医药行业创新药系列研究：PROTAC蓄势待发蛋白降解百花齐放-211224（50页）.pdf

1、2021华创 版权所有华创证券医药团队2021-12-24创新药系列研究：PROTAC蓄势待发，蛋白降解百花齐放PROTAC：新一代小分子成药技术，突破不可成药靶点及耐药PROTAC技术升级以及蛋白降解赛道未来发展方向蛋白降解剂临床POC，未来或将拓展更多疾病领域010203投资建议04第一部分此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3靶向致病蛋白有望通过降解系统实现资料来源：Cancer Drug Resistance官网，future science官网，Cancers官网，华创证券人类

2、蛋白质组包含大约20,000种蛋白质，约80%被认为是“undruggable”的不可成药靶点。主要原因如下：1）传统占位驱动药理学难以靶向非酶蛋白，例如转录因子。2）结合“口袋”平滑，小分子难以稳定结合，例如KRAS。3）通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）发挥活性的蛋白结合位点通常较大或无规则。同时，已成药靶点易产生耐药突变，如EGFR-TKI等多种激酶抑制剂。小分子降解剂的发展，尤其是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为可能。EGFR-TKI耐药突变典型的酶-底物相互作用典型的蛋白-蛋白相互作用KRAS疏水口袋图：难成药及耐药突变靶点举例此页包含

3、机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4细胞内蛋白降解主要通过两大系统资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31727826/，华创证券真核细胞进化出动态和自我调节的“内控”机制，以适应新的环境条件和防止长期损害。细胞为维持内环境稳态，实现精细调控，需要将新陈代谢等生理过程以及应激等病理过程中产生的“异物”清除。真核细胞中负责蛋白质和细胞器降解的两大系统：泛素-蛋白酶体系统，自噬-溶酶体系统。泛素-蛋白酶体系统错误折叠的可溶性蛋白Ub E3 ligase为底物蛋白

4、贴上泛素（Ub）标签被贴上泛素标签的蛋白可以直接结合蛋白酶体的泛素受体被降解也可结合到运输载体上，通过载体的PBD端与蛋白酶体结合，进而被降解自噬-溶酶体系统聚集的蛋白，损伤的细胞器（线粒体、内质网），细菌等被贴上泛素标签与自噬受体结合大量吞噬小泡与包含LIR基序的自噬受体结合吞噬小泡融合，形成自噬小体自噬小体与溶酶体融合，蛋白被降解图：细胞内两大蛋白降解系统此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。5蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术资料来源：https:/www.cancer.gov/

5、research/annual-plan/scientific-topics/drug-resistance，华创证券PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白靶向降解嵌合体）是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC分子由三种元素组成：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子Linker。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶；靶蛋白配体用于靶向和捕获目标蛋白；Linker用于结合这两个配体，形成稳定的三元复合物。因此，PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白“贴上”泛素“标签”。而在细胞中，打上泛

6、素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。这样，PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。E3 连接酶靶蛋白（致病蛋白）靶蛋白-PROTAC分子-E3 连接酶三元复合物连接子E3 连接酶配体靶蛋白配体形成三元复合物后，E3 连接酶为靶蛋白“贴上”泛素“标签”带有泛素“标签”的靶蛋白被招募进入蛋白酶体靶蛋白被降解图：PROTAC介导目标蛋白降解的机制此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。6PROTAC无需与靶蛋白高强度结合，可靶向蛋白范围扩大资料来源：https:/ “占位驱动” 的