绿叶制药-期待以高端制剂为代表的新管线未来接棒传统大单品-210913（32页）.pdf

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1、阿尔茨海默症即老年痴呆症，也是全球老年人群最常见的痴呆形式之一。随人预期寿命增加，全球约每 3 秒将有一人患阿尔茨海默病，预计 2050 年全球阿尔茨海默病患者数将以每20 年递增1 倍的速度增长至1.52 亿。中国阿尔茨海默病患者约 1000 万人，是患者最多的国家，预计到 2050 年我国患者将达 4000 万人。医学界对阿尔茨海默病病因研究已有百年历史，但未完全揭示其涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理，不同患者的不同风险因素组合可能会以不同的方式激活疾病并汇聚在一条共同的退化途径上，这也给阿尔茨海默病新药研发带来很大困难，目前仍没有药物可以针对发病机制进行彻底治愈，现有药物仅能减缓症状。

2、 PhRMA(美国药物研究与制造商协会)发布的一项报告显示，1998-2017 年期间，全球已有 146 个阿尔茨海默病药物在临床中失败，临床失败率高达 97.3%，其中，有40%在早期临床(0 期、期、/期)失败，39%的在中期临床(期、 /期)失败，而18%的在后期临床失败。美国FDA 仅批准了5 款治疗阿尔茨海默病药物，除最晚(*2003 年，因而这5 款药物当前专利全部到期)上市的美金刚是兴奋性氨基酸受体(NMDA)抑制剂以外，其余四款(加兰他敏、卡巴拉汀(利斯的明)、多奈哌齐、他克林)药物均为胆碱酯酶(AChE)抑制剂。然而他克林作为第一个也是最有效的AChE 抑制剂，因肝毒性强，会

3、产生明确的急性肝损伤，最终因不良反应过大退市。IQVIA 数据显示，2018 年欧美市场的利斯的明透皮贴剂产品的整体销售规模约4.52 亿美元(原研不到1 亿美元)。在国内，2017 年国内重点城市样本医院抗阿尔茨海默病及具有改善老年性痴呆症治疗药物用药金额为 65.28 亿元，同比5.09%;其中多奈哌齐销售额 6.8 亿，美金刚约 3 亿，卡巴拉汀(利斯的明)则不到 1 亿，如按实际销售额是样本医院的 5-10 倍换算，卡巴拉汀当年销售额约为5-10 亿。绿叶制药进度较快的重要肿瘤药高端制剂为独家品种注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球(中国 III 期，重点针对前列腺癌)。*注：盐酸伊立替康脂质体

4、注射液和注射用醋酸曲普瑞林缓释微球前者竞争对手众多，后者大幅落后于国内竞争对手，故这里暂不考虑。前列腺癌是全球男性第二大常见肿瘤，在中国，随与经济快速增长相伴的居民生活习惯变迁，该病发病率有持续提升的趋势，预计 2022 年发病率增加到 40/10 万人每年，每年新增病例 40 万。早期前列腺癌对内分泌疗法/去势治疗(ADT)敏感，疾病控制较好，促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)则是 ADT 的主流用药，重要品种有戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等(国内亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林三足鼎立)，其中亮丙瑞林 2010 年曾达峰值销售额 32.4 亿美元，戈舍瑞林 2011 年曾达峰值

5、销售额11.9 亿美元。瑞林类药物因属于多肽药物，口服无效，且因其半衰期短、需反复注射和长期用药，开发长效剂型以降低注射次数即非常必要。当前，瑞林类药物的代表性长效型品种有阿斯利康 1996 年获批的戈舍瑞林长效缓释植入剂诺雷得(2015 年国内样本销售额 3.96 亿元)、日本武田的注射用缓释醋酸亮丙瑞林抑那通(有给药间隔为 1 月/3月的不同剂型)、博恩特和丽珠的仿制品种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、加拿大QLT 的醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂 Eligard(有给药间隔为 1 月/3 月/4 月/6 月的不同剂型，国内未获批);而从亮丙瑞林缓释注射剂的企业份额看，国内原研企业日本武田、仿制

6、企业博恩特和丽珠的份额大致各占1/3(武田>丽珠>博恩特)。相比诺雷得，绿叶的戈舍瑞林微球有望显著提升患者依从性。这是由于诺雷得(适应症为闭经前晚期乳腺癌、子宫内膜异位症和前列腺癌，每 28 天注射 1 次)作为一种直径为 1mm、长度为3-6mm 的棒状颗粒，与一般药物皮下注射相比，注射时引起的疼痛程度更大，皮下出血更多，将其开发成基于微球的长效缓释制剂则可大幅降低注射后的疼痛和出血并提升患者依从性，也是业界普遍认为的该药的改进方向。参考亮丙瑞林缓释注射剂各企业