制药、生物科技与生命科学行业：mRNA疫苗相关产业链价值分析酶是价值链最大的一块-210928（33页）.pdf

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1、mRNA 分子量大、亲水性强，但自身的单链结构致使其极为不稳定，易被降解，自身携带负电荷，穿过表面同为负电荷的细胞膜递送是难题，所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现 mRNA 的胞内表达，递送技术是 mRNA 公司的核心专利技术。脂质纳米颗粒(Lipidnanoparticle，LNP)是目前主流的递送载体方式。由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此最常被用于疫苗，目前三大 mRNA 疫苗巨头企业， Moderna、CureVac 和 BioNTech 新冠疫苗均采用了 LNP 递送技术。此外还有阳离子脂质复合物 (lipoplex，LPX)、脂质多聚复合物 (lipopolyplex，L

2、PP)、聚合物纳米颗粒(Polymer nanoparticles，PNP)、无机纳米颗粒(Inorganic nanoparticles， INP)阳离子纳米乳(Cationic nanoemulsion，CNE)，以及瑞博生物自主研发的 GalNac N-乙酰半乳糖胺技术，能够进行肝脏的定点传递。最广泛应用的LNP组成成分：聚乙二醇脂质、胆固醇、合成磷脂、可电离阳离子脂质、mRNA。目前上市的mRNA疫苗成分主要有以下5种：1) mRNA;2) 阳离子脂质，与带负电的mRNA结合，LNP最关键的成分;3)胆固醇，介导LNP内吞，以及稳定LNP结构(胆固醇有助于增加细胞膜的流动性或硬度，加入

3、胆固醇能提高纳米颗粒的稳定性);4) 磷脂酰胆碱，辅助型脂质，可以在内吞时加快mRNA的释放;5) 聚乙二醇化磷脂，延长代谢时间，提高LNP稳定性。1、阳离子脂质体：LNP最关键的成分，是LNP逃离内体的关键成分目前Moderna、辉瑞、BioNTech，Curevac，Acuitas，Genevant等公司都自行筛选或授权从其他公司购买的阳离子类脂质分子作为主要递送材料，每家公司材料具体结构各不相同，但都属于特定条件下戴正电荷的阳离子脂质。阳离子脂质体开发，在递送效率和细胞毒性之间平衡。可电离阳离子脂质作用是LNP递送系统的关键，提高mRNA的体内稳定性，并帮助mRNA逃避溶酶体的降解。在生产原液时，将mRNA和阳离子脂质体在特定PH值下混合一起，则阴离子mRNA就会和阳离子脂质体产生静电吸引融合在一起，一旦LNP被细胞吸收，核内体的低pH环境将会融合LNP，从而释放mRNA进入胞质溶胶。阳离子脂质作为载体有着广阔的应用前景，一些阳离子脂质会引起细胞毒性。阳离子脂质的细胞毒性取决于其亲水性头基的结构，含有季铵头基的两亲分子比含有叔胺的两亲分子毒性更大。阳离子有细胞毒性，解决对人体的副反应是关键，可电离阳离子脂质是LNP技术的核心，也是专利保护的重点。