【研报】医疗器械行业伴随诊断系列报告之二：核心技术突破不断伴随诊断迎高速发展期-210624（36页）.pdf

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1、HER-2 原癌基因在 25%至 30%的人原发性浸润性乳腺癌中扩增，其过表达与不良生物学特性和临床结局相关，是乳腺癌的有效治疗靶点。临床研究表明，HER-2 是淋巴结阳性乳腺癌的独立预后指标(HER-2 基因扩增的患者预后更差)，同时也可用于预测Trastuzumab(赫赛汀)等肿瘤靶向药物治疗乳腺癌和胃癌的疗效。除了在常发于女性的乳腺癌和卵巢癌中发生扩增，HER-2 的异常扩增现象亦出现于其他癌种中。在胃癌中，HER-2 基因扩增频率约 20%，肺癌中也存在 HER-2 基因扩增现象。HER-2(HER2/neu 或 c-erbB-2)(人表皮生长因子受体-2，Human Epiderma

2、l GrowthFactor Receptor 2)是一种原癌基因，位于 17q12-q21。Her-2 蛋白介导的信号转导途径主要有 Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇.3 羟基激酶(P13K)/Akt 途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和 PLC 通路等。HER-2 原癌基因在 25%至 30%的人原发性浸润性乳腺癌中扩增，这种改变与疾病行为有关。在乳腺癌和卵巢癌的 HER-2 生物学中发现了几个相似之处，包括相似的扩增发生率，扩增和过度表达之间的直接相关性，在没有扩增的情况下过度表达发生肿瘤的证据，以及基因改变和临床结果之间的联系。临床研究表明，HER-

3、2 是淋巴结阳性乳腺癌的独立预后指标(HER-2 基因扩增的患者预后更差)，同时也可用于预测 Trastuzumab (赫赛汀)等肿瘤靶向药物治疗乳腺癌和胃癌的疗效。除了在常发于女性的乳腺癌和卵巢癌中发生扩增，HER-2 的异常扩增现象亦出现于其他癌种中。在胃癌中，HER-2 基因扩增频率约 20%，肺癌中也存在 HER-2 基因扩增现象。目前，基于 HER-2 治疗乳腺癌的 TKI 药物为拉帕替尼和来那替尼，CFDA 新批准吡咯替尼，此外，图卡替尼、帕唑替尼、阿法替尼等处于临床阶段。RAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因，大约 30%的肿瘤中含有 RAS 突变。KRAS、 HRAS 和 NRA

4、S 3 种亚型均被发现在肿瘤中存在突变，其中以 KRAS 突变最为常见，占RAS 突变的 86%。KRAS 基因负责编码的 KRAS 蛋白是一种小 GTP 水解酶，即 GTP结合蛋白，是细胞生长必须的蛋白质，其以 KRAS-4A 和 KRAS-4B 两种剪接变体形式存在，其中 KRAS-4B 是人类癌症中的主要亚型，它存在于大约 90%的胰腺癌、30%至 40%的结肠癌和 15%至 20%的肺癌，主要是非小细胞肺癌中，此外还存在于胆道恶性肿瘤、 子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、髓样白血病和乳腺癌中。到细胞核，并影响一系列基本的细胞过程，如细胞分化、生长、趋化性和凋亡。KRAS 蛋白可将受体酪

5、氨酸激酶与细胞内信号传导联系起来。其正常时主要处于失活状态，能控制调控细胞生长的路径，当发生异常时，则会激活下游信号通路，导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。除了上述 GTP/GDP 转化，KRAS 信号的激活现在被认为是一个多步骤的过程，需要适当的 KRAS 后翻译，质膜定位和与效应蛋白的相互作用，为探索KRAS 信号靶向疗法铺平了道路。KRAS 主要突变位点在第 2 号外显子的第 12 和 13 密码子，包括 G12C、G12V、 G12D、G12F、G12R、G12A、G12S、G13C、G13D 等导致氨基酸替换的突变亚型。结构生物学研究显示，突变型 KRAS 蛋白分子内源性或(和)

6、GAP 介导的 GTP 水解酶活性下降，从而 KRAS 蛋白水解 GTP 能力显著减弱。GTP 与 KRAS 的结合得以维持，处于激活状态的 KRAS 蛋白增多，进而导致下游级联信号组成性激活。KRAS 通过下游的 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、Ral-GEFs 等信号通路，参与细胞增殖、侵袭、转移、抗凋亡、血管新生等生物学过程的调节，促进肿瘤的发生发展。下图展示了主要的 KRAS 效应通路。致癌 KRAS 激活细胞内 PI3K，MAPK 或 RAL-G