1、小核酸药物概述01小核酸药物简介小核酸药物是指药物构成为核苷酸序列，作用于mRNA进而干预靶标基因进行治疗的药物。目前主要有三类小核酸药物，为ASO（Antisense Oligonucleotides，反义寡核苷酸）类药物、RNAi（RNA Interference，RNA干扰）类药物和RNAa类药物（RNA Activating，即RNA激活）。小核酸药物ASO类药物RNAi类药物siRNA（Small interfering RNA）miRNA（MicroRNA）RNAa类药物：saRNA（Small activating RNA）小核酸药物历史简介Continuing1978年，Pau

2、l Zamecnik等首次利用反义核酸技术抑制了Rous肉瘤病毒的复制1983年，Mizuno和Kleckner同时发现反义RNA1998年，Andrew Fire和Craig Mello在线虫中首次揭示了RNA干扰现象同年，由Ionis公司研发的首个ASO药物Vitravene经FDA批准上市，用于治疗AIDS患者由CMV引起的视网膜炎2003年，Vitravene因销售额过低退市。三个ASO药物Affinitak、Alicaforsen和Oblimersen接连在三期临床研究中失败2006年，Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象获得诺贝尔奖,引发了小核酸药物研

3、发浪潮由于相关递送技术的不成熟等原因，2010年，罗氏宣布退出RNAi研究领域，Arrowhead接盘罗氏的RNAi平台；2011年，辉瑞、默沙东、诺华先后砍掉了RNAi项目2013年，FDA批准了第二款ASO新药Mipomersen，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症2016年，Therapeutics公司和Ionis公司研发的小核酸药物相继获批上市2018年，Ionis公司研发的Inotersen经FDA批准上市；Alnylam公司研发的Patisiran经FDA获批上市，是第一款RNAi药物次年，Ionis公司研发另一款药物Volanesorsen经EMA批准上市从20世纪80年代至今，小

4、核酸药物的研发经历了三个阶段：技术发现期、低迷期和快速发展期。当前，全球有超过50个ASO药物正处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗肿瘤等,大量资本涌入该领域小核酸药物原理ASO 反义寡核苷酸（ASO）是指化学合成的由12-30个核苷酸构成的单链RNA或DNA，其能与目标RNA序列形成互补配对。ASO的作用机制有两种，多数进入细胞的ASO与靶标mRNA结合后，引发RNase H1酶或Ago2酶对mRNA-ASO结合物的降解；而少数ASO与mRNA结合后不激活酶，仅仅是起到了占位作用。这两种机制都使得靶标mRNA无法翻译成蛋白质，进而起到治疗疾病的作用。图片来源：Annual

5、Review of Medicine小核酸药物原理RNAiRNA干扰（RNAi）是指通过外源或内源的双链RNA引发mRNA特异性降解的技术。siRNA：是目前最为成熟的RNAi技术。原理为引入外源性的dsRNA，其被核酸内切酶Dicer识别并切割成siRNA，siRNA在胞浆内会与蛋白质形成RNA诱导沉默复合物（RISC），后正义链降解，而拥有更稳定5端的反义链保留在激活的RISC中，而后该复合物便会在siRNA的带领下切割靶mRNA，起到使基因沉默的作用。miRNA：目前有关miRNA的药物均还处于临床阶段。miRNA是由内源性的pre-miRNA形成的，其在细胞质内被Dicer切割成miR

6、NA双链，进而与AGO等形成miRISC，随后正义链降解，而反义链引导miRISC与靶mRNA结合，使其沉默。关于miRNA主要有两类药物研发思路，一类是注射外源性的miRNA类似物（一种合成的双链RNA小分子）以补充某些疾病中miRNA的缺失；另一类为miRNA抑制剂，他们可以与内源性的miRNA配对，从而影响目标miRNA的功能。图片来源：Theranostics小核酸药物优势设计简便，研发成功率高、周期短基于靶点的药物设计往往受到靶点可成药性的影响，且需要进行大规模的筛选。而小核酸药物是基于碱基互补原理对表达相关蛋白质的基因进行调节，随着DNA测序技术的不断发展，设计一款小核酸药物十分容