抗体药物影响已生成的蛋白质发挥功能,细胞基因治疗从上游调节蛋白质的生成和功能基因表达基因表达:DNA pre-mRNA mRNA 蛋白质蛋白质RISC通路通路微小微小RNAsiRNA(小干扰小干扰RNA)ASO(反义寡核苷酸反义寡核苷酸)降低表达水平降低表达水平调节或修正表达调节或修正表达细胞内细胞内细胞外细胞外蛋蛋白白质质小分子小分子小分子小分子单抗、双抗、单抗、双抗、抗体偶联药物抗体偶联药物ADC细胞治疗细胞

    12、治疗(如(如CAR-T等)等)体外扩增体外扩增/改造改造提高表达水平提高表达水平基因编辑治疗基因编辑治疗基因替代治疗基因替代治疗mRNA细胞基因治疗可能是最终的治疗手段,细胞疗法是其中一大方向细胞基因治疗可能是最终的治疗手段,细胞疗法是其中一大方向6细胞基因治疗处于创新生物技术的关键时期细胞基因治疗处于创新生物技术的关键时期基因疗法处在最早期,尤其是基因编辑2021年7月首次在6例罕见病患者临床试验中验证人体的短期安全性,后续继续探索。mRNA疫苗在新冠疫情催化下迅速积累大量人体数据、弯道超车,后续需要更多预防性及肿瘤疫苗等品种验证。细胞疗法在血液瘤及部分实体瘤已经初步验证,后续等待拓展适应证

    13、及更大的市场想象空间。核酸药物在机制明确的数个罕见病和肝慢病已经充分验证,后续等待拓展适应证及验证肝慢病的商业化潜力。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 图图 细胞细胞基因疗法处于创新生物技术的关键时期基因疗法处于创新生物技术的关键时期资料来源:细胞基因治疗白皮书,海通国际概念期概念期事件驱动事件驱动导入期导入期

    14、事件驱动;市场空间;事件驱动;市场空间;成长期成长期业绩增速和估值业绩增速和估值成熟期成熟期资金博弈;业绩估值;资金博弈;业绩估值;衰退期衰退期业绩;事件驱动;业绩;事件驱动;其他传统药物基因替代与基因编辑细胞疗法(CAR-T等)大分子抗体药(单抗、双抗、ADC药物等)小分子药物(竞争性抑制剂等)核酸药物(肝相关疾病等)mRNA疫苗(预防传染病及肿瘤疫苗)7“活”药物治疗,有望一针见效,商业化仍存在较多障碍“活”药物治疗,有望一针见效,商业化仍存在较多障碍免疫细胞治疗是利用人体免疫细胞治疗疾病的疗法。免疫细胞治疗是利用人体免疫细胞治疗疾病的疗法。通常做法是提取自体或异体免疫细胞,在体外进行扩增

    15、或改造增强后,再将细胞回输至患者体内发挥其免疫杀伤能力。根据采用不同免疫细胞、是否工程化改造,免疫细胞疗法可分为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、T细胞受体基因工程改造的T细胞(TCR-T)、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-NK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)等方法。相比于传统小分子、抗体类药物,细胞疗法是“活”的药物,在血液肿瘤中表现了一针见效的优异潜力。但同时,细胞治疗生产过程个性化,也存在如自体细胞制备成本高、回输细胞引起的细胞因子释放综合征等副反应、脱靶毒性、实体瘤疗效有待验证等问题。For full disclosure of risks,valuation methodologi

    16、es and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 注:细胞治疗分为过继性免疫细胞治疗和干细胞移植,本报告仅讨论免疫细胞治疗疗法资料来源:The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies,Landscape of cancer cell therapies:trends and real-world data,海通国际图图 目前目前免疫细胞疗法管线以免疫细胞疗法管线以CAR-T为主

    17、为主图图 免疫细胞免疫细胞疗法主要包括疗法主要包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TILs等等血浆分离肿瘤切除储存的供体T细胞非工程化的免疫细胞疗法非工程化的免疫细胞疗法Treg分离、扩增T细胞分离、扩增扩增病毒特异性病毒特异性CTL工程化的免疫细胞疗法工程化的免疫细胞疗法血浆分离静脉抽血脐带血或免疫细胞分离、基因修饰、扩增工程化工程化TCR8细胞治疗目前适应症以血液瘤为主,实体瘤细胞治疗目前适应症以血液瘤为主,实体瘤TAA临床数量激增临床数量激增当前免疫细胞疗法管线仍以CAR-T为主,由于实体瘤抗原暴露度小、微环境复杂,CAR-T针对实体瘤疗效有限,适应症主要是血液瘤。血液肿瘤中,CD

    18、19、BCMA、CD22仍然是最热门的靶点,而GPRC5D、CLEC12A、CD7等管线数量快速增长。血液肿瘤中,非特异性的肿瘤相关抗原(TAAs)、HER2、MSLN仍是最热门靶点,而CLDN18、CD276、KRAS等管线数量快速增长。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Landscape of c

    19、ancer cell therapies:trends and real-world data,海通国际图图 血液血液瘤细胞治疗管线瘤细胞治疗管线CAR-T占主导,主要针对占主导,主要针对CD19、BCMA、CD22等靶点等靶点图图 血液血液肿瘤细胞疗法仍占主导肿瘤细胞疗法仍占主导图图 实体瘤实体瘤细胞治疗管线主要集中在肿瘤相关抗原细胞治疗管线主要集中在肿瘤相关抗原9不同细胞治疗平台特点对比不同细胞治疗平台特点对比目前目前T细胞、细胞、NK细胞(自然杀伤细胞)在免疫细胞治疗中应用较多。细胞(自然杀伤细胞)在免疫细胞治疗中应用较多。T细胞是目前应用最成熟的免疫细胞,具有特异性杀伤肿瘤的作用。肿瘤

    20、细胞具有逃避T细胞免疫识别的机制,PD1抗体等免疫检查点抑制剂类通过打开T细胞识别肿瘤的“开关”从而激活T细胞杀伤作用,而基于T细胞的细胞疗法则是将天然或强化过的T细胞输入进人体内杀伤肿瘤。肿瘤细胞附近有很多淋巴细胞,即TIL(肿瘤浸润淋巴细胞),这些淋巴细胞以T细胞为主。Rosenberg团队最初尝试从黑色素瘤患者体内提取TIL并在体外扩增后回输至人体,达到了利用人体免疫细胞治疗肿瘤的作用。但TIL并非在所有肿瘤中都有较好的肿瘤识别能力,为了进一步提高T细胞识别能力,Eshhar团队则干脆在T细胞上利用逆转录病毒插入T细胞受体(TCR)。TCR-T通过肿瘤上特异性MHC识别肿瘤,但肿瘤细胞往

    21、往会降低MHC表达从而避免T细胞识别。为了绕过MHC特异性识别,Eshhar团队则通过在T细胞上加入单链抗体片段(抗原结合域),以结合肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原(TAA),形成了初代的CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)。NK细胞属于非特异性免疫细胞,是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线。在NK细胞上加入CAR结构,可增强NK细胞的肿瘤特异性识别能力,降低其对正常细胞的伤害。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refe

    22、r to the latest full report on our website at 资料来源:海通国际图图 免疫细胞免疫细胞疗法特点对比等疗法特点对比等TILTCR-TCAR-TCAR-NK制备制备原理原理从肿瘤组织中分离浸润淋巴细胞,扩增后回输人体从外周血分离T细胞,将TCR序列转染至T细胞后回输体内从外周血分离T细胞,将CAR结构的序列转染至T细胞后回输体内从血液(包括脐带血)中提取NK细胞,将CAR结构的序列转染至细胞后输入体内优点优点肿瘤特异性强,off-tumor毒性弱;可杀伤实体瘤相比CAR结构简单,易进入实体瘤内部;人体天然表达,免疫排斥弱,体内存活久肿瘤识别能力强,血液

    23、瘤效果优异,体内存活久来源丰富,制备方便;抗宿主移植风险低,可开发异体细胞;可杀伤实体瘤缺点缺点容易被肿瘤微环境抑制影响疗效;操作复杂,效果好的TIL难以获得易被肿瘤细胞免疫逃逸;MHC特异性导致难以开发通用型TCR-T实体瘤效果差;靶向相关抗原,易造成off-tumor毒性体内存活时间短;NK细胞研究尚不充分10目录目录 免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向二、二

    24、、CAR-T发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高三、三、CAR-T需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法五、产业链及相关标的五、产业链及相关标的For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price f

    25、ormation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 11CAR-T是经过基因工程化的“超级”是经过基因工程化的“超级”T细胞细胞 构建CAR(嵌合抗原受体)可以空间上分为三个结构域:胞外:结合肿瘤相关抗原(TAA)的scFV片段,例如肿瘤细胞的CD19、BCMA等都是TAA;以及提供柔韧性和长度空间的铰链;跨膜:通常是横跨细胞膜的疏水螺旋,是受体表面表达和稳定的基础,常用CD8、CD28;胞内:发挥主要功能的信号转导域ITAM,共刺激域,细胞因子相关的其它信号域。Fo

    26、r full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 图图 TCR与与CAR的设计对比的设计对比资料来源:Nature,海通国际12CAR-T技术随着胞内区域改造而不断迭代技术随着胞内区域改造而不断迭代 随着CAR胞内结构域改进,CAR-T技术不断迭代:第一代:第一代:包含一个抗原结合域,该域直接融合到TCR不变链CD3的细胞内部分。

    27、第一代CAR通过磷酸化CD3中基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)域来启动激活级联反应。该信号不足以激活T细胞,需要外源性给予细胞因子。因此,最初的临床试验产生了令人失望的结果。第二代:第二代:将来自其他受体(如CD28、4-1BB)的共刺激结构域整合到CAR的细胞内片段中,提高激活、增殖和存活率。这一概念在一项临床研究中得到了证明,将CD28作为共刺激掺入CD19 CAR-T细胞导致细胞扩增和存活率增加。2003年和2004年分别首次基于CD28和4-1BB构建二代CAR-T。第三代:第三代:结合了几个信号域,期望能增强T 细胞的活化、增殖和存活。然而,在实践中,这种方法提供的临床益处仍

    28、在讨论中。第四代:第四代:引入了一个细胞内结构域,能够触发由细胞因子诱导的第3信号。第五代:第五代:通用型CAR-T,即在异体志愿者体内获取T细胞并敲除相关免疫原性基因输注至患者体内,目前安全性仍处于早期探索阶段。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 图图 CAR的设计与的设计与CAR-T技术的迭代技术的迭代资料来

    29、源:Nature,海通国际13CAR-T:血液瘤一针起效,效果持久,:血液瘤一针起效,效果持久,FDA已批准六款已批准六款For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:FDA官网,医药魔方,海通国际注:R/R,复发/难治;ALL,急性淋巴细胞白血病;LBCL,大B细胞淋巴瘤;FL,滤泡性淋巴瘤;MCL,套细胞淋巴

    30、瘤;MM,多发性骨髓瘤对于多种前线治疗失败后的血液瘤末线治疗,目前没有标准治疗,而CAR-T已验证在此类患者中治疗缓解率平均可达70%以上。FDA已批准6款CAR-T,适应证涵盖血液瘤3个大类(白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)。尽管目前已上市CAR-T主要集中在CD19、BCMA等靶点,但仍有提升疗效、降低严重副反应、适应症拓展等提升空间。KymriahYescartaTecartusBreyanzi所属公司所属公司诺华吉利德(Kite)、复星凯特吉利德(Kite)、复星凯特BMS(Juno)靶点靶点CD19CD19CD19CD19胞内胞内信号域信号域4-1BB,CD3-CD28,CD3-CD28,C

    31、D3-4-1BB,CD3-适应症适应症325岁ALL成人R/R LBCL成人FL成人R/R LBCL成人FL成人R/R MCL成人R/R B-ALL成人R/R LBCL治疗地位治疗地位三线及以上三线及以上三线及以上三线及以上二线三线及以上四线及以上二线三线及以上二线获批时间获批时间US 2017.08US 2018.05US 2022.05US 2017.10CN 2021.06US 2022.04US 2021.03US 2020.07US 2021.10US 2021.02CN 2021.09US 2022.06使用剂量使用剂量50kg:0.1-2.5 x 1082 x 106/kg2 x

    32、 106/kg1 x 106/kg50-110 x 106临床数据临床数据CR/CRi:85%ORR:50%CR:32%ORR:86.2%CR:69.1%ORR:72%CR:51%mEFS:8.3月ORR:83%ORR:94%CR:80%ORR:80%CR:55%CR/CRi:71%ORR:73%CR:54%mEFS:10.1月ORR:80%安全性安全性(三级(三级+)CRS:49%神经毒:21%CRS:23%神经毒:18%CRS:49%神经毒:37%CRS:13%神经毒:31%CRS:6%神经毒:21%CRS:6%神经毒:15%CRS:18%神经毒:37%CRS:24%神经毒:25%CRS:

    33、4%神经毒:12%CRS:1.3%神经毒:7%技术亮点技术亮点XLP制造工艺(T细胞筛选和淋巴细胞富集)消融技术控制工程化T细胞的增殖存活(开关)定价定价/美元美元47.5万(无效退款)37.3万(不可退款)37.3万41.03万表表 已上市已上市CD19 CAR-T14For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来

    34、源:FDA官网,医药魔方,海通国际国产传奇生物BCMA CAR-T数据优异,在2022年ASCO会议公布的四线及以上R/R MM数据显示,20名接受Cita-cel的患者中位随访17.1月后,该产品ORR高达95%,90%的患者达到CR或更好疗效。AbecmaCarvykti/Cilta-cel所属公司所属公司BMS、蓝鸟强生、南京传奇靶点靶点BCMABCMA胞内信号域胞内信号域4-1BB,CD3-4-1BB,CD3-适应症适应症成人R/R MMR/R MM治疗地位治疗地位五线及以上四线及以上获批时间获批时间US 2021.03US 2022.02使用剂量使用剂量300-460 x 1060.

    35、75 x 106/kg临床数据临床数据ORR:73%CR/sCR:33%ORR:95%CR:90%安全性安全性(三级(三级+)CRS:5%神经毒:3%CRS:10%神经毒:5%技术亮点技术亮点靶向BCMA双表位、纳米抗体定价定价/美元美元41.95万46.50万表表 已上市已上市BCMA CAR-TCAR-T:血液瘤一针起效,效果持久,:血液瘤一针起效,效果持久,FDA已批准六款已批准六款152021年年CAR-T产品销售额合计已超产品销售额合计已超17亿美元亿美元For full disclosure of risks,valuation methodologies and target p

    36、rice formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:公司财报,海通国际2021年CAR-T产品销售额合计已达17.1亿美元,其中CD19产品合计15.5亿美元、BCMA产品合计1.6亿美元。CD19 CAR-T销售额逐季增长。吉利德的Yescarta 2021年销售额7.0亿美元,且2022Q2仍在同比增长。此外,吉利德Tecartus及BMSBreyanzi处于销售爬坡阶段。BCMA CAR-T处于爬坡初期。BMS Abecma 2022Q2单

    37、季度销售额8900万美元,环比增长33%。强生/传奇Carvykti上市首个季度销售2400万美元,与Abecma上市首个季度一致。图图 CD19 CAR-T季度销售额(百万美元)季度销售额(百万美元)24247169678901020304050607080901002021Q22021Q32021Q42022Q12022Q2强生/传奇生物CarvyktiBMS/Bluebird Abecma图图 BCMA CAR-T季度销售额(百万美元)季度销售额(百万美元)74068758196120 118122140156138129160178175182211295121620284558799

    38、693118122141151147 14614312713619343141475763731730404439050100150200250300350400450500050100150200250300350吉利德/Kite Yescarta诺华 Kymriah吉利德/Kite TecartusBMS/Juno BreyanziCD19 CAR-T 合计(右轴)16CAR-T的生产工艺流程包括质粒、病毒和细胞产品三部分的生产工艺流程包括质粒、病毒和细胞产品三部分For full disclosure of risks,valuation methodologies and target

    39、 price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Industrializing Autologous Adoptive Immunotherapies:Manufacturing Advances and Challenges,赛默飞官网,海通国际CAR-T的整个生产总体可分为质粒、病毒和细胞产品三个部分。质粒瞬转质粒瞬转大肠杆菌大规模发酵大肠杆菌大规模发酵表达三种质粒表达三种质粒层析层析+超滤,制备高纯超滤,制备高纯度质粒中间体度质粒中

    40、间体质检,放行质检,放行培养基配制培养基配制缓冲液配制缓冲液配制三级菌株库三级菌株库分析方法开发及验分析方法开发及验证证细胞种子贴壁细胞种子贴壁/悬浮培养悬浮培养细胞细胞50-2000L大规模微载体或大规模微载体或悬浮培养悬浮培养高表达重组病毒高表达重组病毒层析层析+超滤,制备高纯度重组病超滤,制备高纯度重组病毒样品毒样品灌装机无菌灌装灌装机无菌灌装质控检测,放行质控检测,放行培养基配制培养基配制缓冲液配制缓冲液配制三级细胞库三级细胞库分析方法开发及验证分析方法开发及验证制备三级毒株库制备三级毒株库医院采医院采血血PBMC分离分离T细胞分选细胞分选病毒转染病毒转染T细胞细胞T细胞培养,收细胞培

    41、养,收获获T细胞制剂,质细胞制剂,质控控病人病人运输,回输运输,回输T细胞激活细胞激活及培养扩增及培养扩增病毒感染病毒感染质粒工艺质粒工艺流程:流程:GMP质粒占大部分GMP生产成本,海外可达7-10万美元/g病毒工艺病毒工艺流程:流程:病毒载体的生产占总成本1/3细胞治疗工艺流程细胞治疗工艺流程17CAR-T的生产工艺复杂,成本较高的生产工艺复杂,成本较高For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to

    42、the latest full report on our website at 资料来源:CELL&GENE THERAPY INSIGHTS,海通国际图图 CART生产成本拆分生产成本拆分 根据Gene&Cell Therapy Insights对Kite的Yescarta生产成本的分析,测算每剂生产成本为58,200美元,其中人工成本占比最高为71%,耗材成本为18%,厂房设备成本合计12%。在人工成本中,生产环节成本占比最高为48%,质控相关的成本QA和QC各占16%。根据Gene&Cell Therapy Insights对Kite的Yescarta生产成本的分析,测算每剂生产成本为

    43、58,200美元,基于关键输入假设的敏感性分析,估计范围在每剂48,000美元到106,000美元之间,产能利用率对生产成本影响产能利用率对生产成本影响最为明显,其次是病毒载体的生产。最为明显,其次是病毒载体的生产。18CAR-T的生产工艺壁垒:病毒载体的效率与价格的生产工艺壁垒:病毒载体的效率与价格For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our

    44、 website at 资料来源:CELL&GENE THERAPY INSIGHTS,海通国际CAR-T药物生产工艺核心是改造T细胞。目前最常用的方式是病毒转目前最常用的方式是病毒转染染,其中逆转录病毒和慢病毒的转染方式占到了所有转染方式的95%。病毒载体的主要挑战在于:病毒载体的主要挑战在于:1)潜在的致癌风险;2)GMP规范对病毒载体制造的产能限制;3)病毒载体的效率与容量限制;4)成本高转染环节最直观的指标为转染效率转染环节最直观的指标为转染效率(诺华为50%,国内企业从20%-80%不等),过高可能意味着CAR基因启动子强度过高或者病毒使用过多,存在致癌风险,因此只要满足使用所需的细

    45、胞绝对量即可。为改善安全性,转座子电转等一些转染方式也逐渐得到关注,但是转染效率尚有一定限制。CRISPR/Cas9等基因编辑的改造方式也逐步运用到CAR-T中。病毒载体的生产和质量控制复杂、人工定制病毒载体费用高,因此,病毒载体效能对于公司成本、利润空间等起着重要作用。如下图所示,诺华Kymriah所用慢病毒的制造流程。19CAR-T的成本与定价问题需逐步解决的成本与定价问题需逐步解决For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,p

    46、lease refer to the latest full report on our website at 资料来源:CELL&GENE THERAPY INSIGHTS,公司官网及财报,海通国际短期(20%-30%降价空间)中期(30%-50%降价空间)远期(50%-90%降价空间)支付方式创新竞争导致降价标准疗法价格压制自动化生产转染效率的提高CAR-T技术研究的突破早期:早期:1、支付方式创新,如保险端创新、按疗效付费、买断付费等方式支付方式创新,如保险端创新、按疗效付费、买断付费等方式。史上最贵药物Zolgensma(210万美元)上市第一季度销售额达到了1.6亿美元,远超市场预期

    47、,有力说明市场对于创新疗法的接受程度。2、竞争对手的出现导致降价竞争对手的出现导致降价,Kymriah在2017年美国上市时售价47.5万美元,到2019年在日本上市价格为30.5万美元,已经出现已经出现30%的降价的降价空间空间。3、国内CART产品定价在120万元左右。国家国家上市时间上市时间价格价格Kymriah美国2017.0847.5万美元(ALL)37.3万美元(DLBCL)英国2018.0928.2万英镑德国2018.0832万欧元日本2019.053349万日元Yescarta美国2017.1037.3万美元中期:主要依赖于生产工艺的进步。中期:主要依赖于生产工艺的进步。包括自

    48、动化生产,质检设备的普及(降低人工成本)、转染效率的提高、产率的上升、降低质控检测成本等。远期:依赖于远期:依赖于CAR-T疗法基础科学研究突破。疗法基础科学研究突破。CART生产耗时费力的重要原因是因为目前需要大量的活性T细胞。如果能直接分离出高度活性的细胞亚群,就能压缩扩增时间至几天,大幅降低人力和材料成本。亦或者通用型CART上市,无需定制化,CART形成off the shelf的药品模式,同样可以大幅降低个性化操作带了的高额成本。根据Juno教授测算,CART的生产制造环节成本未来可以控制在15000美元左右。20CAR-T的专利布局涉及多个环节的专利布局涉及多个环节For full

    49、 disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Drug Discovery,TiPLab,海通国际与传统的小分子及抗体相比,CAR-T技术的专利布局更为复杂,涉及基础研究、工业制备、临床使用基础研究、工业制备、临床使用等多个环节诺华和宾夕法尼亚大学的专利在专利网络中占主导地位,涉及靶点探索、抑制剂结合

    50、、双特异性CAR-T研发,及其它制备工艺等从专利持有数量来看,美国宾夕法尼亚大学、制药公司百时美施贵宝以及瑞士诺华公司位列前三,前二十名专利权人中只有一家中国公司科济药业医药有限公司,排名第18。专利纠纷专利纠纷时间时间结果结果赔偿条款赔偿条款JunoVS 诺华2015Juno胜诺华赔付1225万美元,外加未来的里程碑付款和CAR-T疗法的特许使用费BMS(Juno)VS吉列德(Kite)2019.12BMS胜Kite向BMS赔付7.52亿美元BMS(Juno)VS吉列德(Kite)2020.04BMS胜5.85亿美元的预付款,以及基于Yescarta销售额的1.93亿美元特许权使用费,外加3

    51、280万美元的判决前利息和超过3.89亿美元的“增强损害赔偿金”,合计约12亿美元。Kite公司在Juno专利于2024年到期前,支付其Yescarta销售额的27.6的使用费,或停止使用侵权疗法。表表 细胞细胞治疗领域相关专利诉讼治疗领域相关专利诉讼21目录目录 免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向二、二、CAR-T发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃

    52、发展但生产成本较高发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高三、三、CAR-T需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法五、产业链及相关标的五、产业链及相关标的For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stoc

    53、ks,please refer to the latest full report on our website at 22For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Drug Discovery,ASCO 2021,海通国际 临床医生也已积累了较为丰富的CART治疗经验和成熟的分级

    54、(分为四级)分类(低血压与低血氧)应对方案。并且我们也需要看到,细胞因子风暴也是衡量CART疗法产生疗效的一个重要衡量因素,CRS无法完全消除,只要控制在合理范围内即可。从长期随访数据看,主要的临床安全问题CRS和神经毒性都处于正常范围内。临床风险临床风险风险含义风险含义临床应对方临床应对方案案脱靶效应修饰T细胞攻击不表达这些靶分子的正常组织或器官/细胞因子风暴CAR-T细胞被回输时会释放大量细胞因子,包括 IL-6、TNF 和 IFN,这些炎性介质促发急性炎症反应诱导上皮及组织损伤,导致微血管渗漏等机体多种免疫炎症反应严格限制每次输注的细胞数量来。治疗前预处理;利用托珠单抗、激素等药物神经毒

    55、性如脑梗死、谵妄、意识不清、抽搐、神经麻痹、视野缺损、共济失调、言语障碍在内的多种神经系统异常症状在临床不良反应中出现相对较轻,利用托珠单抗、激素等药物YescartaZUMA-1研究研究Yescarta商用商用效果研究效果研究1Yescarta商用商用效果研究效果研究2KTE-X19Liso-cel(JCAR017)bb2121细胞因子风暴93%;13%(3级及以上)7%13%15%(3级以上)2%(3级以上)83%;5.5%(3级以上)神经毒性64%;28%(3级及以上)31%38%31%10%(3级以上)临床风险临床风险CART设计改善设计改善已改进的管线已改进的管线脱靶效应通过设计多个

    56、抗原复合的CAR结构,识别抗原组合,能够提高杀伤的特异性LCAR-B38M(同一靶点的双表位)细胞因子风暴导入一个安全开关控制基因,如可诱导的Caspase 9,当此基因被某种可溶性的因子诱导表达时,可引起CAR-T细胞凋亡,有助于降低细胞的毒性反应。(开关机理)JCAR017采用消融技术可以介入关闭CART神经毒性暂未明确机制,但已降低发生率难点及改进难点及改进1:安全性仍是重点:安全性仍是重点23For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated s

    57、tocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Drug Discovery,vcbeat,ASCO,公司官网,海通国际CART耐药类型及比例:(1)双靶点技术:T细胞依靠多种抗原识别肿瘤细胞,这有助于解决靶标丢失带来的耐药性。难点及改进难点及改进2:耐药性:耐药性候选药物候选药物厂商厂商靶点靶点适应症适应症临床进展临床进展LB1909南京传奇CD19 x CD22NHL-DLBCLI期LB1910CD33 x CLL-1AMLI期Tandem军总医院韩为东团队CD19 x CD

    58、 20NHLI/II期ORRCR中位随访时间中位随访时间完全缓解状完全缓解状态态治疗后治疗后6个月无进展生个月无进展生存率存率治疗后治疗后12个月无进展个月无进展生存率生存率CRS神经毒性神经毒性79%71%19.1个月54%79%64%50%(无3级以上)0%(3级以上)Tandem在ASCO大会的临床数据耐药类型耐药类型含义含义产生原因产生原因比例比例如何克服如何克服原发性耐药细胞输注后缺乏疾病反应科学界缺乏研究结果10%-20%暂时无法克服(明确靶点标记物的表达比例/蛋白组学;探索双靶点)获得性耐药最初缓解后疾病复发抗原丢失、T细胞耗竭30%-50%(CD19 CART疗法的长期随访数据

    59、)双靶点、鸡尾酒/序贯疗法,或桥接造血干细胞移植For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Molecular Therapy:Oncolytics,2020,海通国际24(2)序贯疗法:多个不同的CAR-T序贯使用武汉波睿达与华中科技大学同济医院周剑峰团队于Blood在线发表的研究,表明了CD19/22 序贯

    60、CAR-T在有效性和安全性上均有优秀表现,同时还能够降低单靶点造成的抗原逃逸复发的发生率。(3)桥接疗法:CART治疗缓解后桥接造血干细胞移植既往患者治愈希望非常渺茫,如果不先治疗达到CR或者CRi进行挽救性allo-HCT,治愈率很低,而CART后桥接allo-HCT疗效突出。对难治/复发的B-ALL获得如此出色的治疗结果,主要是因为CART治疗获得CR后快速桥接Allo-HSCT以及适宜的移植方案。难点及改进难点及改进2:耐药性:耐药性候选药物候选药物厂商厂商CART适应症适应症临床进展临床进展CD19-CD22CART武汉波睿达/华中科技大学CD19+CD22白血病、淋巴瘤临床前CD19

    61、-CD22CART博仁医院CD19+CD22r/r ALL1年无病生存率79.5%,1年总体生存率92.3%入组人数入组人数NCART治疗类型治疗类型临床数据临床数据博仁医院张艳团队(2018.11第23届亚太血液及骨髓移植医学大会大会数据)3630例接受CD19,6例接受CD226个月总体生存率96.9%,无复发生存率91.7%博仁医院潘静团队(2019.06第24届EHA年会数据)11CD2212个月无疾病生存期71.6%For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on al

    62、l HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:vcbeat,海通国际25难点及改进难点及改进2:联用克服耐药性:联用克服耐药性表表 常见常见CAR-T的联用疗法梳理的联用疗法梳理联用对象联用对象用途用途作用机理作用机理化疗预处理(常用氟达拉滨联合环磷酰胺)联合化疗清除淋巴细胞或低剂量化疗清除负性调节免疫细胞,重塑免疫治疗微环境,提高CAR-T细胞的增殖和免疫活性放疗改善微环境,诱导新的免疫平衡状态对于肿瘤局部微环境具有改善作用,利于CART细胞向肿瘤浸润和发挥免疫作用,促进肿瘤相

    63、关抗原和压力信号的释放,引发非放疗部位肿瘤的消退,这种效应被称为“远隔效应”PD-1/PD-L1增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性改善肿瘤微环境,激活CART细胞自身的免疫活性溶瘤病毒增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性选择性感染和/或在恶性细胞中复制,以尽量减少CAR靶向健康组织的传递,溶瘤病毒可以将实体瘤的免疫抑制微环境重新调整为更有利于T细胞活性的微环境,有能力选择性地裂解被感染的细胞并招募内源性抗病毒免疫应答NCT编号编号细胞疗法种类细胞疗法种类PD1/PD-L1药物药物适应症适应症临床进展临床进展1NCT02926833KTE-C19阿替利珠单抗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤I/II 期2NCT0

    64、2650999CART帕博利珠单抗CD19+弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤I/II 期3NTC01822652iC9-GD2 CART帕博利珠单抗成神经细胞瘤I期 根据ClinicalTrials显示,全球已有近20项细胞与PD-1/PD-L1联用的临床试验,用于治疗多种实体瘤。其中,CART的联用占9项,除下表所列外还有 NCT03030001,NCT02873390,NCT03179007,NCT03182816,NCT03182803,NCT03615313。26难点难点3:适应证需拓展:适应证需拓展预计国内预计国内CAR-T血液瘤目前血液瘤目前126亿市场空间亿市场空间

    65、For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:公司官网,海通国际注:R/R,复发/难治;ALL,急性淋巴细胞白血病;LBCL,大B细胞淋巴瘤;MCL,套细胞淋巴瘤;MM,多发性骨髓瘤;测算适应症包括已获批或即将申报的:3至25岁急性淋巴细胞白血病(ALL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发

    66、性骨髓瘤(MM)、滤泡性淋巴瘤(FL)以及边缘细胞淋巴瘤(MZBL)。白血病白血病ALL骨髓瘤骨髓瘤MM淋巴瘤淋巴瘤DLBCLMCLFLMZBL国内每年新发数量150002920国内每年新发数量35000国内每年新发数量88000(15岁以下儿童)(15-25岁)急性淋白比例70%25%复发难治比例50%各亚型比例35%7%25%8%复发难治比例25%25%复发难治比例50%复发难治比例50%40%50%50%适用人数2625183适用人数17500适用人数154002288110003520合计52516渗透率悲观中性乐观10%15%20%实际使用人数5252787710503费用/万元60

    67、32476380426384120639512627For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 前线细胞治疗有望打开更大市场空间,但对安全性、疗效和成本有更高的要求。随着商用之后积累的临床数据显示出CAR-T在血液瘤领域的出色疗效与可控的安全性,也为CAR-T由末线挺进前线提供基础。诺华与吉列德的CAR-T管线都在有前线

    68、疗法进入关键临床,一旦获批前线,或可显著打开更大的市场空间。从安全性考虑,目前临床上观察到严重的CRS几乎发生在高疾病负荷病人身上,意味着将CAR应用于疾病早期患者身上,在疾病恶化之前使用CAR-T来杀灭肿瘤,即有望用较低的CAR-T剂量取得优异疗效。难点及改进难点及改进3:末线往前线推进:末线往前线推进资料来源:公司官网,clinicaltrials.gov,海通国际注:R/R,复发/难治;ALL,急性淋巴细胞白血病;LBCL,大B细胞淋巴瘤;MCL,套细胞淋巴瘤;MM,多发性骨髓瘤;靶点靶点公司公司产品产品适应症适应症已获批已获批研发中(阶段)研发中(阶段)CD19诺华Kymriah3-2

    69、5岁ALL3L+1L高危(III期)LBCL3L+FL3L+吉利德YescartaFL3L+2L+高危(III期)LBCL3L+、2L1L高危(III期)、2L门诊(II期)、1L(II期)TecartusMCL4L+B-ALL2L儿童(II期)BMS/蓝鸟BreyanziLBCL3L+、2LFL3L+(II期)、高危2L(II期)CLL3L+(II期)MZL3L+(II期)DLBCL3L+门诊(II期)BCMAAbecmaMM5L+3L+(III期)、1L/2L/4L+(II期)强生/传奇CarvyktiMM4L+2-4L(III期)、IL(III期)表表 已已上市上市CAR-T疗法全球适应

    70、症拓展进展疗法全球适应症拓展进展28For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Drug Discovery,海通国际血液瘤靶点明确、不受肿瘤微环境等阻碍,治疗效果普遍较好,而现有产品在实体瘤CAR-T的尝试多数疗效不佳;需关注肿瘤特异性靶点、免疫激活设计、浸润和TME活性抑制等与肿

    71、瘤微环境中的识别、运输和生存相关的挑战与改良设计,临床数据验证,及尝试TCR-T、CAR-NK等其他类型的细胞疗法。20182021年,实体瘤临床数量由326增至340项,占比由49%降至40%,且其中大多数处于早期阶段,反映出实体瘤细胞治疗的固有挑战。2022年实体瘤CAR-T管线中,非特异的肿瘤相关抗原类靶点数量快速增长。难点及改进难点及改进3:实体瘤空间广阔但研发难度明显提升:实体瘤空间广阔但研发难度明显提升图图 2021年实体瘤细胞疗法的活跃临床试验数量大幅增长至年实体瘤细胞疗法的活跃临床试验数量大幅增长至541项项图图 2022年肿瘤相关抗原实体瘤管线数激增年肿瘤相关抗原实体瘤管线数

    72、激增3404105648173263523845410%10%20%30%40%50%0500100015002018201920202021血液瘤实体瘤血液瘤yoy实体瘤yoy29For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 实体瘤的三大提升方向实体瘤的三大提升方向CART克服实体瘤障碍的常见策略克服实体瘤障碍的常见策略

    73、如何解决实体瘤的三大难点:如何解决实体瘤的三大难点:选取肿瘤特异性靶点;CAR-T细胞侵入肿瘤浸润组织;克服实体肿瘤微环境的活性抑制序号序号策略策略优点优点改善归巢到肿瘤部改善归巢到肿瘤部位位调节调节TME增强体内扩增增强体内扩增减轻毒性减轻毒性解决肿瘤异质性解决肿瘤异质性广泛使用的特征(可转广泛使用的特征(可转化到临床)化到临床)1多靶点靶向肿瘤相关细胞多配体结合能力靶标表达与多种肿瘤2归巢分子的共表达和局部区域递送加强向肿瘤部位的转运非病变部位的积累有限技术上并不总是可行3对TME的中和或抵抗TME免疫抑制的主动逆转促进肿瘤部位的CART细胞存活激活仅限于肿瘤部位TME抑制信号的缺失激活了

    74、内源性免疫活性取决于抑制信号的存在4释放效应细胞因子通过多种旁分泌机制重塑TME自动刺激诱导表达系统促使局部细胞因子分泌宿主免疫反应的恢复无剂量限制性毒性的细胞因子5限制离体细胞分化卓越的增殖能力在较低的输注剂量下有效易于应用6“可转换”CAR-T低剂量治疗可以保持早期记忆可调活动递送靶向不同抗原的衔接分子单一细胞产品资料来源:Nature Review Drug Discovery,MedClub,海通国际30For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI r

    75、ated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Drug Discovery,ClinicalTrials.gov,海通国际实体瘤提升方向之一:寻找特异性靶点实体瘤提升方向之一:寻找特异性靶点实体瘤实体瘤CART靶点分布靶点分布寻找具有特异性的靶点是CART疗法的首要步骤,CART之所以在血液瘤领域有出色疗效的重要原因,就是因为存在CD19、CD22、BCMA这样的特异性靶点。目前实体瘤中已经有诸如Claudin18.2、MSLN、PSMA、GPC2/3等靶点较为成熟

    76、。靶点靶点常用适应症常用适应症肿瘤组织表达情况肿瘤组织表达情况正常组织表达情况正常组织表达情况Claudin18.2消化道肿瘤胃癌等阳性率甚至高于HER2与Claudin18.1进行区分PSMA前列腺癌在肿瘤组织中阳性率接近100%,并且明显高于正常组织睾丸组织少量表达GPC3肝细胞癌在肿瘤组织中表达特异性在70%以上,肿瘤周边组织也有少量表达肺部组织中有发现少量mRNA水平的表达,但未发现GPC3蛋白在正常组织表达GD2脑肿瘤,皮肤肿瘤50%的儿童脑胶质瘤中枢及周边神经系统有少量表达MSLN间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌70%以上的间皮瘤、几乎100%的胰腺癌、80%的卵巢癌CEA乳腺癌、结直肠癌、

    77、肺腺癌、胰腺癌CEA在各种腺癌中有高表达胎儿肠道有表达但在出生前终止,成人的粘膜组织中有小量表达MUC1乳腺癌、卵巢癌90%以上卵巢癌,肠道癌中有大量表达腺管上皮细胞有少量表达HER2乳腺癌50%的乳腺癌为HER2阳性心肺组织中有少量表达CAR-T治疗实体瘤最常用的靶点治疗实体瘤最常用的靶点31For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our we

    78、bsite at 实体瘤提升方向实体瘤提升方向之二之二:改善免疫细胞浸润改善免疫细胞浸润血液环境是一种匀质环境,不存在CAR-T浸润问题。而实体瘤则具有纤维组织的肿瘤屏障,不利于CAR-T细胞的浸润激活增殖。表表 临床前临床前解决解决CART浸润实体瘤问题的部分方法浸润实体瘤问题的部分方法方法方法作用机理作用机理建立趋化因子梯度CAR-T定位需要一些炎症因子如CCL2,而肿瘤细胞很少释放这类因子,曾有临床前试验用携带CCL2基因的牛痘病毒感染肿瘤细胞,在感染后肿瘤周围发现许多CAR-T细胞被招募。成纤维细胞活化蛋白CAR-T细胞同时表达乙酰肝素酶,通过乙酰肝素酶降解肿瘤的纤维化细胞外基质,克服

    79、物理屏障。血管形成靶点帮助浸润针对VEGF、CD276或内皮素b受体的抗血管生成疗法已被证明可使肿瘤血管正常,并可与CAR-T细胞等靶向治疗结合使用,以增加肿瘤浸润。精氨酸酶抑制肿瘤细胞能分泌精氨酸酶和吲哚胺2,3二氧化酶(IDO)分解T细胞激活所需要的精氨酸和色氨酸,阻碍T细胞增殖和持续激活。通过过表达精氨酸酶抑制靶向GD2 的CART细胞在微环境内的增殖,抑制 IDO 活性后,CART细胞增殖和杀伤能力均增强、分泌细胞因子增加。资料来源:Nature Review Drug Discovery,ClinicalTrials.gov,海通国际32For full disclosure of

    80、risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nat.Biotechnol.,2018.,海通国际实体瘤提升方向之三:解除免疫细胞活性抑制实体瘤提升方向之三:解除免疫细胞活性抑制PD-1 CART显著延长血液瘤小鼠的存活时间显著延长血液瘤小鼠的存活时间分泌型CAR-T是 CAR-T改造的一种策略。以分泌PD-1的CAR-T为例,设计思路是让T细胞表达识别肿瘤

    81、抗原CAR的同时,让T细胞再额外表达PD-1抗体的scFv段,阻断免疫细胞PD-1和肿瘤细胞PD-L1的互作,解除免疫抑制作用。相较PD-1单抗疗法给药后抗体全身分布,可实现对肿瘤的精确打击,只在肿瘤部位分泌“PD-1”,避免在其他部位产生毒副作用。临床前的数据显示了该改造疗法的具有很好的临床转化应用前景。PD-1 CART显著延长实体瘤小鼠存活时间,且优于显著延长实体瘤小鼠存活时间,且优于CART+PD-1抗体抗体33目录目录 免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。一、细胞基因治疗是中心法则

    82、最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向二、二、CAR-T发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高三、三、CAR-T需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法五、产业链及相关标的五、产业链及相关标的For full disclosu

    83、re of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 34关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer

    84、 to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Drug Discovery,海通国际截至2022年4月15日,全球管线中2756种细胞治疗药物处于研发状态,同比2021年增长36%。其中CAR-T细胞疗法1432种,其他细胞疗法(树突状细胞、肝细胞、髓细胞等)422种,NK/NKT细胞283种,TCR-T细胞269种,新型T细胞计数192种,TILs 91种。图图 各各类细胞疗法持续推进临床,同种异体细胞疗法关注度提升类细胞疗法持续推进临床,同种异体细胞疗法关注度提升35其它类型细胞治疗:其它类型细胞治疗:TCR

    85、-T有望突破实体瘤,但需选择合适抗原有望突破实体瘤,但需选择合适抗原For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at TCR的原理是改造天然的原理是改造天然T细胞受体(细胞受体(TCR),结合),结合MHC。历史上2006年TCR-T因在黑素瘤中的治疗效果被关注,但2009年因被发信啊杀伤正常黑色素细胞停滞,2018年在靶点N

    86、Y-ESO被发现后重新开始TCR-T开发。TCR-T可能更适用实体瘤,但面临CAR-T实体瘤同样的挑战。商业化的挑战:工艺控制/PAC可能比CAR-T更难。生产流程类似CAR-T。CAR-TTCR-TMHC限制限制不受限制:能够更加有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞,但是无法识别胞内抗原只能识别MHC提呈的抗原,但肿瘤细胞下调或突变其MHC分子而逃避免疫监视使用剂量使用剂量1000万-1亿/次10亿-100亿/次亲和力及活性亲和力及活性CD3和共刺激TCR下游吸引CD3生产周期生产周期周期较短(约2周),节约时间成本周期较长广谱可复制性广谱可复制性有一定广谱可复制性。由于某些位点会在多种肿瘤细

    87、胞中表达,如EGFR,针对这种抗原的CAR基因一旦构建完成,便可以被广泛利用。Immunonva探索通用型识别抗原种类识别抗原种类不仅能够识别肽类抗原,还能识别糖类和糖脂类抗原,扩大了肿瘤抗原靶点范围。可获得大量抗原特异性的T淋巴细胞,临床研究数据支持该疗法在黑色素瘤上的较好疗效免疫记忆功能免疫记忆功能能够在体内存活6-10个月资料来源:Nature Review Drug Discovery,海通国际36CAR-NK天然通用型,潜力可能不逊于天然通用型,潜力可能不逊于CAR-TCAR-NK的优势:的优势:天然通用型、安全性高、杀伤机制多、成本更低;劣势:;劣势:增殖困难。生产难点:生产难点:

    88、第一,NK细胞体外培养扩增难度较T细胞更高;第二,选择合适CAR结构(目前的CARs是为构建CAR-T细胞而设计的);第三,选择合适的方法将CAR转化到NK细胞;第四,NK细胞对冻融过程敏感,解冻后NK细胞的存活率和细胞毒性可能降低。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:Nature Review Dru

    89、g Discovery,海通国际37同种异体细胞疗法:通用型同种异体细胞疗法:通用型CAR-T是未来最重要的方向之一是未来最重要的方向之一For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:CELL&GENE THERAPY INSIGHTS,海通国际供体来源供体来源成本价格成本价格生产周期生产周期持久性持久性工艺质控

    90、工艺质控适用患者适用患者个性化个性化CAR-T病患自身高10-24天长个性化,不稳定,存在废批可能个性化通用型通用型CAR-T健康人低冷冻储存,即时使用中短规模化生产,质控稳定广泛 通用型CAR-T是CAR-T规模化最重要的方向之一,是当前研究的热点方向,但是面临着双重排斥的技术难点亟待解决。如前所述,NK细胞、巨噬细胞等天然适用的通用型疗法也在逐步探索。38目录目录 免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。免疫细胞治疗将人体活的免疫细胞分离至体外,改造及扩增后输入人体内治疗。一、细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向一、细胞基因治疗是中心法

    91、则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向二、二、CAR-T发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高发展最成熟,在血液瘤末线展现优异疗效,商业化蓬勃发展但生产成本较高三、三、CAR-T需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间需关注安全性和耐药性的改良,拓展血液瘤新适应证、前线治疗,探索实体瘤应用的广阔市场空间四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法四、关注其它类型细胞疗法与同种异体细胞疗法五、产业链及相关标的五、产业链及相关标的For full disclosure of risks,valuation methodolo

    92、gies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 39细胞治疗的产业链梳理细胞治疗的产业链梳理For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源

    93、:公司官网,海通国际上游设备试剂、耗材原辅料中下游CAR-T研发:靶点筛选CAR结构设计制备高亲和力抗体构建CAR分子终端综合三甲医院肿瘤专科医院CART治疗中心医疗冷链运输40细胞治疗的产业链梳理细胞治疗的产业链梳理For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:CELL&GENE THERAPY INSIGHT

    94、S,海通国际细胞治疗产业链以CAR-T为例,上游为流式细胞仪等设备生产商和用于T细胞分选、转染等步骤的试剂,以及细胞因子等原、辅料。中、下游分别为CAR-T研发和产品生产企业,其中许多研发企业也选择自行制备慢病毒载体,生产CAR-T细胞。产业链环节产业链环节涉及对象涉及对象国内产业格局国内产业格局上游关键设备、试剂、原料多来自跨国企业,价格较高。CAR-T细胞制备涉及T细胞分离、激活等步骤,需用到血细胞分离淘洗机等多种设备、试剂及耗材。关键设备及试剂供应商多来自跨国公司,如GE、德国美天旎Clinic MACS Prodigy、Lonza Co-coon、赛默飞世尔等。国内的设备(博雅控股CA

    95、R-Txpress)、试剂生产商,其价格明显低于进口产品,但产品质量方面存在差距。因此国内研发企业大多选择采购进口产品,这构成了CAR-T细胞生产过程中近一半成本。中游药企、CDMO病毒载体是CART的关键原料,其制备过程及质量控制需要大量资金投入。目前全球仅有OxfordBioMedica等几家企业,具有病毒载体制备的核心技术和稳定的规模化生产工艺,价格较高。随着CAR-T等基因疗法技术的发展,病毒载体可能会出现供不应求的情况。第三方外包服务使用率较低。CAR-T疗法是新生事物,国内具备相应服务能力的CMO/CDMO,包括质粒、病毒载体、CAR-T细胞制备只有药明康德、金斯瑞、宜明细胞等,而

    96、这两家企业自身也有CART在研管线,有研发企业担心核心技术、制备工艺泄露。下游医院、CART治疗中心CAR-T治疗应用门槛高于普通肿瘤药品,医院、医生需具备相应治疗经验,但不同之处在于,CAR-T治疗对医院、医生有更高的要求,其应用场景和模式与传统药物有所差别。CAR-T治疗过程涉及细胞提取、细胞回输、监控不良反应等步骤。如果患者在医院接受治疗,而由企业将CAR-T细胞运输到医院,则对医院环境、医生能力具有相应要求,从而确保治疗过程顺利进行,及时处理患者可能出现的不良反应。未来CAR-T疗法在国内上市后,其落地模式可能有很多种。比如由企业与医院合作,在医院内部建立细胞治疗中心,这些医院很可能是

    97、企业在临床试验阶段的合作医院。或者企业自建细胞治疗中心,临床研究与临床应用并举,但这也需要具备相应治疗经验的医院支持。41Biotech投资机会:先发优势投资机会:先发优势+差异化差异化+多管线多管线For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at CART投资与传统创新药投资的差异:(1)有效性与患者池。CAR-T更偏向于“

    98、一次性”给药模式并且有一定的“治愈”可能,这些受试者有一定比例患者已经接受了率先入市CART治疗,那些非率先入市的公司可招募的群体,就只剩下一小部分未接受过CAR-T治疗的患者了。如果出现耐药,如肿瘤细胞CD19抗原下调,尝试同一靶点的CAR-T疗法也无济于事。另外受试者接受临床试验的同时,也在验证该疗法的长期疗效,医生会对有过更多使用经验的CAR-T数据更加相信。(2)安全性与医生黏性。CART疗法存在比较普遍的不良反应,处治不良反应的配套费用较高;此外,早上市的产品可以尽早提供安全信息,让医疗专业人员加深对该疗法理解并学会出现ADR后的应急处理。(3)药物销售峰值有限。以CAR-T为代表的

    99、细胞治疗,销售峰值可能将比传统药物更有限,特别是对于少数的患者进行一次性治疗,收入达到峰值后可能更快出现下降。(4)患者治疗体验。与既往肿瘤治疗方法不同,CAR-T一次性治疗后患者即可返家,治疗后体验显著提升。因此要从细胞治疗业务中获得可持续的收入需要有差异化多管线布局,具有差异化与多样化管线的因此要从细胞治疗业务中获得可持续的收入需要有差异化多管线布局,具有差异化与多样化管线的CART企业企业更具投资价值,特别是技术平台允许开发许多后续产品。更具投资价值,特别是技术平台允许开发许多后续产品。资料来源:海通国际42国内已批准国内已批准2款款CAR-T疗法,管线集中于疗法,管线集中于CD19、B

    100、CMA等靶点等靶点For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:医药魔方Next Pharma,海通国际国内已批准复星凯特、药明巨诺等2款靶向于CD19的CAR-T疗法,而信达生物/驯鹿医疗的BCMA CAR-T疗法正在申请上市,此外美国已批准传奇生物开发的BCMA CAR-T。目前中国企业在国内开展的CAR-T

    101、临床管线主要集中于CD19与BCMA,也有一些公司在新靶点上做出突破,如科济药业在CLDN18.2的胃癌实体瘤中展现CAR-T疗法的初步疗效。151711612申报临床I期临床I/II期临床II期临床申请上市批准上市图图 中国中国企业企业CAR-T国内临床研发管线数量国内临床研发管线数量93128221128211421205101520253035CD19BCMACD22CLDN18.2GPC3CD20PD1CD7申报临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期临床申请上市批准上市图图 中国中国企业企业CAR-T国内临床研发管线靶点分布国内临床研发管线靶点分布43For f

    102、ull disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:公司官网,海通国际传奇生物:管线丰富,疗效优异,海外授权强生传奇生物:管线丰富,疗效优异,海外授权强生 传奇生物拥有国内首款在美国获批的BCMA CAR-T疗法,目前该产品与强生达成全球化合作协议。公司核心产品Cilta-cel在CARTITUDE-2试验中展现全球最佳的四线及

    103、以上多发性骨髓瘤治疗数据,在Cohort A组中,中位随访14.3月,ORR高达95%(N=19/20),其中CR及sCR率85%,6月及12个月PFS率分别为95%和84%,3级及以上CRS率10%,无三级及以上神经毒性。传奇生物在研管线传奇生物在研管线44For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 科济药业:全球同类

    104、首创科济药业:全球同类首创的的CLDN18.2 CAR-T产品产品 科济药业拥有全球同类首创的CLDN18.2 CAR-T产品,是目前全球首个且唯一进入关键II期临床的治疗实体瘤的CAR-T产品。公司的BCMA、CLDN18.2 CAR-T产品均获得美国FDA的RMAT认证。公司拥有包括病毒载体的端对端CAR-T自主生产能力。公司CT041 CLDN18.2 CAR-T采用创新的FNC预处理方案,在中国Ib/II期的14例胃或胃食管连接部癌患者中显示出57.1%的ORR,mPFS达到5.6月,mOS达到10.8月,仅1例3级及以上CRS。资料来源:公司官网,海通国际45For full dis

    105、closure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 药明巨诺:携手巨诺快速药明巨诺:携手巨诺快速商业化商业化CD19 CAR-T,国产替代进行中,国产替代进行中 药明巨诺成立于2016年,通过与国际细胞治疗龙头公司巨诺、优瑞科等合作快速实现自主开发及商业化CAR-T产品能力。瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺在巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台的基础上,自主开发

    106、的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品,也是中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。公司正在通过降低原材料废品及废料的技术与程序、进行国内供应品替代等方式降低CAR-T生产成本。资料来源:公司官网,海通国际46For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 复星凯特:引自复星凯特:引自Kite公司,国内首款细

    107、胞治疗产品公司,国内首款细胞治疗产品 复星凯特成立于2017年,是上海复星医药集团与美国Kite的合营企业。复星凯特通过从美国Kite引进治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的CD19 CAR-T细胞药物Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)进行技术转移,并获授权在中国进行本地化生产。2021年6月22日阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)正式获得国家药监局批准上市,成为中国首个获批上市的细胞治疗类产品,用于治疗既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。2022年3月,公司第二款CAR-T细胞治疗药物FKC889获批临床。FKC889是复星凯特从美国Kite

    108、引进Tecartus(brexucabtagene autoleucel)在中国进行产业化、商业化的CAR-T细胞治疗药物。资料来源:公司官网,海通国际47For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 资料来源:公司官网,海通国际驯鹿生物驯鹿生物:BCMA CAR-T正在上市申请正在上市申请驯鹿生物成立于2017年,公司拥

    109、有完整的从早期发现、注册申报、临床开发到商业化生产的全流程平台能力,及包括了全人源抗体发现平台、高通量CAR-T药物优选平台、通用CAR技术平台、生产技术平台、临床转化研究平台在内的多个技术平台。驯鹿生物/信达生物的CT103A是一款全人源BCMA CAR-T细胞疗法,目前已在中国提交上市申请。I期数据显示,18例受试者的ORR为100%,CR/sCR为72.2%。所有入组受试者的1年PFS率为58.3%,OS率为75%,无髓外病灶骨髓瘤受试者(EMM)的1年PFS率达到79.1%。94%的受试者出现了CRS,其中3级的CRS 的发生率为28%;排除最高剂量组6X106/kg,则3 级CRS的

    110、发生率仅为13%。在后续研究中,1X106/kg剂量为二期研究的推荐剂量。48总结总结For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向,主要指基于天然免疫细胞进行人为改造、再回输体内发挥作用。细胞基因治疗是中心法则最终的解决方案,细胞治疗是其中一大方向,主要指基于天

    111、然免疫细胞进行人为改造、再回输体内发挥作用。一、一、细胞治疗中细胞治疗中CAR-T发展最成熟,在无标准疗法的末线治疗中疗效显著优于化疗、抗体等现有疗法发展最成熟,在无标准疗法的末线治疗中疗效显著优于化疗、抗体等现有疗法CAR-T用于多种前线治疗失败的血液瘤末线治疗,一针起效,缓解率普遍达70%以上;FDA已批准6款CAR-T疗法,适应证涵盖血液瘤3个大类(白血病、淋巴瘤和骨髓瘤),2021年CAR-T产品销售超17亿美元并持续增长。二、细胞治疗技术改进围绕二、细胞治疗技术改进围绕CAR的设计与其它细胞类型的探索,生产包括质粒、病毒和细胞三个部分的设计与其它细胞类型的探索,生产包括质粒、病毒和细

    112、胞三个部分CAR-T技术迭代:CAR-T技术随着CAR胞内结构域的改造不断迭代;关注其它发展方向:(1)其它类型细胞治疗如TCR-T、CAR-NK、TIL等;(2)同种异体细胞疗法:通用型CAR-T等;细胞治疗生产工艺主要涉及质粒、病毒和细胞三部分,生产工艺壁垒高、个性化生产成本高,细胞治疗相关费用高。三、需关注安全性和耐药性的改良,以及拓展血液瘤新适应证、探索前线治疗和实体瘤应用的广阔市场空间三、需关注安全性和耐药性的改良,以及拓展血液瘤新适应证、探索前线治疗和实体瘤应用的广阔市场空间多环节专利布局:与传统的小分子及抗体相比,CAR-T技术的专利布局更为复杂,涉及基础研究、工业制备、临床使用

    113、等多个环节;提升安全性:关注三级以上细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率及处理措施,通过优化设计、完善配套治疗、选择其它类型细胞疗法等方式解决;应对耐药及复发:高有效率但是高复发率,关注是否改善疗效持续时间及生存期,通过优化设计、联合用药等方式解决;拓展适应证:预计国内CAR-T现有适应证市场规模百亿元,关注血液瘤新适应证、末线到前线和实体瘤三大方向,需各方面综合改进。四、相关标的四、相关标的现有适应症竞争激烈、靶点集中(CD19、BCMA等),Biotech需要在红海市场中具有明显优势或者通过核心技术突破进入蓝海市场:建议关注:传奇生物、科济药业、药明巨诺等。APPENDIX 1Summar

    114、yCellular gene therapy is the ultimate solution to the central law,and cellular therapy is one of the major directions,which mainly refers to the artificial modificationbased on natural immune cells and re-infusion back into the body to work.I.CAR-T is the most developed cell therapy,and its efficac

    115、y is significantly better than that of existing therapies such as chemotherapy and antibodies in the end-linetreatment without standard therapiesCAR-T is used for the last-line treatment of many kinds of hematomas that have failed in front-line treatment,with one-shot effect and remission rate gener

    116、allyreaching over 70%.FDA has approved 6 CAR-T therapies with indications covering 3 major categories of hematoma(leukemia,lymphoma and myeloma),with CAR-T product salesexceeding$1.7 billion in 2021 and continuing to grow.2.cell therapy technology improvement around the design of CAR and the explora

    117、tion of other cell types,production includes plasmids,viruses and cells threepartsCAR-T technology iteration:CAR-T technology continues to iterate with the modification of CAR intracellular structural domains.Focus on other directions of development:(1)other types of cell therapy such as TCR-T,CAR-N

    118、K,TIL,etc.;(2)allogeneic cell therapy:general-purpose CAR-T,etc.Cell therapy production process mainly involves plasmids,viruses and cells,with high production process barriers,high personalized production costs,and highcosts associated with cell therapy.3.we need to pay attention to the improvement

    119、 of safety and drug resistance,as well as the expansion of new indications for hematological tumors,and explorethe broad market space for front-line treatment and solid tumor applicationsMulti-link patent layout:compared with traditional small molecules and antibodies,the patent layout of CAR-T tech

    120、nology is more complex,involving basicresearch,industrial preparation,clinical use and other links.Enhancing safety:pay attention to the incidence of cytokine release syndrome and neurotoxicity above grade 3 and the treatment measures,and address them byoptimizing the design,improving the supporting

    121、 treatment,and choosing other types of cell therapy.Addressing drug resistance and relapse:high efficiency but high relapse rate,focus on whether to improve the duration of efficacy and survival,addressed byoptimizing the design,combination of drugs,etc.Expanding indications:the market size of exist

    122、ing domestic CAR-T indications is expected to be 10 billion yuan,focusing on three major directions of new indications for hematoma,endline to frontline and solid tumors,which require comprehensive improvement in all aspects.49APPENDIX 2重要信息披露重要信息披露本研究报告由海通国际分销,海通国际是由海通国际研究有限公司(HTIRL),Haitong Securi

    123、ties India Private Limited(HSIPL),Haitong International Japan K.K.(HTIJKK)和海通国际证券有限公司(HTISCL)的证券研究团队所组成的全球品牌,海通国际证券集团(HTISG)各成员分别在其许可的司法管辖区内从事证券活动。IMPORTANT DISCLOSURESThis research report is distributed by Haitong International,a global brand name for the equity research teams of Haitong Internatio

    124、nal Research Limited(“HTIRL”),Haitong Securities India Private Limited(“HSIPL”),Haitong International Japan K.K.(“HTIJKK”),Haitong International Securities Company Limited(“HTISCL”),and anyother members within the Haitong International Securities Group of Companies(“HTISG”),each authorized to engage

    125、 in securities activities in its respectivejurisdiction.HTIRL分析师认证分析师认证Analyst Certification:我,舒影岚,在此保证(i)本研究报告中的意见准确反映了我们对本研究中提及的任何或所有目标公司或上市公司的个人观点,并且(ii)我的报酬中没有任何部分与本研究报告中表达的具体建议或观点直接或间接相关;及就此报告中所讨论目标公司的证券,我们(包括我们的家属)在其中均不持有任何财务利益。I,Linda Shu,certify that(i)the views expressed in this research re

    126、port accurately reflect my personal views about any or all of the subjectcompanies or issuers referred to in this research and(ii)no part of my compensation was,is or will be directly or indirectly related to the specific recommendationsor views expressed in this research report;and that I(including

    127、 members of my household)have no financial interest in the security or securities of the subjectcompanies discussed.我,黄浩,在此保证(i)本研究报告中的意见准确反映了我们对本研究中提及的任何或所有目标公司或上市公司的个人观点,并且(ii)我的报酬中没有任何部分与本研究报告中表达的具体建议或观点直接或间接相关;及就此报告中所讨论目标公司的证券,我们(包括我们的家属)在其中均不持有任何财务利益。I,Hao Huang,certify that(i)the views express

    128、ed in this research report accurately reflect my personal views about any or all of the subjectcompanies or issuers referred to in this research and(ii)no part of my compensation was,is or will be directly or indirectly related to the specific recommendationsor views expressed in this research repor

    129、t;and that I(including members of my household)have no financial interest in the security or securities of the subjectcompanies discussed.50APPENDIX 2我,江泽佑,在此保证(i)本研究报告中的意见准确反映了我们对本研究中提及的任何或所有目标公司或上市公司的个人观点,并且(ii)我的报酬中没有任何部分与本研究报告中表达的具体建议或观点直接或间接相关;及就此报告中所讨论目标公司的证券,我们(包括我们的家属)在其中均不持有任何财务利益。I,Edison

    130、Kong,certify that(i)the views expressed in this research report accurately reflect my personal views about any or all of the subjectcompanies or issuers referred to in this research and(ii)no part of my compensation was,is or will be directly or indirectly related to the specific recommendationsor v

    131、iews expressed in this research report;and that I(including members of my household)have no financial interest in the security or securities of the subjectcompanies discussed.利益冲突披露利益冲突披露Conflict of Interest Disclosures海通国际及其某些关联公司可从事投资银行业务和/或对本研究中的特定股票或公司进行做市或持有自营头寸。就本研究报告而言,以下是有关该等关系的披露事项(以下披露不能保证

    132、及时无遗漏,如需了解及时全面信息,请发邮件至ERD-D)HTI and some of its affiliates may engage in investment banking and/or serve as a market maker or hold proprietary trading positions of certain stocks orcompanies in this research report.As far as this research report is concerned,the following are the disclosure matters

    133、related to such relationship(As the followingdisclosure does not ensure timeliness and completeness,please send an email to ERD-D if timely and comprehensive information is needed).海通预计将(或者有意向)在未来三个月内从6978.HK获得投资银行服务报酬。Haitong expects to receive,or intends to seek,compensation for investment banking

    134、 services in the next three months from 6978.HK.海通担任603259.CH有关证券的做市商或流通量提供者。Haitong acts as a market maker or liquidity provider in the securities of 603259.CH.51APPENDIX 2评级定义评级定义(从从2020年年7月月1日开始执行日开始执行):海通国际(以下简称“HTI”)采用相对评级系统来为投资者推荐我们覆盖的公司:优于大市、中性或弱于大市。投资者应仔细阅读HTI的评级定义。并且HTI发布分析师观点的完整信息,投资者应仔细阅读

    135、全文而非仅看评级。在任何情况下,分析师的评级和研究都不能作为投资建议。投资者的买卖股票的决策应基于各自情况(比如投资者的现有持仓)以及其他因素。分析师股票评级分析师股票评级优于大市优于大市,未来12-18个月内预期相对基准指数涨幅在10%以上,基准定义如下中性中性,未来12-18个月内预期相对基准指数变化不大,基准定义如下。根据FINRA/NYSE的评级分布规则,我们会将中性评级划入持有这一类别。弱于大市弱于大市,未来12-18个月内预期相对基准指数跌幅在10%以上,基准定义如下各地股票基准指数:日本各地股票基准指数:日本 TOPIX,韩国韩国 KOSPI,台湾台湾 TAIEX,印度印度 Ni

    136、fty100,美国美国 SP500;其他所有中国概念股其他所有中国概念股 MSCI China.Ratings Definitions(from 1 Jul 2020):Haitong International uses a relative rating system using Outperform,Neutral,or Underperform for recommending the stocks we cover to investors.Investors shouldcarefully read the definitions of all ratings used in Ha

    137、itong International Research.In addition,since Haitong International Research contains more completeinformation concerning the analysts views,investors should carefully read Haitong International Research,in its entirety,and not infer the contents from the ratingalone.In any case,ratings(or research

    138、)should not be used or relied upon as investment advice.An investors decision to buy or sell a stock should depend on individualcircumstances(such as the investors existing holdings)and other considerations.Analyst Stock RatingsOutperform:The stocks total return over the next 12-18 months is expecte

    139、d to exceed the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.Neutral:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to be in line with the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.Forpurposes only of FINRA/NYSE ratings distribution rules,ou

    140、r Neutral rating falls into a hold rating category.Underperform:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to be below the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.Benchmarks for each stocks listed region are as follows:Japan TOPIX,Korea KOSPI,Taiwan TAIEX

    141、,India Nifty100,US SP500;for all other China-conceptstocks MSCI China.52APPENDIX 2评级分布评级分布Rating Distribution53APPENDIX 2截至截至2022年年6月月30日日海通国际股票研究评级分布海通国际股票研究评级分布优于大市优于大市中性中性弱于大市弱于大市(持有持有)海通国际股票研究覆盖率89.5%9.2%1.3%投资银行客户*5.9%5.6%5.0%*在每个评级类别里投资银行客户所占的百分比。上述分布中的买入,中性和卖出分别对应我们当前优于大市,中性和落后大市评级。只有根据FINRA/

    142、NYSE的评级分布规则,我们才将中性评级划入持有这一类别。请注意在上表中不包含非评级的股票。此前的评级系统定义此前的评级系统定义(直至直至2020年年6月月30日日):买入买入,未来12-18个月内预期相对基准指数涨幅在10%以上,基准定义如下中性中性,未来12-18个月内预期相对基准指数变化不大,基准定义如下。根据FINRA/NYSE的评级分布规则,我们会将中性评级划入持有这一类别。卖出卖出,未来12-18个月内预期相对基准指数跌幅在10%以上,基准定义如下各地股票基准指数:日本各地股票基准指数:日本 TOPIX,韩国韩国 KOSPI,台湾台湾 TAIEX,印度印度 Nifty100;其他所

    143、有中国概念股其他所有中国概念股 MSCI China.Haitong International Equity Research Ratings Distribution,as of Jun 30,2022OutperformNeutralUnderperform(hold)HTI Equity Research Coverage89.5%9.2%1.3%IB clients*5.9%5.6%5.0%*Percentage of investment banking clients in each rating category.BUY,Neutral,and SELL in the abov

    144、e distribution correspond to our current ratings of Outperform,Neutral,and Underperform.For purposes only of FINRA/NYSE ratings distribution rules,our Neutral rating falls into a hold rating category.Please note that stocks with an NR designation are notincluded in the table above.Previous rating sy

    145、stem definitions(until 30 Jun 2020):BUY:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to exceed the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.NEUTRAL:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to be in line with the return of its relevant b

    146、road market benchmark,as indicated below.For purposes only of FINRA/NYSE ratings distribution rules,our Neutral rating falls into a hold rating category.SELL:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to be below the return of its relevant broad market benchmark,as indicated belo

    147、w.Benchmarks for each stocks listed region are as follows:Japan TOPIX,Korea KOSPI,Taiwan TAIEX,India Nifty100;for all other China-concept stocks MSCIChina.54APPENDIX 2海通国际非评级研究:海通国际非评级研究:海通国际发布计量、筛选或短篇报告,并在报告中根据估值和其他指标对股票进行排名,或者基于可能的估值倍数提出建议价格。这种排名或建议价格并非为了进行股票评级、提出目标价格或进行基本面估值,而仅供参考使用。Haitong Inter

    148、national Non-Rated Research:Haitong International publishes quantitative,screening or short reports which may rank stocks according to valuation andother metrics or may suggest prices based on possible valuation multiples.Such rankings or suggested prices do not purport to be stock ratings or target

    149、 prices orfundamental values and are for information only.海通国际海通国际A股覆盖股覆盖:海通国际可能会就沪港通及深港通的中国A股进行覆盖及评级。海通证券(600837.CH),海通国际于上海的母公司,也会于中国发布中国A股的研究报告。但是,海通国际使用与海通证券不同的评级系统,所以海通国际与海通证券的中国A股评级可能有所不同。Haitong International Coverage of A-Shares:Haitong International may cover and rate A-Shares that are subj

    150、ect to the Hong Kong Stock Connect scheme withShanghai and Shenzhen.Haitong Securities(HS;600837 CH),the ultimate parent company of HTISG based in Shanghai,covers and publishes research on these sameA-Shares for distribution in mainland China.However,the rating system employed by HS differs from tha

    151、t used by HTI and as a result there may be a difference in theHTI and HS ratings for the same A-share stocks.海通国际海通国际优质优质100 A股股(Q100)指数指数:海通国际Q100指数是一个包括100支由海通证券覆盖的优质中国A股的计量产品。这些股票是通过基于质量的筛选过程,并结合对海通证券A股团队自下而上的研究。海通国际每季对Q100指数成分作出复审。Haitong International Quality 100 A-share(Q100)Index:HTIs Q100 In

    152、dex is a quant product that consists of 100 of the highest-quality A-shares under coverage atHS in Shanghai.These stocks are carefully selected through a quality-based screening process in combination with a review of the HS A-share teams bottom-upresearch.The Q100 constituent companies are reviewed

    153、 quarterly.55APPENDIX 2MSCI ESG评级免责声明条款:评级免责声明条款:尽管海通国际的信息供货商(包括但不限于MSCI ESG Research LLC及其联属公司(ESG方)从其认为可靠的来源获取信息(信息),ESG方均不担保或保证此处任何数据的原创性,准确性和/或完整性,并明确表示不作出任何明示或默示的担保,包括可商售性和针对特定目的的适用性。该信息只能供阁下内部使用,不得以任何形式复制或重新传播,并不得用作任何金融工具、产品或指数的基础或组成部分。此外,信息本质上不能用于判断购买或出售何种证券,或何时购买或出售该证券。即使已被告知可能造成的损害,ESG方均不承担

    154、与此处任何资料有关的任何错误或遗漏所引起的任何责任,也不对任何直接、间接、特殊、惩罚性、附带性或任何其他损害赔偿(包括利润损失)承担任何责任。MSCI ESG Disclaimer:Although Haitong Internationals information providers,including without limitation,MSCI ESG Research LLC and its affiliates(the“ESGParties”),obtain information(the“Information”)from sources they consider relia

    155、ble,none of the ESG Parties warrants or guarantees the originality,accuracy and/orcompleteness,of any data herein and expressly disclaim all express or implied warranties,including those of merchantability and fitness for a particular purpose.TheInformation may only be used for your internal use,may

    156、 not be reproduced or redisseminated in any form and may not be used as a basis for,or a component of,anyfinancial instruments or products or indices.Further,none of the Information can in and of itself be used to determine which securities to buy or sell or when to buyor sell them.None of the ESG P

    157、arties shall have any liability for any errors or omissions in connection with any data herein,or any liability for any direct,indirect,special,punitive,consequential or any other damages(including lost profits)even if notified of the possibility of such damages.56APPENDIX 2盟浪义利盟浪义利(FIN-ESG)数据通免责声明条

    158、款:数据通免责声明条款:在使用盟浪义利(FIN-ESG)数据之前,请务必仔细阅读本条款并同意本声明:第一条 义利(FIN-ESG)数据系由盟浪可持续数字科技有限责任公司(以下简称“本公司”)基于合法取得的公开信息评估而成,本公司对信息的准确性及完整性不作任何保证。对公司的评估结果仅供参考,并不构成对任何个人或机构投资建议,也不能作为任何个人或机构购买、出售或持有相关金融产品的依据。本公司不对任何个人或机构投资者因使用本数据表述的评估结果造成的任何直接或间接损失负责。第二条 盟浪并不因收到此评估数据而将收件人视为客户,收件人使用此数据时应根据自身实际情况作出自我独立判断。本数据所载内容反映的是盟

    159、浪在最初发布本数据日期当日的判断,盟浪有权在不发出通知的情况下更新、修订与发出其他与本数据所载内容不一致或有不同结论的数据。除非另行说明,本数据(如财务业绩数据等)仅代表过往表现,过往的业绩表现不作为日后回报的预测。第三条 本数据版权归本公司所有,本公司依法保留各项权利。未经本公司事先书面许可授权,任何个人或机构不得将本数据中的评估结果用于任何营利性目的,不得对本数据进行修改、复制、编译、汇编、再次编辑、改编、删减、缩写、节选、发行、出租、展览、表演、放映、广播、信息网络传播、摄制、增加图标及说明等,否则因此给盟浪或其他第三方造成损失的,由用户承担相应的赔偿责任,盟浪不承担责任。第四条 如本免

    160、责声明未约定,而盟浪网站平台载明的其他协议内容(如盟浪网站用户注册协议盟浪网用户服务(含认证)协议盟浪网隐私政策等)有约定的,则按其他协议的约定执行;若本免责声明与其他协议约定存在冲突或不一致的,则以本免责声明约定为准。SusallWave FIN-ESG Data Service Disclaimer:Please read these terms and conditions below carefully and confirm your agreement and acceptance with these termsbefore using SusallWave FIN-ESG Da

    161、ta Service.1.FIN-ESG Data is produced by SusallWave Digital Technology Co.,Ltd.(In short,SusallWave)s assessment based on legal publicly accessible information.SusallWaveshall not be responsible for any accuracy and completeness of the information.The assessment result is for reference only.It is no

    162、t for any investment advice for anyindividual or institution and not for basis of purchasing,selling or holding any relative financial products.We will not be liable for any direct or indirect loss of anyindividual or institution as a result of using SusallWave FIN-ESG Data.2.SusallWave do not consi

    163、der recipients as customers for receiving these data.When using the data,recipients shall make your own independent judgment accordingto your practical individual status.The contents of the data reflect the judgment of us only on the release day.We have right to update and amend the data andrelease

    164、other data that contains inconsistent contents or different conclusions without notification.Unless expressly stated,the data(e.g.,financial performance data)represents past performance only and the past performance cannot be viewed as the prediction of future return.3.The copyright of this data bel

    165、ongs to SusallWave,and we reserve all rights in accordance with the law.Without the prior written permission of our company,noneof individual or institution can use these data for any profitable purpose.Besides,none of individual or institution can take actions such as amendment,replication,translat

    166、ion,compilation,re-editing,adaption,deletion,abbreviation,excerpts,issuance,rent,exhibition,performance,projection,broadcast,information networktransmission,shooting,adding icons and instructions.If any loss of SusallWave or any third-party is caused by those actions,users shall bear the correspondi

    167、ngcompensation liability.SusallWave shall not be responsible for any loss.4.If any term is not contained in this disclaimer but written in other agreements on our website(e.g.User Registration Protocol of SusallWave Website,User Service(including authentication)Agreement of SusallWave Website,Privac

    168、y Policy of Susallwave Website),it should be executed according to other agreements.If there isany difference between this disclaim and other agreements,this disclaimer shall be applied.57APPENDIX 2重要免责声明:重要免责声明:非印度证券的研究报告非印度证券的研究报告:本报告由海通国际证券集团有限公司(“HTISGL”)的全资附属公司海通国际研究有限公司(“HTIRL”)发行,该公司是根据香港证券及期

    169、货条例(第571章)持有第4类受规管活动(就证券提供意见)的持牌法团。该研究报告在HTISGL的全资附属公司Haitong International(Japan)K.K.(“HTIJKK”)的协助下发行,HTIJKK是由日本关东财务局监管为投资顾问。印度证券的研究报告:印度证券的研究报告:本报告由从事证券交易、投资银行及证券分析及受Securities and Exchange Board of India(“SEBI”)监管的Haitong Securities IndiaPrivate Limited(“HTSIPL”)所发行,包括制作及发布涵盖BSE Limited(“BSE”)和Na

    170、tional Stock Exchange of India Limited(“NSE”)上市公司(统称为印度交易所)的研究报告。HTSIPL于2016年12月22日被收购并成为海通国际证券集团有限公司(“HTISG”)的一部分。所有研究报告均以海通国际为名作为全球品牌,经许可由海通国际证券股份有限公司及/或海通国际证券集团的其他成员在其司法管辖区发布。本文件所载信息和观点已被编译或源自可靠来源,但HTIRL、HTISCL或任何其他属于海通国际证券集团有限公司(“HTISG”)的成员对其准确性、完整性和正确性不做任何明示或暗示的声明或保证。本文件中所有观点均截至本报告日期,如有更改,恕不另行通

    171、知。本文件仅供参考使用。文件中提及的任何公司或其股票的说明并非意图展示完整的内容,本文件并非/不应被解释为对证券买卖的明示或暗示地出价或征价。在某些司法管辖区,本文件中提及的证券可能无法进行买卖。如果投资产品以投资者本国货币以外的币种进行计价,则汇率变化可能会对投资产生不利影响。过去的表现并不一定代表将来的结果。某些特定交易,包括设计金融衍生工具的,有产生重大风险的可能性,因此并不适合所有的投资者。您还应认识到本文件中的建议并非为您量身定制。分析师并未考虑到您自身的财务情况,如您的财务状况和风险偏好。因此您必须自行分析并在适用的情况下咨询自己的法律、税收、会计、金融和其他方面的专业顾问,以期在

    172、投资之前评估该项建议是否适合于您。若由于使用本文件所载的材料而产生任何直接或间接的损失,HTISG及其董事、雇员或代理人对此均不承担任何责任。除对本文内容承担责任的分析师除外,HTISG及我们的关联公司、高级管理人员、董事和雇员,均可不时作为主事人就本文件所述的任何证券或衍生品持有长仓或短仓以及进行买卖。HTISG的销售员、交易员和其他专业人士均可向HTISG的相关客户和公司提供与本文件所述意见相反的口头或书面市场评论意见或交易策略。HTISG可做出与本文件所述建议或意见不一致的投资决策。但HTIRL没有义务来确保本文件的收件人了解到该等交易决定、思路或建议。请访问海通国际网站 ,查阅更多有关

    173、海通国际为预防和避免利益冲突设立的组织和行政安排的内容信息。非美国分析师披露信息:非美国分析师披露信息:本项研究首页上列明的海通国际分析师并未在FINRA进行注册或者取得相应的资格,并且不受美国FINRA有关与本项研究目标公司进行沟通、公开露面和自营证券交易的第2241条规则之限制。58APPENDIX 2IMPORTANT DISCLAIMERFor research reports on non-Indian securities:The research report is issued by Haitong International Research Limited(“HTIRL”)

    174、,a wholly owned subsidiary ofHaitong International Securities Group Limited(“HTISGL”)and a licensed corporation to carry on Type 4 regulated activity(advising on securities)for the purpose ofthe Securities and Futures Ordinance(Cap.571)of Hong Kong,with the assistance of Haitong International(Japan)

    175、K.K.(“HTIJKK”),a wholly owned subsidiary ofHTISGL and which is regulated as an Investment Adviser by the Kanto Finance Bureau of Japan.For research reports on Indian securities:The research report is issued by Haitong Securities India Private Limited(“HSIPL”),an Indian company and a Securitiesand Ex

    176、change Board of India(“SEBI”)registered Stock Broker,Merchant Banker and Research Analyst that,inter alia,produces and distributes research reportscovering listed entities on the BSE Limited(“BSE”)and the National Stock Exchange of India Limited(“NSE”)(collectively referred to as“Indian Exchanges”).

    177、HSIPLwas acquired and became part of the Haitong International Securities Group of Companies(“HTISG”)on 22 December 2016.All the research reports are globally branded under the name Haitong International and approved for distribution by Haitong International Securities CompanyLimited(“HTISCL”)and/or

    178、 any other members within HTISG in their respective jurisdictions.The information and opinions contained in this research report have been compiled or arrived at from sources believed to be reliable and in good faith but norepresentation or warranty,express or implied,is made by HTIRL,HTISCL,HSIPL,H

    179、TIJKK or any other members within HTISG from which this research report maybe received,as to their accuracy,completeness or correctness.All opinions expressed herein are as of the date of this research report and are subject to changewithout notice.This research report is for information purpose onl

    180、y.Descriptions of any companies or their securities mentioned herein are not intended to becomplete and this research report is not,and should not be construed expressly or impliedly as,an offer to buy or sell securities.The securities referred to in thisresearch report may not be eligible for purch

    181、ase or sale in some jurisdictions.If an investment product is denominated in a currency other than an investors homecurrency,a change in exchange rates may adversely affect the investment.Past performance is not necessarily indicative of future results.Certain transactions,including those involving

    182、derivatives,give rise to substantial risk and are not suitable for all investors.You should also bear in mind that recommendations in thisresearch report are not tailor-made for you.The analyst has not taken into account your unique financial circumstances,such as your financial situation and riskap

    183、petite.You must,therefore,analyze and should,where applicable,consult your own legal,tax,accounting,financial and other professional advisers to evaluatewhether the recommendations suits you before investment.Neither HTISG nor any of its directors,employees or agents accepts any liability whatsoever

    184、 for anydirect or consequential loss arising from any use of the materials contained in this research report.59APPENDIX 2HTISG and our affiliates,officers,directors,and employees,excluding the analysts responsible for the content of this document,will from time to time have long orshort positions in

    185、,act as principal in,and buy or sell,the securities or derivatives,if any,referred to in this research report.Sales,traders,and other professionals ofHTISG may provide oral or written market commentary or trading strategies to the relevant clients and the companies within HTISG that reflect opinions

    186、 that arecontrary to the opinions expressed in this research report.HTISG may make investment decisions that are inconsistent with the recommendations or viewsexpressed in this research report.HTI is under no obligation to ensure that such other trading decisions,ideas or recommendations are brought

    187、 to the attention ofany recipient of this research report.Please refer to HTIs website for further information on HTIs organizational and administrative arrangements set up for the preventionand avoidance of conflicts of interest with respect to Research.Non U.S.Analyst Disclosure:The HTI analyst(s)

    188、listed on the cover of this Research is(are)not registered or qualified as a research analyst with FINRA and are notsubject to U.S.FINRA Rule 2241 restrictions on communications with companies that are the subject of the Research;public appearances;and trading securities bya research analyst.60APPEN

    189、DIX 2分发和地区通知:分发和地区通知:除非下文另有规定,否则任何希望讨论本报告或者就本项研究中讨论的任何证券进行任何交易的收件人均应联系其所在国家或地区的海通国际销售人员。香港投资者的通知事项:香港投资者的通知事项:海通国际证券股份有限公司(“HTISCL”)负责分发该研究报告,HTISCL是在香港有权实施第1类受规管活动(从事证券交易)的持牌公司。该研究报告并不构成证券及期货条例(香港法例第571章)(以下简称“SFO”)所界定的要约邀请,证券要约或公众要约。本研究报告仅提供给SFO所界定的“专业投资者”。本研究报告未经过证券及期货事务监察委员会的审查。您不应仅根据本研究报告中所载的信息

    190、做出投资决定。本研究报告的收件人就研究报告中产生或与之相关的任何事宜请联系HTISCL销售人员。美国投资者的通知事项:美国投资者的通知事项:本研究报告由HTIRL,HSIPL或HTIJKK编写。HTIRL,HSIPL,HTIJKK以及任何非HTISG美国联营公司,均未在美国注册,因此不受美国关于研究报告编制和研究分析人员独立性规定的约束。本研究报告提供给依照1934年“美国证券交易法”第15a-6条规定的豁免注册的美国主要机构投资者(“Major U.S.Institutional Investor”)和机构投资者(”U.S.Institutional Investors”)。在向美国机构投资

    191、者分发研究报告时,HaitongInternational Securities(USA)Inc.(“HTI USA”)将对报告的内容负责。任何收到本研究报告的美国投资者,希望根据本研究报告提供的信息进行任何证券或相关金融工具买卖的交易,只能通过HTI USA。HTI USA位于340 Madison Avenue,12th Floor,New York,NY 10173,电话(212)351-6050。HTI USA是在美国于U.S.Securities and Exchange Commission(“SEC”)注册的经纪商,也是Financial Industry Regulatory

    192、Authority,Inc.(“FINRA”)的成员。HTIUSA不负责编写本研究报告,也不负责其中包含的分析。在任何情况下,收到本研究报告的任何美国投资者,不得直接与分析师直接联系,也不得通过HSIPL,HTIRL或HTIJKK直接进行买卖证券或相关金融工具的交易。本研究报告中出现的HSIPL,HTIRL或HTIJKK分析师没有注册或具备FINRA的研究分析师资格,因此可能不受FINRA第2241条规定的与目标公司的交流,公开露面和分析师账户持有的交易证券等限制。投资本研究报告中讨论的任何非美国证券或相关金融工具(包括ADR)可能存在一定风险。非美国发行的证券可能没有注册,或不受美国法规的约

    193、束。有关非美国证券或相关金融工具的信息可能有限制。外国公司可能不受审计和汇报的标准以及与美国境内生效相符的监管要求。本研究报告中以美元以外的其他货币计价的任何证券或相关金融工具的投资或收益的价值受汇率波动的影响,可能对该等证券或相关金融工具的价值或收入产生正面或负面影响。美国收件人的所有问询请联系:Haitong International Securities(USA)Inc.340 Madison Avenue,12th FloorNew York,NY 10173联系人电话:(212)351 605061APPENDIX 2DISTRIBUTION AND REGIONAL NOTICE

    194、SExcept as otherwise indicated below,any Recipient wishing to discuss this research report or effect any transaction in any security discussed in HTIs research shouldcontact the Haitong International salesperson in their own country or region.Notice to Hong Kong investors:The research report is dist

    195、ributed by Haitong International Securities Company Limited(“HTISCL”),which is a licensed corporation tocarry on Type 1 regulated activity(dealing in securities)in Hong Kong.This research report does not constitute a solicitation or an offer of securities or an invitationto the public within the mea

    196、ning of the SFO.This research report is only to be circulated to Professional Investors as defined in the SFO.This research report hasnot been reviewed by the Securities and Futures Commission.You should not make investment decisions solely on the basis of the information contained in thisresearch r

    197、eport.Recipients of this research report are to contact HTISCL salespersons in respect of any matters arising from,or in connection with,the researchreport.Notice to U.S.investors:As described above,this research report was prepared by HTIRL,HSIPL or HTIJKK.Neither HTIRL,HSIPL,HTIJKK,nor any of the

    198、non U.S.HTISG affiliates is registered in the United States and,therefore,is not subject to U.S.rules regarding the preparation of research reports and the independence ofresearch analysts.This research report is provided for distribution to“major U.S.institutional investors”and“U.S.institutional in

    199、vestors”in reliance on theexemption from registration provided by Rule 15a-6 of the U.S.Securities Exchange Act of 1934,as amended.When distributing research reports to“U.S.institutional investors,”HTI USA will accept the responsibilities for the content of the reports.Any U.S.recipient of this rese

    200、arch report wishing to effect anytransaction to buy or sell securities or related financial instruments based on the information provided in this research report should do so only through HaitongInternational Securities(USA)Inc.(“HTI USA”),located at 340 Madison Avenue,12th Floor,New York,NY 10173,U

    201、SA;telephone(212)351 6050.HTI USA is a broker-dealer registered in the U.S.with the U.S.Securities and Exchange Commission(the“SEC”)and a member of the Financial Industry Regulatory Authority,Inc.(“FINRA”).HTI USA is not responsible for the preparation of this research report nor for the analysis co

    202、ntained therein.Under no circumstances should any U.S.recipient of this research report contact the analyst directly or effect any transaction to buy or sell securities or related financial instruments directly through HSIPL,HTIRL or HTIJKK.The HSIPL,HTIRL or HTIJKK analyst(s)whose name appears in t

    203、his research report is not registered or qualified as a research analyst with FINRA and,therefore,may not be subject to FINRA Rule 2241 restrictions on communications with a subject company,public appearances and trading securities held by aresearch analyst account.Investing in any non-U.S.securitie

    204、s or related financial instruments(including ADRs)discussed in this research report may present certainrisks.The securities of non-U.S.issuers may not be registered with,or be subject to U.S.regulations.Information on such non-U.S.securities or related financialinstruments may be limited.Foreign com

    205、panies may not be subject to audit and reporting standards and regulatory requirements comparable to those in effectwithin the U.S.The value of any investment or income from any securities or related financial instruments discussed in this research report denominated in acurrency other than U.S.doll

    206、ars is subject to exchange rate fluctuations that may have a positive or adverse effect on the value of or income from such securities orrelated financial instruments.All inquiries by U.S.recipients should be directed to:62APPENDIX 2Haitong International Securities(USA)Inc.340 Madison Avenue,12thFlo

    207、orNew York,NY 10173Attn:Sales Desk at(212)351 6050中华人民共和国的通知事项:中华人民共和国的通知事项:在中华人民共和国(下称“中国”,就本报告目的而言,不包括香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾)只有根据适用的中国法律法规而收到该材料的人员方可使用该材料。并且根据相关法律法规,该材料中的信息并不构成“在中国从事生产、经营活动”。本文件在中国并不构成相关证券的公共发售或认购。无论根据法律规定或其他任何规定,在取得中国政府所有的批准或许可之前,任何法人或自然人均不得直接或间接地购买本材料中的任何证券或任何实益权益。接收本文件的人员须遵守上述限制性规

    208、定。加拿大投资者的通知事项:加拿大投资者的通知事项:在任何情况下该等材料均不得被解释为在任何加拿大的司法管辖区内出售证券的要约或认购证券的要约邀请。本材料中所述证券在加拿大的任何要约或出售行为均只能在豁免向有关加拿大证券监管机构提交招股说明书的前提下由Haitong International Securities(USA)Inc.(“HTIUSA”)予以实施,该公司是一家根据National Instrument 31-103 Registration Requirements,Exemptions and Ongoing Registrant Obligations(“NI 31-103”

    209、)的规定得到国际交易商豁免(“International Dealer Exemption”)的交易商,位于艾伯塔省、不列颠哥伦比亚省、安大略省和魁北克省。在加拿大,该等材料在任何情况下均不得被解释为任何证券的招股说明书、发行备忘录、广告或公开发行。加拿大的任何证券委员会或类似的监管机构均未审查或以任何方式批准该等材料、其中所载的信息或所述证券的优点,任何与此相反的声明即属违法。在收到该等材料时,每个加拿大的收件人均将被视为属于National Instrument 45-106 Prospectus Exemptions第1.1节或者Securities Act(Ontario)第73.3(

    210、1)节所规定的认可投资者(“Accredited Investor”),或者在适用情况下NationalInstrument 31-103第1.1节所规定的许可投资者(“Permitted Investor”)。新加坡投资者的通知事项:新加坡投资者的通知事项:本研究报告由Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd(“HTISSPL”)公司注册编号201311400G 于新加坡提供。HTISSPL是符合财务顾问法(第110章)(“FAA”)定义的豁免财务顾问,可(a)提供关于证券,集体投资计划的部分,交易所衍生品合约和场外衍生品合约的建议

    211、(b)发行或公布有关证券、交易所衍生品合约和场外衍生品合约的研究分析或研究报告。本研究报告仅提供给符合证券及期货法(第289章)第4A条项下规定的机构投资者。对于因本研究报告而产生的或与之相关的任何问题,本研究报告的收件人应通过以下信息与HTISSPL联系:Haitong International Securities(Singapore)Pte.Ltd50 Raffles Place,#33-03 Singapore Land Tower,Singapore 048623电话:(65)6536 192063APPENDIX 2日本投资者的通知事项:日本投资者的通知事项:本研究报告由海通国际

    212、证券有限公司所发布,旨在分发给从事投资管理的金融服务提供商或注册金融机构(根据日本金融机构和交易法(“FIEL”)第61(1)条,第17-11(1)条的执行及相关条款)。英国及欧盟投资者的通知事项:英国及欧盟投资者的通知事项:本报告由从事投资顾问的Haitong International Securities Company Limited所发布,本报告只面向有投资相关经验的专业客户发布。任何投资或与本报告相关的投资行为只面对此类专业客户。没有投资经验或相关投资经验的客户不得依赖本报告。Haitong International SecuritiesCompany Limited的分支机构的

    213、净长期或短期金融权益可能超过本研究报告中提及的实体已发行股本总额的0.5。特别提醒有些英文报告有可能此前已经通过中文或其它语言完成发布。澳大利亚投资者的通知事项:澳大利亚投资者的通知事项:Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd,Haitong International Securities Company Limited和Haitong InternationalSecurities(UK)Limited分别根据澳大利亚证券和投资委员会(以下简称“ASIC”)第03/1102、03/1103或03/1099号规章在澳大利亚分发本项

    214、研究,该等规章免除了根据2001年公司法在澳大利亚为批发客户提供金融服务时海通国际需持有澳大利亚金融服务许可的要求。ASIC的规章副本可在以下网站获取:www.legislation.gov.au。海通国际提供的金融服务受外国法律法规规定的管制,该等法律与在澳大利亚所适用的法律存在差异。印度投资者的通知事项:印度投资者的通知事项:本报告由从事证券交易、投资银行及证券分析及受Securities and Exchange Board of India(“SEBI”)监管的Haitong Securities IndiaPrivate Limited(“HTSIPL”)所发布,包括制作及发布涵盖B

    215、SE Limited(“BSE”)和National Stock Exchange of India Limited(“NSE”)(统称为印度交易所)研究报告。本项研究仅供收件人使用,未经海通国际的书面同意不得予以复制和再次分发。版权所有:海通国际证券集团有限公司2019年。保留所有权利。64APPENDIX 2Peoples Republic of China(PRC):In the PRC,the research report is directed for the sole use of those who receive the research report in accordan

    216、ce with theapplicable PRC laws and regulations.Further,the information on the research report does not constitute production and business activities in the PRC underrelevant PRC laws.This research report does not constitute a public offer of the security,whether by sale or subscription,in the PRC.Fu

    217、rther,no legal or naturalpersons of the PRC may directly or indirectly purchase any of the security or any beneficial interest therein without obtaining all prior PRC government approvals orlicenses that are required,whether statutorily or otherwise.Persons who come into possession of this research

    218、are required to observe these restrictions.Notice to Canadian Investors:Under no circumstances is this research report to be construed as an offer to sell securities or as a solicitation of an offer to buysecurities in any jurisdiction of Canada.Any offer or sale of the securities described herein i

    219、n Canada will be made only under an exemption from the requirements tofile a prospectus with the relevant Canadian securities regulators and only by Haitong International Securities(USA)Inc.,a dealer relying on the“international dealerexemption”under National Instrument 31-103 Registration Requireme

    220、nts,Exemptions and Ongoing Registrant Obligations(“NI 31-103”)in Alberta,British Columbia,Ontario and Quebec.This research report is not,and under no circumstances should be construed as,a prospectus,an offering memorandum,an advertisement or apublic offering of any securities in Canada.No securitie

    221、s commission or similar regulatory authority in Canada has reviewed or in any way passed upon this researchreport,the information contained herein or the merits of the securities described herein and any representation to the contrary is an offence.Upon receipt of thisresearch report,each Canadian r

    222、ecipient will be deemed to have represented that the investor is an“accredited investor”as such term is defined in section 1.1 ofNational Instrument 45-106 Prospectus Exemptions or,in Ontario,in section 73.3(1)of the Securities Act(Ontario),as applicable,and a“permitted client”as suchterm is defined

    223、 in section 1.1 of NI 31-103,respectively.Notice to Singapore investors:This research report is provided in Singapore by or through Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd(“HTISSPL”)Co RegNo 201311400G.HTISSPL is an Exempt Financial Adviser under the Financial Advisers Act(Cap.110)(“FAA”)

    224、to(a)advise on securities,units in a collective investmentscheme,exchange-traded derivatives contracts and over-the-counter derivatives contracts and(b)issue or promulgate research analyses or research reports onsecurities,exchange-traded derivatives contracts and over-the-counter derivatives contra

    225、cts.This research report is only provided to institutional investors,withinthe meaning of Section 4A of the Securities and Futures Act(Cap.289).Recipients of this research report are to contact HTISSPL via the details below in respect ofany matters arising from,or in connection with,the research rep

    226、ort:65APPENDIX 2Haitong International Securities(Singapore)Pte.Ltd.10 Collyer Quay,#19-01-#19-05 Ocean Financial Centre,Singapore 049315Telephone:(65)6536 1920 Notice to Japanese investors:This research report is distributed by Haitong International Securities Company Limited and intended to be dist

    227、ributed to FinancialServices Providers or Registered Financial Institutions engaged in investment management(as defined in the Japan Financial Instruments and Exchange Act(FIEL)Art.61(1),Order for Enforcement of FIEL Art.17-11(1),and related articles).Notice to UK and European Union investors:This r

    228、esearch report is distributed by Haitong International Securities Company Limited.This research is directed atpersons having professional experience in matters relating to investments.Any investment or investment activity to which this research relates is available only tosuch persons or will be eng

    229、aged in only with such persons.Persons who do not have professional experience in matters relating to investments should not rely on thisresearch.Haitong International Securities Company Limiteds affiliates may have a net long or short financial interest in excess of 0.5%of the total issued sharecap

    230、ital of the entities mentioned in this research report.Please be aware that any report in English may have been published previously in Chinese or anotherlanguage.Notice to Australian investors:The research report is distributed in Australia by Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd,Hait

    231、ong International SecuritiesCompany Limited,and Haitong International Securities(UK)Limited in reliance on ASIC Class Order 03/1102,03/1103 or 03/1099,respectively,which exempts thoseHTISG entities from the requirement to hold an Australian financial services license under the Corporations Act 2001

    232、in respect of the financial services it provides towholesale clients in Australia.A copy of the ASIC Class Orders may be obtained at the following website,www.legislation.gov.au.Financial services provided byHaitong International Securities(Singapore)Pte Ltd,Haitong International Securities Company

    233、Limited,and Haitong International Securities(UK)Limited areregulated under foreign laws and regulatory requirements,which are different from the laws applying in Australia.Notice to Indian investors:The research report is distributed by Haitong Securities India Private Limited(“HSIPL”),an Indian com

    234、pany and a Securities and ExchangeBoard of India(“SEBI”)registered Stock Broker,Merchant Banker and Research Analyst that,inter alia,produces and distributes research reports covering listedentities on the BSE Limited(“BSE”)and the National Stock Exchange of India Limited(“NSE”)(collectively referred to as“Indian Exchanges”).This research report is intended for the recipients only and may not be reproduced or redistributed without the written consent of an authorized signatory of HTISG.Copyright:Haitong International Securities Group Limited 2019.All rights reserved.http:/

    展开阅读全文
    提示  三个皮匠报告文库所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
    关于本文
    本文标题:细胞及基因治疗行业报告:免疫细胞治疗及CAR-T血液瘤市场空间广阔-220804(66页).pdf
    链接地址:https://www.sgpjbg.com/baogao/88930.html
    关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 联系我们 - 行业研究网

    copyright@ 2008-2013        长沙景略智创信息技术有限公司版权所有
    网站备案/许可证号:湘ICP备17000430号-2