【研报】生物医药行业新冠疫苗研发系列报告8：核酸疫苗技术在COVID~19疫苗研发中的应用及相关产品临床试验1期结果点评-20200728[23页].pdf

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1、敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 生物医药生物医药 行业研究/深度报告 主要观点：主要观点： 总结核酸总结核酸疫苗技术疫苗技术优缺点及优缺点及 D DNANA 和和 R RNANA 疫苗研发疫苗研发概况概况. . 介绍了 DNA/RNA 在机体作用机制，及脂质体辅助下作为疫苗在体内诱导免 疫反应的发现过程，并比较几类疫苗优劣势。之后分别对 DNA 疫苗和 RNA 疫苗 的研发、 制备和工业生产情况进行细致阐述， 着重分析两类技术的优缺点对生产的 影响。最后列举了重要 DNA 疫苗研发进展及对 COVID-19 研发的借鉴作用，概括 当前 COVID-19 疫苗产品研发进展，并对相关

2、产品临床结果进行点评。 Inovio 的的 INO-4800 临床临床 1 期试验结果期试验结果及及点评点评 6 月 30 日，INOVIO 的 DNA 疫苗 INO-4800 公告了 36 名 18-55 岁受试者临床 1 期结果，安全性和耐受性较好。试验分 1.0mg 和 2.0mg 两个剂量组，两剂接种， 间隔 4 周接种第二剂， 观察 8 周。 初始数据显示第六周 94%的人产生体液免疫和细 胞免疫。疫苗安全性和耐受性良好，除了 10 人报告 1 级不良反应，大多数是注射 部位发红，无严重不良反应。之前小鼠试验中，INO-4800 能抑制 SARS-CoV-2 在肺 部的扩增。 这是第

3、一款 COVID-19 的 DNA 疫苗临床试验结果，该试验的 1 期临床结果显 示了优异的安全性、耐受性，免疫原性也较好，参考其临床前的预防效果，可对后 续临床结果抱有较乐观期待。该产品易放大产能，若能便利使用，将更有利于预防 疫情的延续，也应注意其并非对人群 100%有效。 Moderna 的的 mRNA-1273 临床临床 1 期试验结果及点评期试验结果及点评 7 月 15 日，Moderna 的 mRNA-1273 临床 1 期实验数据在新英格兰杂志发 表。各组都产生较好的体液免疫和细胞免疫。抗体滴度与接种疫苗剂量正相关。接 种 14 天产生抗体，但接种第二剂前，假病毒中和试验显示抗体

4、活性较弱。第 57 天 平均抗体滴度超过 COVID-19 确诊感染者， 其中 100ug 组平均抗体滴度是康复者血 浆的 2.1 倍。接种两剂抗体滴度的时间曲线与恢复期感染者类似。接种第二剂后激 发了 CD4+的 Th1 型细胞反应。 该款疫苗安全性和耐受性较好，接种 2 剂后诱导了较强的体液免疫和较好的 Th1 细胞免疫， 因无 RNA 疫苗上市， 该技术仍然在验证中， 后续开发仍值得期待。 BioNTech 的的 BNT-162b1 临床临床 1 期试验结果及点评期试验结果及点评 7 月 1 日， BioNTech 公布了临床 1/2 期试验的 1 期临床结果。各剂量都产生较 好的体液免

5、疫，接种一剂的 30ug 和 100ug 受试者免疫原性无显著性差别，中和抗 体平均浓度相近，且高于康复者血浆抗体浓度。10ug 和 30ug 剂量组中和抗体的滴 度呈现剂量相关性， 接种第二剂后反应原性增加， 平均中和抗体滴度是康复者血浆 的 1.8-2.8 倍。各组无严重不良反应，其他不良反应症状多发生在接种第二天，7 天 内缓解。 7 月 20 日，BioNTech 进一步公布了候选疫苗临床试验的体液免疫和细胞免疫 结果。 接种两剂低剂量疫苗效果产生的体液免疫效果优于接种一剂高剂量疫苗。 检 测到10 g 试验组 94.4%产生的针对 RBD 的 CD4+记忆 T 细胞，T 细胞反应强度

6、 与接种剂量非线性相关，1ug 与 5ug 组 T 细胞反应强度近似。假病毒测试显示 BNT162b1 对近期 S 蛋白 D614G 突变株有效。 该款疫苗安全性和耐受性较好， 免疫原性出色， 诱导较强的体液免疫和细胞免 疫， 同时所产生抗体对近期的突变株的 S 蛋白结合作用， 也显示了较广谱的抗病毒 作用。同样是验证中的技术路线产品，且初期结果显示该产品并非对人群 100%有 核酸疫苗技术在核酸疫苗技术在 COVIDCOVID- -1919 疫苗研发中的应用，及相疫苗研发中的应用，及相 关产品临床关产品临床试验试验 1 1 期结果点评期结果点评 -新冠疫苗研发系列报告新冠疫苗研发系列报告 8

7、 8 行业行业评级：评级：增增 持持 报告报告日期日期： 2020-07-28 生物医药（申万）生物医药（申万）与沪深与沪深 300 走势比较走势比较 分析师：邹坤分析师：邹坤 执业证书号： S0010520040001 邮箱： 相关报告相关报告 1.各技术平台在 COVID-19 疫苗研发中 的应用及其进展2020-5-11 2.灭活疫苗技术在 COVID-19 疫苗研发 中的应用及其进展2020-5-19 3. 风口下的 Moderna， 兼评新冠灭活及核 酸疫苗项目进展2020-05-20 4. 同一试验数据的不同解读， 兼评康希诺 股价大跌2020-05-22 5. 重组腺病毒载体疫苗

8、技术在 COVID-19 疫苗研发中的应用，及 Ad5-nCoV 中国一 期临床结果点评2020-05-26 6 国产 COVID-19 灭活疫苗 I/期临床 研究揭盲点评2020-6-15 7. Ad5-nCov 临床 2 期及 ChAdOx1 nCoV- 19 临床 1/2 期试验结果点评2020-07-23 -100% -50% 0% 50% 100% 150% 沪深300SW医药 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 2 / 23 证券研究报告 效，仍期待后续临床能获得优秀数据。 投资建议投资建议 随着 COVID-19 疫苗临床试验的快速推进， 临床

9、数据逐渐丰富， 各类疫苗的差 异也展示出来， 未来对病毒的预防效果仍需进一步临床评价， 但是人们在安全性和 初步有效性数据支撑下，防止疫情扩散的信心越来越强。 投资步入疫情中后期阶段， 针对 COVID-19 疫苗这个大市场， 人们更多关注产 能和定价。产能建设随着研发推进而逐步完成，灭活疫苗、RNA 疫苗、腺病毒疫 苗、 重组蛋白疫苗产能都是数亿剂， 而定价方面由于各国政府深度参与企业的研发 过程中，且疫情是短期人类面临较严重传染病，对社会经济生活影响巨大，或将以 普惠价格供应。 经过近几年法律和政策法规对行业的规范， 我国疫苗产业逐渐进入良序发展的 环境。 生命科学领域大量海归人才和国家经

10、济发展后对相关硬件的大幅投入， 医药 行业逐渐转向创新驱动的轨道。 因此我们继续推荐关注国内， 重点关注研发实力较 强、 新冠疫苗研发进度靠前和重磅疫苗产品布局良好的公司， 如康希诺、 智飞生物、 沃森生物、 康泰生物等。 同时注意由于疫情和疫苗开发曲折带来的疫苗板块景气度 的边际变化。 风险提示风险提示 研发失败的风险：COVID-19 为新疫苗，基础研究不充分，且当前疫情紧急， 临床推进较快，后期仍可能失败；候选疫苗面临患者不足的风险：SARS 和 MERS 疫苗后期因疫情消失， 候选疫苗无法开展临床， COVID-19 后期可能面临类似风险； 市场波动风险：疫苗研发前景不明，疫情带来的生

11、产停顿等导致市场波动。 公司盈利预测公司盈利预测： 公公 司司 EPS（元）（元） PE 2020E 2021E 2022E 2020E 2021E 2022E 复星医药 1.39 1.66 2.01 31.02 26.03 21.48 康泰生物 1.25 2.08 3.29 164.76 98.55 62.40 智飞生物 2.09 2.75 3.43 70.32 53.54 42.79 华兰生物 0.91 1.07 1.24 60.53 51.68 44.34 沃森生物 0.62 0.97 1.29 103.3 65.84 49.87 康希诺生物B -0.03 2.83 6.43 - 71.

12、36 31.47 资料来源：wind 一致性预期，华安证券研究所 mNoRqQqPqPnPuMoRmQtMoN8OdN7NnPpPnPoOkPoOrOjMoNpP6MqQzQuOpNsOuOsQtR 敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 正文目录正文目录 1 1 核酸疫苗技术概况核酸疫苗技术概况 . 5 1.1 核酸疫苗简介 . 5 1.2 核酸疫苗的研发 . 6 1.2.1 DNA 疫苗 . 6 1.2.2 RNA 疫苗 . 7 1.3 疫苗制备 . 8 1.3.1 DNA 疫苗 . 8 1.3.2 RNA 疫苗 . 9 1.4 工业生产 . 10 2 2 在研在研 DNADNA 疫

13、苗疫苗 . 11 2.1 MERS-COV . 12 2.2 SARS-COV . 12 2.3 COVID-19 . 12 2.3.1 INOVIO及 INO-4800 临床 1 期试验结果点评 . 13 2.3.2 GENEXINE及 GX-19 . 14 2.3.3 ANGES及 AG0301 . 14 2.3.4 SYMVIVO及BACTRL-SPIKE . 14 3 3 在研在研 RNARNA 疫苗疫苗 . 15 3.1 MODERNA及MRNA-1273 临床 1 期试验结果点评 . 16 3.2 BIONTECH及 BNT-162B1 临床 1 期试验结果点评 . 17 3.3

14、艾博生物/沃森生物及 ARCOV . 18 3.4 CUREVAC AG . 18 3.5 IMPERIAL COLLEGE LONDON/晨兴创投 . 18 3.6 ARCTURUS及 LUNAR-COV19 . 19 4 4 总结总结 . 19 5 5 投资策略投资策略 . 21 6 6 风险提示：风险提示： . 22 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 4 / 23 证券研究报告 图表目录图表目录 图表图表 1 1 各类疫苗平台优缺点对比各类疫苗平台优缺点对比 . 5 图表图表 2 2 DNADNA 疫苗免疫过程疫苗免疫过程 . 6 图表图表 3 3

15、MMRNARNA 疫苗免疫过程疫苗免疫过程 . 6 图表图表 4 4 全球已获批使用的兽用全球已获批使用的兽用 DNADNA 疫苗疫苗 . 7 图表图表 5 5 DNADNA 疫苗的临床试验概况疫苗的临床试验概况 . 7 图表图表 6 6 全球主要的全球主要的MMRNARNA 疫苗公司概况疫苗公司概况 . 8 图表图表 7 7 相关相关MMRNARNA 疫苗及药物临床进展概况疫苗及药物临床进展概况 . 8 图表图表 8 8 DNADNA 疫苗质粒的构建疫苗质粒的构建 . 9 图表图表 9 9 MMRNARNA 疫苗的合成和纯化疫苗的合成和纯化 . 10 图表图表 1010 DNADNA 疫苗的

16、工业生产（以西尼罗病毒为例）疫苗的工业生产（以西尼罗病毒为例） . 11 图表图表 1111 针对针对 COVIDCOVID- -1919 的的 DNADNA 疫苗临床研发进展疫苗临床研发进展 . 13 图表图表 1212 S SYMVIVOYMVIVO的的BACBACTRLTRL 技术平台技术平台 . 15 图表图表 1313 针对针对 COVIDCOVID- -1919 处于临床前阶段的处于临床前阶段的 DNADNA 疫苗疫苗 . 15 图表图表 1414 针对针对 COVIDCOVID- -1919 的的 RNARNA 疫苗临床研发进展疫苗临床研发进展 . 16 图表图表 1515 BN

17、TBNT- -162162B B1 1 临床方案设计图临床方案设计图 . 17 图表图表 1616 针对针对 COVIDCOVID- -1919 处于临床前阶段的处于临床前阶段的 RNARNA 疫苗疫苗 . 19 图表图表 1717 国内国内 COVIDCOVID- -1919 临床阶段疫苗研发概况临床阶段疫苗研发概况 . 20 图表图表 1818 国外国外 COVIDCOVID- -1919 临床阶段疫苗研发概况临床阶段疫苗研发概况 . 21 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 5 / 23 证券研究报告 1 1 核酸疫苗技术概况核酸疫苗技术概况 核酸疫苗

18、被称作第三代疫苗技术，大体可以分为 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗两 类。 与重组病毒疫苗或细菌疫苗等传统疫苗相比， 核酸疫苗更稳定， 制备过程更简 单、 安全， 成本更低。 同时核酸疫苗有一个最重要的特性它们编码单个目标蛋 白（即抗原） ，并且不与任何其他蛋白缔合。 1.11.1 核酸核酸疫苗简介疫苗简介 DNA 疫苗产生免疫的原理是将人工生产的带有抗原基因序列的 DNA 质粒注 入体内，通过递送技术使质粒跨过细胞膜，在细胞核内转录生成 mRNA，再翻译 成蛋白质抗原，从而诱导人体的免疫系统产生免疫反应。而 mRNA 疫苗则是直接 将 mRNA 递送到细胞内，从而省去了由 DNA 到 mRN

19、A 转录的过程，直接翻译蛋 白质抗原激活免疫反应。 图表图表 1 1 各类疫苗平台优缺点对比各类疫苗平台优缺点对比 资料来源： Advantages and disadvantages of different vaccine platforms for parasitic diseases ，华安证券 研究所 疫苗平台优点缺点 减活病毒 可有效刺激体液和细胞免疫系统，通常具 有长期免疫力； 自然的多价疫苗； 配方简单，无须佐剂； 可以通过自然感染途径给药，诱导分泌免 疫； 疫苗病毒可能会在动物之间传播，从而引 起群体免疫 可能导致宿主感染而引起疾病； 难以储存、生产过程要求严格品控，因此价

20、格昂贵 灭活病毒 自然的多价疫苗； 可以有效地诱导体液免疫； 稳定、安全，无感染风险 通常不会引发完整的细胞免疫应答和/或长 期免疫，需要搭配佐剂诱导炎症反应刺激细 胞免疫系统 亚单位/重组蛋白 疫苗 安全； 可以有效地诱导体液免疫 不能有效地诱导细胞免疫； 需要针对每种抗原搭建新的生产工序； 多价疫苗的生产比较困难 病毒载体疫苗 可以有效地诱导先天免疫反应； 可以有效地诱导细胞核体液免疫反应 炎症可能引不良反应； 预存免疫可能影响疫苗效果 DNA疫苗 由于不涉及传染原，没有感染风险； 可以产生长期免疫； 可以引发强烈的细胞免疫反应； 可以快速建立标准化的生产线，一旦克隆 了基因，DNA的生产

21、成本就很便宜而且很 稳定； 不需要佐剂 人体试验免疫原性较弱； 潜在的基因整合风险 RNA疫苗 可以快速建立标准化的生产线； 可以引发强烈的先天免疫反应； 无需任何生物提取物 炎症可能引不良反应； Rnases可能导致稳定性问题 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 6 / 23 证券研究报告 图表图表 2 2 D DNANA 疫苗免疫过程疫苗免疫过程 图表图表 3 3 mRNAmRNA 疫苗疫苗免疫过程免疫过程 资料来源： Immunological ，华安证券研究所 资料来源： Molecular Therapy ，华安证券研究所 1990 年， Wolf

22、f 及其同事证明了一种编码酶蛋白的报告基因可以在小鼠骨骼肌 中体内表达，并且该组织在接种 60 天后仍保持转基因生物活性，证明了 DNA 疫 苗的潜力。Wolff 等人的观察结果得到了 Tang 等人（1992）的拓展，他们的研究表 明， 注射了编码人生长激素 DNA 质粒的小鼠产生了抗原特异性抗体反应。 这项发 现最终证明了 DNA 疫苗可以增强细胞和体液免疫力。 1990 年 Wolff 等人的实验在发现 DNA 疫苗的同时引入了 RNA 的疫苗。实验 同时证明了注射编码氯霉素乙酰转移酶、 荧光素酶或 -半乳糖苷酶的 RNA 载体可 产生相应的报告蛋白。 随后 1993 年 Martino

23、n 等在小鼠中进行的实验证实了脂质体 配制的 RNA 疫苗具有诱导 NP 特异性 CTL 反应的能力。 2020 年初，由于新冠疫情的驱动，核酸疫苗的研发加速。目前核酸疫苗技术 已经到了突破的边缘。 预计在不久的将来， 一旦有 12 个人用疫苗产品获批上市， 完成从新技术到产业化的概念验证，制药行业会争相开发核酸疫苗产品，核酸疫 苗市场将高速扩张。 1.21.2 核酸核酸疫苗疫苗的研发的研发 1.2.11.2.1 D DNANA 疫苗疫苗 根据类型，DNA 疫苗市场分为人类 DNA 疫苗和动物 DNA 疫苗。在动物疫 苗领域， 截至 2018 年全球已经有五个 DNA 疫苗产品获批， 分别针对

24、马、 猪、 犬、 鸡、鱼的疾病预防，这说明 DNA 疫苗在大动物和小动物中的表现都已经很好，为 人用疫苗的开发奠定了良好的动物实验基础。 2018 年我国的禽流感 DNA 疫苗 （H5 亚型，pH5-GD）获批，或将成为全球第一个上市使用的禽用 DNA 疫苗。 生物医药生物医药/ /行业深度行业深度 敬请参阅末页重要声明及评级说明 7 / 23 证券研究报告 人用疫苗的临床开发周期更长， 目前还没有人用 DNA 疫苗获批上市， 但针对 人用 DNA 疫苗全球已经开启了多项临床试验，新冠疫情的蔓延更是加速了 DNA 疫苗的全球研发进程。 人类DNA疫苗市场的全球市场潜力预计将在2020年至203

25、0 年期间以 9.5的复合年增长率增长，到 2020 年将达到 37.62 亿美元，到 2030 年 将达到 93.37 亿美元。 在 Clinicaltrials.gov 数据库中列出的与 DNA 疫苗相关的临床试验中，大多数 （71）在研究针对 HIV（41）或癌症（30）的疫苗。目前正在研究的癌症疫 苗中，最多的是针对宫颈癌（28%）的疫苗。其余 29进行中的临床试验正在研究 针对流感、乙型肝炎、登革热等的疫苗，其中有 4 款针对 COVID-19 治疗与防治 的疫苗。 1.2.1.2.2 2 RNARNA 疫苗疫苗 mRNA 疫苗分为非复制性 mRNA(nonreplicating m

26、RNA)和自扩增 mRNA(self- 图表图表 4 4 全球已获批使用的兽用全球已获批使用的兽用 DNADNA 疫苗疫苗 资料来源： 新禽况，华安证券研究所 图表图表 5 5 DNADNA 疫苗的临床试验疫苗的临床试验概况概况 资料来源：clinicaltrials.gov（截止日期：20200723） ，华安证券研究所 获批时间使用对象疫苗种类国家/地区 2005年马西尼罗病毒病DNA疫苗美国 2005年鲑鱼传染性造血组织坏死病DNA疫苗加拿大 2008年猪生长激素释放激素DNA疫苗（治疗用）澳大利亚 2010年狗犬黑色素瘤DNA疫苗美国 2017年鲑鱼胰腺病DNA疫苗欧洲 2017年鸡禽流感（H5亚型）DNA疫苗（储备）美国 2018年鸡禽流感（H6亚型，pH5-GD）DNA疫苗中国 生物