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智慧芽:2024年TYK2抑制剂药物研发及专利调研报告(37页).pdf

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智慧芽:2024年TYK2抑制剂药物研发及专利调研报告(37页).pdf

1、 关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药作为行业的创新先锋,精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务,以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。通过运用前沿的大数据和人工智能技术,结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核,智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制,能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据,确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入

2、的数据支持和解决方案。欢迎免费试用!2 目录 前言 第一章 TYK2靶点介绍 1.1 TYK2靶蛋白结构 1.2 TYK2细胞信号通路 1.3 TYK2相关致病机制 第二章 TYK2抑制剂研发管线 2.1 TYK2抑制剂全球研发概况 2.2 TYK2抑制剂药物解析 第三章 TYK2全球专利分析 3.1 TYK2全球专利分布特点 3.2 TYK2核心专利分析 总结 参考资料 3 前言 TYK2(Tyrosine kinase 2),属于经典的JAK家族成员,适应症主要指向自身免疫性疾病,市场前景广阔。2022年9月,百时美施贵宝公司开发的Deucravacitinib获美国FDA批准上市,并于2

3、023年10月获我国NMPA批准上市,是全球首个获批上市的TYK2抑制剂,也是首个以氘代结构特征上市的首创型新药,更是适应症“成人适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病”近10年首个获批的口服疗法。凭借TYK2潜在的作用机制和临床价值,全球已有众多制药公司跟进。武田公司曾以总额60亿美元收购的NDI-034858当前已挺近临床III期,百时美施贵宝公司后续品种也跟进到临床II期,国内如诺诚健华等公司的品种也已有多个挺近临床II期,总体的产品梯度及临床热度极高,未来必将呈现出激烈的市场竞争。免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同,报告中的数据可能存在一定误差,故仅供参考。如

4、由此引发的商业损失,本报告将不承担任何责任。报告意见反馈: 4 第一章 TYK2靶点介绍 1.1 TYK2靶蛋白结构 TYK2(Tyrosine kinase 2),为JAK家族成员之一,其他成员还有JAK1、JAK2、JAK3,是细胞因子受体相关的非受体酪氨酸蛋白激酶,其在结构上具有高度同源性,由7个不同结构域组成,从C端到N端分别为JH1-JH7。基于家族结构域的功能差异,结构域又可分为4个不同功能域:JH1-激酶结构域,即ATP活性位点所在结构域,完成底物磷酸化;JH2-假激酶结构域,与JH1结构相似,但无催化功能,参与JH1的催化活性调节;SH2-Src同源2结构域,负责稳定JAK构象

5、;FERM同源结构域。具体如下图所示。图1-1 TYK2结构域&活化状态模型(图片源:International Immunopharmacology 121(2023)110434.doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110434)1.2 TYK2细胞信号通路 TYK2从属于JAK大家族,其信号通路即经典的JAK-STAT。JAK-STAT信号通路是细胞因子信号传导的重要途径,参与人体内细胞增殖、分化、凋亡及免疫调节等过程;而TYK2是该通路关键的信号转导激酶。TYK2可与JAK2共同作用于IL-12和IL-23信号通路,或与JAK1共同作用调节I型IFN的传导。IF

6、N或IL与受体特异性结合后导致受体二聚化,随后招募JAK蛋白向受体细胞质聚集并磷酸化激活JAK。与此同时活化的JAK磷酸化STAT蛋白,STAT形成二聚体并转运至细胞核内,与目标基因启动子结合后调节特定基因的表达。5 图1-2 TYK2-STAT通路示意图(图片源:International Immunopharmacology 121(2023)110434.doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110434)1.3 TYK2相关致病机制 如上所示,TYK2所在的信号通路中,重点关联IL-12和IL-23介导的途径,故而重点关联免疫性疾病。全基因组关联研究表明,失活的T

7、YK2突变体可能对包括多发性硬化症、炎症性肠病、强直性脊柱炎和银屑病在内的多种免疫性疾病具有治疗保护作用。抑制TYK2信号通路在自免中的应用主要为:一些靶向IL-12和IL-23信号通路的生物药品种,已获批用于治疗银屑病、关节炎和克罗恩病;且这些生物制品的临床研究还在转向红斑狼疮;故,TYK2是自身免疫性疾病领域的重要靶点,选择性TYK2抑制剂将极有可能获得更加安全有效的临床疗效。图1-3 举例-银屑病发病机制中TYK2介导的信号通路示意图(图片源:Journal of Medicinal Chemistry.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01800)6 第二章

8、 TYK2抑制剂研发管线 2.1 TYK2抑制剂全球研发概况 通过查询智慧芽新药情报库,搜索靶点TYK2,并进一步过滤多靶点药物,可获得38条药物信息。研发进程方面:获批上市品种1款、临床III期品种1款,处于临床I期II期16款;总体研发梯度较合理,处于靶点研发生命周期的产出阶段。图2-1 TYK2靶点全球药物研发进程(图片源:https:/ Biosciences;其中,百时美施贵宝拥有获批上市品种1款、临床II期品种1款、临床I期品种1款。7 图2-2 TYK2靶点研发排名靠前的公司&机构(图片源:https:/ 全球TYK2抑制剂进入临床阶段的品种举例 药物 在研机构 原研机构 最高阶

9、段 氘可来昔替尼 Bristol Myers Squibb Co.|百时美施贵宝(中国)投资有限公司 Bristol Myers Squibb Co.批准上市 Zasocitinib Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.|Nimbus Therapeutics LLC 临床3期 BMS-986322 Bristol Myers Squibb Co.|中美上海施贵宝制药有限公司 Bristol Myers Squibb Co.临床2期 D-2570 益方生物科技(上海)股份有限公司 益方生物科技(上海)股份有限公司 临床2期 ESK-001 Alumis,Inc.Alum

10、is,Inc.临床2期 8 GLPG-3667 Galapagos NV Galapagos NV 临床2期 ICP-332 北京诺诚健华医药科技有限公司|广州诺诚健华医药科技有限公司 北京诺诚健华医药科技有限公司 临床2期 ICP-488 北京诺诚健华医药科技有限公司 北京诺诚健华医药科技有限公司 临床2期 Ropsacitinib Pfizer Inc.Pfizer Inc.临床2期 VTX-958 Ventyx Biosciences,Inc.Ventyx Biosciences,Inc.临床2期 BMS-986202-Bristol Myers Squibb Co.临床2期 ARTS-

11、011 安锐生物医药科技(广州)有限公司|Allorion Therapeutics,Inc.安锐生物医药科技(广州)有限公司 临床1/2期 ABBV-712 AbbVie,Inc.AbbVie,Inc.临床1期 BGB-23339 BeiGene Ltd.|百济神州(苏州)医药有限公司|BeiGene Ltd.临床1期 BMS-986465 Bristol Myers Squibb Co.Bristol Myers Squibb Co.临床1期 CS-32582 深圳微芯生物科技股份有限公司|成都微芯药业有限公司 深圳微芯生物科技股份有限公司 临床1期 FZ007-119 广州费米子科技有限

12、责任公司 广州费米子科技有限责任公司 临床1期 UA021 祐森健恒生物医药(上海)有限公司 祐森健恒生物医药(上海)有限公司 临床1期 WD-890 浙江文达医药科技有限公司 浙江文达医药科技有限公司 临床1期 CMS-D001 海南康哲美丽科技有限公司 海南康哲美丽科技有限公司 临床1期 9 FTP-637-海思科医药集团股份有限公司 临床1期(数据源于https:/ TYK2抑制剂药物解析 如上所述,TYK2抑制剂全球仅1款药物Deucravacitinib(氘可来昔替尼)获批上市,但国内外已有众多临床产品高速在研,在此选取部分品种进行代表性、概括性介绍。2.2.1 Deucravaci

13、tinib Deucravacitinib(氘可来昔替尼),研发代号BMS-986165,开发公司为百时美施贵宝。该品种是第1个进入临床研究且进展最快的TYK2抑制剂,2022年9月在美国获批上市,适应症为“成人适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病”,是该适应证近10年首个获批的口服疗法,也是全球唯一获批的TYK2抑制剂。2023年10月在中国获批上市,适应症同为“适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病”。图2-3 Deucravacitinib全球获批情况(图片源:https:/ 2.2.1.1 药物发现历程 最初的TYK2-JH2结构骨架苗头化合物来自于BMS公司的高通量筛选,后

14、进一步筛选发现了hit分子(烟酰胺衍生物),此时的hit已具备了一定的活性和代谢稳定性,但缺乏激酶选择性,故下一阶段的结构改造放到了与JH2结构域的结合方面;1)首先是对甩出的酰胺键的氨基进行了甲基化封闭,获得了一定的选择性提升;2)后基于此进一步使用氘代、哒嗪芳环替换、环丙甲酰基替换吡啶、甲磺酰基替换氨甲酰基等各个点位的优化,获得了lead结构;3)在lead的基础上将结构改造重点放在了苯磺酰结构,替换为三氮唑结构,同时保留具有特点的氘代甲基,最终获得了候选药物BMS-986165。图2-4 Deucravacitinib的药物发现历程简介(图片源:doi.org/10.1016/j.int

15、imp.2023.110434&doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01612)2.2.1.2 临床数据支撑 据文献披露,Deucravacitinib(BMS-986165)治疗中度至重度斑块型银屑病患者的2项关键期临床研究为POETYKPSO-1和POETYKPSO-2。11 2项III期临床旨在评估Deucravacitinib(6mg,qd)对比安慰剂和阿普斯特(30mg,bid)阳性药对照的疗效,且POETYKPSO-2还增加了一项24周后的随机停药和再用药试验。临床试验结果显示,治疗第16周:1)与安慰剂组相比,Deucravacitinib治疗组有显著的更高比例

16、的患者达到PASI 75响应(58.7%,53.6%vs 12.7%,9.4%)和SPGA 0/1(53.6%,50.3%vs 7.2%,8.6%);2)与阿普斯特治疗组相比,Deucravacitinib治疗组同样拥有更高比例的患者达到PASI 75响应(58.7%,53.6%vs 35.1%,40.2%)和SPGA 0/1打分(53.6%,50.3%vs 32.1%,34.3%)。在治疗24周后,Deucravacitinib治疗组治疗响应持续增加;继而分别有82.5%和81.4%的患者在第52周维持了PASI 75应答。POETYKPSO-3,是以中国患者为主的亚洲多中心银屑病期临床,结

17、果显示,分别有68.8%和38.2%的患者在第16周达到PASI 75和PASI 90,优于安慰剂组8.1%和1.4%。持续治疗到第52周时,PASI 75应答率保持稳定,PASI 90应答率则进一步提升至45.5%。安全性和耐受性方面与全球关键期临床研究POETYKPSO-1和POETYKPSO-2结果一致。除上述重要临床试验外,在我国Deucravacitinib(BMS-986165)同样开展了众多临床试验,适应症如成人活动性干燥综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、未接受过bDMARDs治疗或既往接受过TNF抑制剂治疗的活动性银屑病关节炎、未接受过生物类缓解病情抗风湿药治疗的活动性银屑病关节

18、炎、狼疮性肾炎、银屑病、斑块状银屑病、以及活动性SLE。12 图2-5“BMS-986165”在中国开展的临床试验(图片源:http:/ Zasocitinib 2.2.2.1 药物发现历程 该品种的开发公司为武田制药(研发代码TAK-279),是从早期研发公司Nimbus Therapeutic(研发代码NDI-034858)以高额的价格购买获得的口服、选择性变构TYK2抑制剂。2022年,武田公司根据协议将支付40亿美元的预付款,并在年度净销售额达到40和50亿美元后,分别支付2笔10亿美元的里程碑付款。2023年,JMC期刊发表文章题目为 Discovery of a Potent an

19、d Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor:TAK-279,详细介绍了该品种的发现过程。起初,研发公司利用报道的与TYK2的JH2结构域结合的化合物的共晶结构,进行了商业库筛选,再对相关属性参数进行限定,先将约650万个市售化合物的范围缩小到约240万个化合物,后进一步进行虚拟评估打分排名,获得了约340个化合物,并测量了它们各自的 13 TYK2 JH2结构域结合能力,最终确定了3类结构。后在此基础上进行药物化学相关工作,最终发现并开发了Zasocitinib(NDI-034858,TAK-279)。并在后续的研究中发现,Zasocitinib对TYK2的

20、选择性高于Deucravacitinib。图2-6 商业库&虚拟筛选-候选药物的确认与开发(图片源:J.Med.Chem.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00600)2.2.2.2 临床数据支撑 据公开信息报道,一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量2b期试验(NCT05153148),旨在评估TAK-279对活动性银屑病关节炎患者的疗效、安全性和耐受性。9290名患者被随机分配每日一次接受TAK-279的三种剂量(5mg、15mg和30mg)或安慰剂,给药12周后持续4周的随访期。结果显示该研究达到了主要终点,即与安慰剂相比,每日一次口服TAK-279治疗银屑病关节

21、炎患者,在第12周时疾病体征和症状改善了近20%。该品种当前处于临床III期阶段,临床题目分别为“A Phase 3,Randomized,Multicenter,Double-Blind,Placebo-and Active Comparator-Controlled Study With a Randomized Withdrawal and Retreatment Period to Evaluate the Efficacy,Safety,and Tolerability of TAK-279 in Subjects With Moderate-to-Severe Plaque Pso

22、riasis”(NCT06108544)和“A Phase 3,Randomized,Multicenter,Double-Blind,Placebo-and Active 14 Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy,Safety,and Tolerability of TAK-279 in Subjects With Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis”(NCT06088043)。图2-7 NCT05153148部分临床结果(图片源:https:/ BMS-986322 该品种的开发公司是

23、百时美施贵宝,是该公司在这一领域的后继产品,适应症同样指向包括银屑病在内的自免疾病。2023年4月,一项针对中重度银屑病患者的II期临床试验开始启动(NCT05730725),以评估BMS-986322的临床安全性和有效性;主要终点为给药2周后受试者PASI 75%的比例,以及相关安全性指标如TEAEs、SAEs、心电图异常等。图2-8 BMS-986322的推测结构(图片源:https:/ 2.2.4 ICP-332 该品种的开发公司为诺诚健华,是一种更为高效、高选择性的新型TYK2 JH1抑制剂,对TYK2具有强效抑制活性。2023年12月公司官网发布,自主研发的新型酪氨酸激酶2抑制剂IC

24、P-332治疗中重度特应性皮炎(AD)II期临床研究达到主要终点。在接受治疗4周的患者中,ICP-332展示了卓越的有效性和安全性。ICP-332在80毫克和/或120毫克剂量组达到了多个有效性终点,包括EASI(湿疹面积和严重程度指数)50、EASI 75、EASI 90(EASI评分较基线改善50%,75%,90%)及研究者整体评估(IGA)0/1(即皮损完全清除或基本清除)等。在每日一次80毫克和120毫克两个剂量组中,EASI评分较基线的平均百分比变化分别达到78.2%和72.5%,与安慰剂组的16.7%相比,具备显著的统计学差异(p0.0001)。这两个剂量组EASI 75(疾病至少

25、改善75%)评分较基线的百分比变化分别达到64%和64%,而安慰剂组仅为8%(p0.0001)。2024年2月,ICP-332治疗中重度特应性皮炎(AD)II研究结果入选2024年美国皮肤病学会年会(2024 AAD Annual Meeting)重磅口头报告(late-breaking oral presentation)。图2-9 ICP-332临床II期试验结果 16 (图片源:https:/ ICP-488 该品种的开发公司为诺诚健华,是一种强效的高选择性TYK2 JH2变构抑制剂。2024年1月公司官网发布,自主研发的TYK2 JH2变构抑制剂ICP-488 II期临床试验在中国完成

26、首例银屑病患者给药。ICP-488是一种口服的高选择性TYK2变构抑制剂,选择性结合JH2假激酶结构域,对JAK1-3无抑制活性,将开发用于治疗自身免疫性疾病,如银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、炎症性肠病(IBD)等。ICP-488通过特异性结合TYK2 JH2结构域,阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导,从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。在临床I期研究中,ICP-488显示了良好的安全性及耐受性,与其他JAK家族抑制剂相比,TYK2抑制剂在安全性方面展示了优势,这表明ICP-488在自身免疫性疾病领域的多个适应症中开发

27、具有巨大潜力。图2-10 ICP-488临床II期试验信息(图片源:https:/ WD-890 该品种的开发公司为浙江文达医药科技有限公司,据公司官网对该产品的介绍,WD-890在 17 改构策略上和BMS相近,且临床前研究也取得类似结果。另,该产品的部分信息已通过文章的形式对外进行公开,发表于期刊Biomedicine&Pharmacotherapy,题目为Discovery of WD-890:A novel allosteric TYK2 inhibitor for the treatment of multiple autoimmune diseases,通过文献信息可知,该品种的结

28、构获得主要是基于BMS的上市药物Deucravacitinib和BMS公司的临床产品BMS-986322的结构拼接。图2-11 BMS公司产品结构及WD-890文献结构(图片源:https:/ 第三章 TYK2全球专利分析 3.1 TYK2全球专利分布特点 搜索智慧芽新药情报库-专利检索板块,靶点选择“TYK2”,检索后共得到3023组专利申请信息(2024.03),在左栏“相关靶点”进一步筛选“TYK2”后,得到2209组专利申请信息。现基于这些信息对全球TYK2相关专利的申请/授权趋势、国家/地区、申请人分布进行统计分析。3.1.1 专利申请/授权特点 2006年之前,全球对于TYK2(抑

29、制剂)的专利申请件数相对较少,平均20件/年;2006年之后,申请数量骤增,尤其是2013年,专利申请数量已经有121件;再之后,2019年-2022年,4年间的平均申请数量240件/年;2023年申请专利数量,由于时间的原因,数据还不能真实体现,故不在此统计分析。图3-1 TYK2-近20年专利申请/授权趋势(图片源:https:/ 申请人特点 美国地区,百时美施贵宝公司申请的专利数量最多,高达233件,遥遥领先,后依次为因 19 赛特公司、默克、辉瑞、吉利德、Ventyx Biosciences、Alumis、AbbVie等。中国地区,诺诚健华申请数量靠前,总计27件,后依次为特科罗生物、

30、翰森制药、中国生物制药、华润医药、联邦制药等等。具体见下图。图3-2 TYK2-专利申请人分布情况(图片源:https:/ TYK2核心专利分析 智慧芽新药情报库采用算法识别+专家二次审核的确认机制对前述过程筛选的TYK2相关专利进行标引,以确定核心专利。具体方法为:基于专利文本(结构/序列/药物名称等)、药物研发信息(研发阶段、适应症等)和官方信息源(FDA、CDE、WHO等),利用算法挖掘专利-药物关系和专利保护范围,识别专利保护药物;经药学专家二次审核专利-保护药物关系。经人工确认,共得到112组核心专利。具体如下图所示。图3-3 人工确认的专利数据情况 20 (图片源:https:/

31、人工确认的专利群中BMS公司的专利申请分布(图片源:https:/ 3.2.1 百时美施贵宝 3.2.1.1 CN104884454 专利名称为“用作IL-12、IL-23和/或IFN应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物”,申请日为2013-11-07,公开时间为2015-09-02,授权公告日为2017-11-28,预估到期日为2033-11-07。授权专利权利要求共计16条,权1为马库士通式结构清晰的酰胺含N杂环类结构,权13对近81个重点片断进行了具体的结构保护,权16进一步对结构限定且具体为1个结构,即上市药物氘可来昔替尼。图3-5 智慧芽新药情报库-专利检索-CN104884454A(图

32、片源:https:/ T细胞测试(公开了近206个实施例的活性数据);4)制备方法在公开普适方法的基础上对目标结构进行了详细的制备方法公开。22 图3-6 实施例52的制备方法(图片源:专利CN104884454文本内容)3.2.1.2 CN106660960 专利名称为“用作IL-12、IL-23和/或IFN响应的调节剂的烷基-酰胺-取代的吡啶化合物”,申请日为2014-01-16,公开时间为2017-05-10,授权公告日为2019-11-08,预估到期日为2034-01-16。授权专利权利要求共计10条,权1为马库士结构清晰的酰胺吡啶类结构,权10重点保护了19个结构,其中包括后来开发的

33、临床产品BMS-986202,但不能从权利要求中直接进行推测。图3-7 专利CN106660960重要时间点分布(图片源:智慧芽专利数据库https:/ 说明书方面,1)技术领域和背景技术同样延续了相似的早期专利文本内容;2)发明内容首先对酰胺吡啶类结构进行了公开,结构扩展过程中对氘可来昔替尼的片断使用进行了借鉴,尤其是含N的五元环唑类结构;3)有趣的是,在公开了大量的实施例后,最后一个实施例46与之前的支链五元环结构大不相同;4)生物学测定,使用的方法同样为探针置换测试、kit225 T细胞测试,对说明书中46个化合物的活性进行了测试。图3-8 实施例46及部分化合物活性数据(图片源:专利C

34、N106660960文本内容)3.2.1.3 CN111315737 该专利名称为“砜吡啶烷基酰胺取代的杂芳基化合物”,申请日为2018-11-19,公开时间为2020-06-19,实审中。另,其PCT专利号为WO2019103952A1,申请日为2018-11-19,公开时间为2019-05-31。CN111315737专利申请文本权利要求共计15条,权1的马库士结构确认为哒嗪-酰胺类结构,取代基甲磺酰结构被重点突出,权11对近53个结构进行了公开保护,权12将范围缩小至12个结构,权14将适应症范围限定为炎症和自免。24 图3-9 智慧芽新药情报库-专利检索-CN111315737A(同族

35、)(图片源:https:/ 实施例253的制备方法(图片源:专利CN111315737文本内容)25 3.2.2 Nimbus Therapeutic 3.2.2.1 CN111194317 该专利名称为“TYK2抑制剂与其用途”,申请日为2018-07-26,公开时间为2020-05-22,法律状态为实质审查和权利转移。CN110818641专利申请文本,权利要求书4页,说明书1062页,公开信息量巨大。权利要求共计30项,权1的马库士结构为母核含3个N原子的五元环并六元环结构,权2-权6继续分层次对结构进行保护,至此仍未分解出具体的化合物结构。图3-11 专利CN111194317A重要时

36、间点分布(图片源:智慧芽专利数据库)说明书方面,1)技术领域和背景技术介绍的相对不多;2)具体实施先对TYK2假激酶结构的作用特点进行少许的介绍;3)公开的结构信息中,母核非常确定为含3个N结构的五并六元环结构,并以此基础进行结构描述,公开信息极多,非常清晰的公开了1415个具体结构;4)后,进行了上述实施例的TYK2 JH2结构域结合分析、TYK2及JAK2放射性激酶分析、人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4、人类PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5、离体小鼠IL-12诱导的IFN研究、T-ALL细胞增殖分析等。26 图3-12 专利CN111194317A部分具体的化合物结构(图

37、片源:专利CN111194317A文本内容)3.2.3 诺诚健华 3.2.3.1 CN110818641 该专利名称为“哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用”,申请日为2018-08-07,公开时间为2022-02-21,授权日为2022-10-14。CN110818641专利授权文本权利要求共计6条,权1的马库士结构确认为“酰胺-哒嗪联苯”结构,权3限定了2类结构方向(此时已确认主结构特征),权4公开保护了近120个具体的化合物结构。图3-13 智慧芽新药情报库-专利检索-CN110818641B(图片源:https:/ 说明书方面,1)发明内容首先在权1结构的基础上又进

38、行了范围更广的结构描述,针对的位点仍然是哒嗪母核;2)后,结构方面逐渐归属为“氨甲酰基-哒嗪-联苯”结构,另一支链扩展为六元环和五元环两类结构,由此扩展了127个具体的化合物结构;3)通过大量的实施例公开了上述结构的制备方法;4)生物学活性对JAK1/2/3和TYK2均进行了体外酶活性测试,后对部分化合物进行了细胞活性测试;至此仍不能推断出准确的重点结构。图3-14 专利CN110818641部分结构举例(图片源:CN110818641B专利文本)3.2.3.2 CN114096532 该专利名称为“抑制酪氨酸激酶2活性的杂环化合物”,申请日为2020-06-24,公开时间为2022-02-2

39、5,授权日为2023-12-01。CN114096532B专利授权文本权利要求共计11条,权1的马库士结构确认为“嘧啶联桥环”结构,权5公开保护了近73个结构具体的化合物,权6进一步缩小范围进行范围过度,权7保护的结构数量已经只有5个,权11最终落到2个结构。28 图3-15 智慧芽新药情报库-专利检索-CN114096532B(图片源:https:/ 说明书方面,1)较直接的公开了近100个要保护的具体结构;2)紧随其后,通过大量的实施例对制备方法进行了公开;3)活性测试,主要对JAK2和TYK2进行了体外酶活性测试,部分化合物对TYK2的IC50值近于10-100nM;同时,还进行了NK9

40、2细胞的抑制活性测试。图3-16 专利CN114096532B权11内容(图片源:CN114096532B专利文本)3.2.3.3 CN114650990 该专利名称为“抑制TYK2活性的杂环类化合物”,申请日为2021-03-09,公开时间为2022-06-21,授权日为2023-02-03。CN114650990B专利授权文本权利要求共计5条,权1明确保护结构类似于氘可来昔替尼的4个结构(不同位点的氘代),权2-5分别要求保护上述4个化合物及其盐。摘要为“本发明涉及化合物1-8及其药学上可接受的盐或前药。化合物1-8是TYK2的JH2选择性结合物,对TYK2的生理功能有明显的抑制作用,具有

41、良好的体内药动学性质。化合物1-5和7的甲基被若干氘取代以改善其药代动力学(PK)性质”。29 图3-17 专利CN114650990B权利要求1保护的4个化合物(图片源:CN114650990B专利文本)说明书方面:1)首先公开了氘可来昔替尼进一步氘代和氟代的8个具体结构的化合物,即对不同的甲基位点进行氘代、以及对不同的环丙基位置进行氟代;2)后对组合物、合成方法的实施例进行了数据公开;3)实施例9-11即开始对化合物进行JAK2、TYK2激酶结构域,TYK2伪激酶结构域的酶活性测试;实施例12进行了NK92细胞中IL-12诱导的IFN-分泌量抑制的测定;4)后续实施例相继进行了大鼠体内药代

42、动力学测定、抗CD40抗体诱导的结肠炎动物模型的体内药效评估。30 图3-18 重点化合物在防止体重降低和脾脏肿大方面的特点(图片源:CN114650990B专利文本)3.2.4 Alumis 3.2.4.1 CN113811534 该专利名称为“TYK2抑制剂和其用途”,优先权日为2019-03-11,申请日为2020-03-10,公开时间为2021-12-17。摘要为“本文描述了适用于治疗TYK2介导的病症的化合物。在一些实施例中,所述TYK2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症”。CN113811534A专利申请文本权利要求共计39项,

43、权1要求保护的马库士通式为含N原子五并六元环的大环结构,权34对结构确切的化合物进行了保护要求,共计近59个。31 图3-19 智慧芽新药情报库-专利检索-CN113811534A(图片源:https:/ JH2域结合分析(公开7个化合物的数据)、人类PBMC中的IL-12诱导的pSTAT4(JAK2/TYK2活性测试、公开4个化合物的数据)、人类PBMC中的INF诱导的pSTAT3或pSTAT5(对照阳性药,公开62个化合物的数据)、JAK1 JH2和JAK2 JH1域结合分析(化合物10)、人类PBMC中的GM-CSF诱导的pSTAT5和IL-2诱导的pSTAT5(化合物10/19/24)

44、、药物动力学研究(化合物7/15)等。图3-20 专利CN113811534A说明书部分结构举例(图片源:CN113811534A专利文本)3.2.5 浙江文达医药 3.2.5.1 CN115724830 该专利名称为“作为TYK2/JAK1假激酶结构域(JH2)抑制剂的化合物及合成和使用方法”,申请日为2021-08-31,公开时间为2023-03-03。CN115724830A专利申请文本权利要求共计10项,权1的马库士通式保留了较多的基于 32 BMS公司专利的分子结构特点,权2-权4逐层分解确认结构,权5要求保护化合物共计13个。图3-21 智慧芽新药情报库-专利检索-CN115724

45、830A(图片源:https:/ 专利CN115724830A说明书活性数据(图片源:CN115724830A专利文本)3.2.5.2 CN115141149 该专利名称为“作为TYK2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途”,申请日为2022-03-28,公开时间为2022-10-04。权利要求书3页,说明书19页。CN115141149A专利申请文本权利要求共计10项,权1的马库士通式仍保留了较多的基于BMS公司专利的分子特点,后续权利要求明确指出结构方面主要是甲磺酰基结构的甲基变为环丙基。33 图3-23 智慧芽新药情报库-专利检索-CN115141149A(图片源:https:

46、/ 专利CN115141149A说明书活性数据(图片源:CN115141149A专利文本)34 总结 基于作用机制和临床适应症,TYK2靶点的药物开发势必形成自免领域的一个区域热度,其市场前景的广阔性是可以预见的。TYK2抑制剂的开发,主要集中于小分子化药,由此也导致了更为广泛的传统创新药研发企业及机构的快速跟进,从而形成了内外环境均较强的竞争特点。国外一些知名药企如BMS、TAKEDA、Pfizer的重仓跟进,也从一定角度证实了该靶点背后的市场前景,国内创新型药企如诺诚健华、百济的跟进,在体现市场前景的同时,也展现了一定的技术实力。专利布局,目前的现有技术已经非常厚重,大都基于BMS公司和T

47、AKEDA持有产品的特点进行布局,亦或是依据基础结构进行常规策略的专利突破。如若希望形成较大程度的改进和改良,则需要具有源头创新方式的药物发现工作。35 参考资料 1.智慧芽-新药情报库 2.智慧芽-专利数据库 3.Chinese Journal of New Drugs 2024,33(2).118-123.4.PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2022,46(5):379-387.5.International Immunopharmacology 121(2023)110434.doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110434

48、 6.J AM ACAD DERMATOL JANUARY 2022.doi.org/10.1016/j.jaad.2021.06.869 7.Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(5):656-677.doi.org/10.1016/j.abd.2023.03.001 8.Pharmacological Research 189(2023)106642.doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106642 Vol 97 November,2023.doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104840 10.J.M

49、ed.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01612 11.J.Med.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00443 12.J.Med.Chem.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01800 13.J.Med.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00444 14.J.Med.Chem.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00600 15.Biomedicine&Pharmacotherapy(2023).doi.org/10.1016/j.biopha.2

50、023.115611 16.https:/ 18.https:/ 关于智慧芽 智慧芽是一家科技创新信息服务商,以机器学习、计算机视觉、自然语言处理(NLP)等人工智能技术和大数据加工厂2.0的卓越能力为基础,致力于为全球科技公司、高校和科研机构、金融机构等提供大数据情报服务。截至目前,智慧芽已经服务全球50多个国家超12000家客户,涵盖了高校和科研院所、生物医药、材料、能源、智能制造、通信电子、能源汽车、半导体等50多个高科技行业。国内客户包括清华大学、北京大学、中科院、中国石化、海尔、美的、小米、宁德时代、小鹏汽车、大疆、药明康德、商汤科技、华大等;国际客户包括麻省理工学院、牛津大学、陶氏化学、戴森、Spotify等。

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