【研报】抗肿瘤新药行业专题系列2：血癌篇三大靶向新品层出CAR-T疗法蓄势待发-210318（37页）.pdf

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1、CD20 是一种 B 细胞分化抗原，表达于除浆细胞外的发育分化各阶段的 B 细胞表面，在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。CD20 阳性在 95%以上的 B 细胞性淋巴瘤中表达，在 NHL 中阳性比例高达 95%，是治疗 B 淋巴瘤的重要靶点。B 细胞淋巴瘤的治疗方案通常选择靶向 CD20 的利妥昔单抗联合化疗。CD20 单抗可特异性结合 B 细胞上的 CD20 蛋白，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)、直接细胞凋亡、抗体介导的吞噬作用(ADCP)等多种机制杀死 B 细胞来源的淋巴癌细胞或免疫系统中的 B 细胞。在淋巴瘤诊疗规范中，利妥昔

2、单抗联合化疗(R-CHOP)被推荐为 DLBCL 和FL 的一线治疗方案，现已经成为覆盖全线 DLBCL、FL、MCL 的主流疗法。罗氏的人鼠嵌合型抗 CD20 单抗-利妥昔单抗是第一个用于治疗癌症的单抗药物， 1997 年获 FDA 批准上市，2000 年获批进入我国市场，现获批用于 FL(1L 及完全/部分缓解后单药维持治疗)、初治或复发/难治 CLL、复发/耐药滤泡性中央型淋巴瘤、CD20 阳性 DLBCL。在针对初治 DLBCL 老年患者中，R-CHOP 组的 mPFS 为 35 个月，远高于 CHOP组;在针对复发/耐药的滤泡性淋巴瘤的 III期试验中，对于诱导期平均随访 31 个月

3、显示 R-CHOP 组较 CHOP 化疗组明显改善患者状况，维持期利妥昔单抗组mPFS 为 42.2 月，对照组为 14.3 月，使疾病进展风险或患者死亡下降 61%。2019 年利妥昔单抗在城市公立医院销售规模为 40.15 亿元，为第一大单抗类抗癌药物，2019 年 3 月复宏汉霖利妥昔生物类似药(汉利康)获批上市，2019 年在城市公立医院销售规模为 5619 万元，获得利妥昔单抗市场 1.4%，2020 年上半年销售规模为 2.10 亿元，市占率快速拓展至 10.5%。目前国内利妥昔单抗类似物竞争激烈，除已获批的信达生物和复宏汉霖外，嘉和生物、海正药业、华兰生物、正大天晴等多款类似物已

4、进入临床三期。除利妥昔达单抗及其类似物外，截止 2 月 24 日，神州细胞的改良型新药利珀妥单抗、诺华奥法妥木单抗、罗氏奥比妥珠单抗(Fc 片段糖基化修饰)均处于上市申请阶段，奥比妥珠单抗申请适应症为 FL，在针对利妥昔单抗经治的 FL患者的临床试验中，中位观察 21.1 个月，认为达到 mPFS(对照组为 13.8月)，临床获益明显。相比于人鼠嵌合型的利妥昔单抗，奥法木单抗为人源化单抗，免疫原性下降，不良反应减少。2009 年 FDA 批准诺华的奥法木单抗用于治疗 CLL，2020 年8 月批准用于复发型成人多发性硬化(RMS)，在多项针对 CLL 的临床试验中，奥法木单抗均疗效显著;在针对

5、复发难治 DLBCL 中，与对照组(利妥昔单抗联合化疗)在 PFS、无事件生存率和总生存率方面无显著差异。罗氏的奥比妥珠单抗为 Fc 段糖基化修饰的人源化的第三代 CD20 单抗，糖基化增加了抗体对 Fc 受体(FcRIIIa，即 CD16)的亲和力，进而增强 ADCC，削弱 CDC。2015 年 11 月奥比妥珠单抗获 FDA 批准上市，联合苯丁酸氮芥治疗CLL 以及联合苯达莫司汀治疗复发或利妥昔单抗难治的 FL，临床疗效显著。此外，天广实的 II 型 CD20 抗体 MIL62 处于 II 期临床，相比于利妥昔单抗的 I 型， II 型 CD20 单抗不能形成抗原/抗体复合物寡聚结构，进而

6、未引起 CD20 在脂阀上的聚集，因此 CDC 较低，但 II 型抗体与肿瘤细胞有更强的结合稳定性，ADCC活性、细胞死亡诱导效应更强。随着多款利妥昔单抗生物类似药获批、新一代 CD20 单抗上市等，用药渗透率持续提升，据弗若斯特沙利文数据，预计 2023 年我国 CD20 单抗药物市场规模将达到 68 亿元，2030 年达到 107 元，但面临集采压力。除单抗外，靶向 CD20 的双抗及 ADCs 也在持续推进中。罗氏靶向靶向 B 细胞表面的 CD20 和 T 细胞表面的