2021年君实生物公司研发管线布局与商业化能力分析报告（26页）.pdf

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1、BTLA（B- and T-lymphocyte attenuator, CD272）是表达于活化 T、B 淋巴细胞的重要免疫检查点分子，与其他免疫检查点分子如 PD-1、CTLA-4 具有类似的结构和相近的细胞内的信号传导机制。在正常生理情况下，BTLA 与其配体 HVEM 结合后，可以抑制体内淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。而肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达 HVEM，与肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞表达的 BTLA 结合后，可抑制淋巴细胞的免疫功能，与不良预后相关联。2019 年 3 月 25 日，公司公告开发出全球首个（First in human，FIH

2、）特异性针对BTLA 的重组人源化 IgG4 单克隆抗体（TAB004，或 JS004）。2019 年 4 月其 IND获得 FDA 批准，拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤（包括淋巴瘤）的治疗，包括PD-1 抗体耐药患者。I 期临床研究（NCT04137900）已于同年 10 月完成首例患者给药。2020 年 2 月 5 日，JS004 获得 NMPA 批准开展临床试验，成为继特瑞普利单抗后公司第二个同时通过 NMPA 与 FDA 药物临床试验批准（IND）的自主研发、具有完全自主知识产权的在研产品。JS004 有望与特瑞普利单抗联合使用。在黑色素瘤患者来源的细胞体外试验中发现，BTLA 和

3、 PD-1 通路的共同阻断显着增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能，远优于单独的 PD-1 阻断效果，表明 BTLA 通路在肿瘤微环境的激活是 PD-1 抗体的潜在耐药机制之一。对于 BTLA 免疫检查点分子的阻断，可以进一步改善淋巴细胞功能，尤其是和抗 PD-1 单抗联合使用时，有可能进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效，扩大免疫治疗受益人群。TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain, T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域）是 NK 细胞和 T 细胞共有的抑制性受体，属脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。在肿瘤微环境中，肿瘤

4、浸润淋巴细胞的 TIGIT 常处于高表达水平，与免疫细胞、非免疫细胞以及肿瘤细胞中的受体 CD155 (poliovirus receptor-PVR) 、 CD112(PVRL2, nectin-2)、CD113（Nectin-3）结合，介导免疫反应的抑制信号，直接抑制 NK细胞和 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。TIGIT/PVR 在肿瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/L1类似，是继 PD-1/PD-L1 之后的新型免疫检查点。多项临床前的试验结果已显示 TIGIT 抗体与抗 PD-1/PD-L1 抗体可发挥协同的抗肿瘤作用。2020 年 5 月，罗氏在 ASCO 公布了 TIGIT 抗体（T

5、iragolumab）与 PD-L1 抗体（Tecentriq, Atezolizumab）联用在非小细胞肺癌（NSCLC）中的 II 期临床结果。该CITYSCAPE（GO40290, NCT03563716）研究共入组 135 名患者，其客观反应率（ORR）达到 31.3%，与 Tecentriq 单药的 16.2%相比提高了近一倍，mPFS 由 3.6 个月延长为5.4 个月，疾病进展风险降低了 43%。TIGIT 抗体与 PD-1 抗体联用治疗显著提高了 PD-L1阳性局部晚期转移非小细胞肺癌患者的总体响应。首席虚位以待，TIGIT 靶点市场大有可为。TIGIT 与 PD-1 联合免疫治疗具有相当大的应用潜力，有望增加患者对免疫治疗的响应，扩大可能受益人群的范围。目前，国内外尚无同类靶点产品获批上市，TIGIT 单抗具有广阔的市场空间。CD112R/PVRIG 是一种在自然杀伤细胞（NK 细胞）和 T 细胞上表达的抑制性受体，在 T 细胞激活后会表达会进一步增高。与 CD155 和 CD112 等同属 PVR 家族，其胞外区具有一个 IgV 结构域，胞内区较长，含一个 ITIM 结构域。CD112R 通过与 CD112 配体结合来独立地介导抑制信号，同时也与 CD226 竞争配体而阻断其传递的刺激信号，从而实现对 T 细胞