KRAS行业深度报告（上）：云深方知归处-210722（41页）.pdf

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1、KRAS突变患者群体广泛，但缺乏靶向药物，二线治疗选择少。超过65%的NSCLC患者 (KRAS阳性、 其他阳性)并没有对应的靶向药可以使用，这部分患者一线治疗通常使用化疗和/或免疫治疗。对于这部分患者，化疗和/或免疫治疗客观缓解率在620%左右，中位无进展生存期(PFS) 为24个月。然而在接受一线治疗出现疾病进展后，这部分患者后续用药选择极少:培美曲塞或多西他赛单药化疗的ORR低于10%。中位PFS不到4个月，约1/3患者二线仅接受姑息治疗，因此存在极大未满足需求。靶向KRAS G12C的Sotorasib成为全球首个.上市的KRAS抑制剂。2021年5月28日，Sotorasib获FDA

2、批准. 上市，主要基于CodeBreaK100II期数 (多中心、单臂、开放标签、II期试验)。CodeBreaK100 II期的126例入组患者中，大多数(81.0%)既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂。临床数据统计截至2021年3月15日，中位随访时间15.3个月。Sotorasib作用机制:当G12C突变型处于GDP结合的失活态时，G12附近存在一个隐藏的口袋(P2口袋) 可供结合。Sotorasib通过不可逆地共价结合到P2口袋上，将G12C KRAS锁在失活状态，从而抑制其持续激活下游通路，达到抑癌作用。研究者还对受试者的一些biomarker水平进行检测，包括PD-L1

3、 表达水平、TMB水平和STK11、KEAP1、 TP53的突变水平，这些biomarker都是最常伴KRAS突变发生的。其中，STK11是最常伴KRAS G12C发生的突变类型，KRAS G12C+STK11突变阳性患者占到KRAS G12C阳性患者的30%，且KRAS G12C+STK11突变阳性患者接受铂类化疗效果很差。分析结果显示对于不同PD-L1表达水平，Sotorasib均显示出客观响应和肿瘤缩小: PD-L1表达小于1%组ORR为48%，全部PD-L1亚组ORR为42%。126例患者中有88例(69.8%)发生治疗相关不良事件，包括25例3级AE(19.8%)和1例4级AE(0.

4、8%)，3级及以上AE发生比例为29.6%(26/126)。最常见的治疗相关不良事件主要为低级别的肝脏和胃肠道毒性，包括腹泻（31.7%）、恶心（19.0%）、丙氨酸转氨酶水平升高（15.1%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（15.1%）和疲乏（11.1%）。发生剂量调整或停止治疗的患者百分比较低，只有7.1%的患者停止治疗。除了美国以外，安进在全球多个国家和地区均对Sotorasib进行积极开发。目前， Sotorasib在欧盟、澳大利亚、巴西、加拿大、英国等国家和地区提交了上市授权申请，在日本和瑞士提交了新药申请；在中国，安进公司和百济神州已经达成合作，将共同进行Sotorasib在中国的开发工作；2021年1月， Sotorasib已被NMPA纳入“拟突破性治疗药物品种”。