小药说药：抗体偶联药物从基础到临床（164页）.pdf

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1、1 目录 第一章 ADC 的基础科学与设计原理.2 ADC 的临床药理学基础.2 ADC 有效载荷的研究进展.6 ADC 连接子的研究进展.21 ADC 生物偶联技术的研究进展.28 ADC 的迭代史.36 第三代 ADC.41 ADC 的耐药机制.47 ADC 药物的内吞机制.50 ADC 药物的免疫原性.55 关于 ADC 治疗窗口的新见解.59 第二章 ADC 的药物开发与评价.63 ADC 非临床安全性评价的考量因素.63 影响 ADC 药代动力学的多因素分析.67 抗体偶联药物治疗指数的讨论.70 影响 ADC 疗效的关键因素.73 ADC 药物成功设计的关键.77 ADC 设计中的

2、靶抗原选择.81 ADC 连接子的集成设计.86 双抗 ADC：1+12.91 第三章 ADC 的临床应用与治疗策略.100 ADC 在胃癌治疗中的进展与展望.100 ADC 靶向叶酸受体治疗卵巢癌的策略.104 ADC 的联合治疗.107 HER2 靶向 ADC 的新发展策略和挑战.111 盘点靶向 HER 家族的 ADC.118 ROR1 靶向 ADC 的研究进展.123 靶向 TROP-2 ADC 药物的临床进展.127 ADC 临床开发中的经验教训.131 第四章 ADC 的先进技术与未来展望.136 ADC 的未来发展.136 新型 ADC.140 海洋生物中发掘的 ADC 新型有效

3、载荷.145 多肽偶联药物（PDC）的未来发展方向.151 AOC 的精确控制偶联方法.155 肿瘤免疫治疗时代的放射偶联药物.160 2 第一章 ADC 的基础科学与设计原理 ADC 的临床药理学基础 前言 抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过接头连接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。自从第一个ADC（Gemtuzumab-ozogamicin（商品名：Mylotarg）被批准用于治疗 CD33 阳性的急性粒细胞白血病以来，已经开发并批准了十几种用于治疗癌症的 ADC。从选择合适的抗体到最终产品，ADC 的整个开发过程都是一

4、项艰巨而富有挑战性的任务。临床药理学是药物开发的最重要工具之一，利用这一工具有助于找到产品的最佳剂量，从而在患者群体中保持产品的安全性和有效性。与其他小分子或大分子通常仅测量一个部分和/或代谢物以进行药代动力学分析不同，ADC 需要测量多个部分以表征其 PK 特性。因此，深入理解 ADCs 的临床药理学对于在患者群体中选择安全有效的剂量至关重要。ADC 的药代动力学概述 药代动力学是临床药理学和现代药物开发过程中不可缺少的一部分。药代动力学研究的主要目的是获得有关药物的吸收、分布容积、清除率、半衰期、多次给药后的累积、各种疾病状态下以及年龄、体重和性别对药物药代动力学的影响的信息。这些药代动力

5、学参数可用于设计患者的最佳给药方案。应该认识到，与小分子和治疗蛋白（抗体或融合蛋白）不同，ADC 的 PK 非常复杂，因为 ADC 由几个组成部分组成。不仅要考虑单抗的 PK，还要考虑细胞毒性分子的 PK 以及结合的物化性质。由于单抗的分子量占到了 90%以上，因此 ADC 的不同组分的 PK 受其 PK 的影响很大。总抗（ADC+mAb）的 PK 特征提供了 ADC 稳定性和完整性的最佳评估。偶联物和偶联位点在维持 ADCs 的稳定性和 PK 中也起着重要作用。下表列出了 FDA 批准的 ADC及其 PK 的特性。ADC 的药代动力学特征 一般来说，在给药后，体内涉及四个过程。这些过程是吸收

6、、分布、代谢和清除。3 吸收 大多数抗体通常通过静脉注射或输液途径给予，抗体也可以通过皮下（SC）途径给予。然而，对于 ADC，目前给药途径是静脉注射或输液。由于对细胞毒性有效载荷的反应和细胞毒性物质的局部沉积，SC 给药可能不适用于 ADC。分布 药物在体内的分布可以用分布容积来描述。由于其大小和极性，抗体和 ADC 的分布通常局限于血管和间质间隙。ADCs 的初始分布一般局限于血管，其分布容积一般等于血容量。随后，ADCs 可以分布到间质间隙。此外，ADC 分布也会受到靶抗原表达和内吞的影响。ADC 在同一组织中的分布和积累会产生不良的（毒性）药理学影响，这是由于 ADC 的摄取后的细胞毒