【研报】医药生物行业专题：人纤维蛋白原十年回顾-210226（16页）.pdf

1、人纤维蛋白原制剂在临床主要用于止血 纤原由健康人血浆，经分离、提纯，并经病毒去除和灭活处理、冻干制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。目前，国内市场上纤原产品包括注射用纤原和外用纤原制剂。 （1）注射用纤原注射用纤原适用于先天性纤维蛋白原减少或缺乏症、先天性异常纤维蛋白原血症、原发性纤溶症；获得性纤维蛋白原减少症，如严重肝脏损伤、肝硬化、弥散性血管内凝血等疾病的治疗；临床上可用于产后、术后、创伤出血导致的凝血障碍，是纤维蛋白原水平的补充和替代。同时，对治疗血友病的合并症也有效果。 （2）外用纤原制剂外用纤原制剂，是经有效的病毒灭活处理，含纤原和凝血酶两种人血浆蛋

2、白成分的生物制剂，包括纤维蛋白胶（Fibrinsealant，FS）、纤维蛋白贴（Fibrinpatch，FP）、纤维蛋白膜和纤维蛋白海绵等，在外科局部止血和创面渗血方面发挥着重要作用。外用纤原制剂止血机制包括：模拟凝血级联反应的最后阶段，凝血酶激活使形成纤维蛋白；使血小板凝聚止血；纤维蛋白贴黏附在出血伤口而填塞创面，阻止血液冲开伤口起到物理止血的作用。 临床上提升血纤维蛋白原浓度 1g/L 需要 60mg/kg 纤维蛋白原浓缩物。欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南表明，当创伤患者明显出血，血栓弹力图全血黏弹性实验显示，功能性纤维蛋白原缺乏或纤维蛋白原水平低于 1.52.0g/L 时

3、，宜采用初次凝血因子如纤维蛋白原浓缩剂和冷沉淀为基础的凝血功能维护，一般输注浓缩纤维蛋白原 34g 或冷沉淀 50mg/kg。值得关注的是严重创伤病人接受 3000ml 以上液体输注，若胶体液与晶体液的比例1：2，是创伤病人发生凝血功能障碍的独立危险因素，大量应用生理盐水可造成稀释性酸中毒，影响凝血酶生成和纤维蛋白聚集。 纤维蛋白原含量也是产后出血的重要预测因子。纤维蛋白原每降低 1g/L，出血风险增加 2.63 倍。有报道表明，产后出血时，血浆纤原水平是唯一与严重出血进展相关的独立危险因子。对于产后大出血患者，需严格监测其纤原水平，当其含量1.5g/L，宜进行纤维蛋白原补充纠正，输

4、注纤维蛋白原浓缩物能快速将血纤维蛋白原水平提升至妊娠生理水平。越来越多的证据表明，使用纤维蛋白原可减少出血，降低红细胞和血小板的输注，同时不增加血栓形成风险。早在 2008 年研究人员报道了利用酵母作为宿主细胞表达人纤维蛋白原的研究，但是表达量较少，表达量仅为 8mg/L，且需甲醇诱导表达。2016 年重组人纤维蛋白原基因在毕赤酵母中的高效表达的研究显示：将人纤维蛋白原的个基因串联插入到真核表达载体 pGAPZA 中,成功获得了重组人纤维蛋白原的毕赤酵母菌株，SDS-PAGE 和 Western blot 检测证实目的蛋白在发酵上清液中得到高效分泌表达，且分离纯化的蛋白具有生物凝集活性。虽然 2016 年报道的毕赤酵母表达为组成型表达，不需要诱导，更适合工业上大规模生产。但是 2016 年的相关研究获得的人纤维蛋白原发酵产量约为 15mg/L，仍然无法满足大规模工业化的要求。 由于蛋白二聚体二硫键形成和稳定条件相对苛刻，活性蛋白质表达量相对较低，预计35 年内，人纤维蛋白原仍主要通过血浆获取。