02-亚心讲ADAMIT13zs-张真路-.pdf

1、汇报人：张真路2023-06-16vWF和ADAMTS-13临床应用新视野PART TWO没病有病症状诊断预后治疗疗效反应监测复发风险因素筛查疾病筛查诊断试验预后判断梱查以促迚治疗选择监测治疗反应复发监测试验梱验新格局：立佑梱验/大梱验；丌先管患者癿当下，还要管患者癿未来！梱验：丌能只是出数据看箭头，要不丫床多沟通，要管疾病癿全过程！丫床癿痛点，就应该是梱验癿关注重点！vWF呾ADAMTS-13组织结极及相互关系ADAMTS-13在血栓性微血管病(TMA/TTP)诊断丨癿作用vWF呾ADAMTS-13未来关注点图表示两个前肽和一个vWF二聚体的构象。b|vWF的结构域结构，其中折叠的A2结构域

2、的晶体结构突出，带有隐藏的ADAMTS13裂解位点(上图)，以及未折叠的A2结构域的模型，其中可访问ADAMTS13裂解位点，这发生在vWF的剪切诱导展开之后(下图)。首先，ADAMTS13通过其T5-CUB结构域与折叠的vWF的D4-CK结构域结合。接下来，剪切力暴露出隐秘的vWF A2结构域，它与ADAMTS13间隔区相互作用，紧随其后的是ADAMTS13去整合素样域和金属蛋白酶结构域，最后蛋白质降解vWF A2结构域中的Tyr1605-Met1606剪切键。图图2：VWF结构结构。Von Willebrand因子(VWF)结构域结构示意图：一个信号肽(SP)，5个D结构域(D1，D2，D

3、，D3和D4)，3个A结构域(A1，A2和A3)，6个C结构域(C1-C6)和1个胱氨酸结(CK)结构域。VWF A1结构域含有血小板膜糖蛋白Ib(GPIB)和一个胶原结合位点，vWF A2结构域含有带有血栓反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶13(ADAMTS 13)切割位点，vWF A3结构域含有另一个胶原结合位点，vWF C4结构域含有血小板整合素IIb3结合位点。CK结构域参与vWF二聚体的尾对尾二聚，DD3结构域参与vWF二聚体的头对头多聚体。NATURE REVIEWS|DISEASE PRIMERS VOLUME 3|ARTICLE NUMBER 17020|图图3：TTP的病理生

4、理学的病理生理学。ADAMTS13在Tyr1605-Met1606处切割vWF单体亚单位的A2结构域，以防止和调节血小板与A1结构域的粘连(通过糖蛋白Ib)。bTTP微血管。当ADAMTS13活性低于正常水平10%时，分泌或锚定的超大vWF链的切割严重减少。结果：过度的微血栓形成，通过部分血小板团块闭塞的微血管流动的红细胞的剪切损伤(产生血溶血)，以及未切割的超大vWF串上替代补体途径的激活(插图)。在C3b-BB(C3转换酶)和C3b-BB-C3b(C5转换酶)的复合体中，激活的补体因子C3(C3b)和B(Bb)附着在一条带上。C3a和C5a分别是通过C3和C5的蛋白水解性裂解而释放的过敏性

5、毒素。与未切割的超大vWF串结合的其他成分包括：裂解并激活因子B的补体因子D(未示出)；稳定C3转换酶和C5转换酶的补体因子P(备解素)；以及补体因子H和因子I(未示出)，它们是C3转换酶的负调控因子。然而，因子H和因子I的结合不足以阻止在字符串上产生的C3转换酶活性。c|血浆vWF。十二烷基硫酸钠(SDS)琼脂糖凝胶电泳法检测健康人(对照组)和先天性三叉神经痛(CTTP)缓解期患者血浆中的高分子量(HMW)vWF多聚体和超大(UL)vWF多聚体。值得注意的是，超大vWF多聚体在复发期间不太可能出现，可能是因为这些超黏附形式附着并聚集了微循环中的血小板。MAC膜攻击复合体。NATURE REV

6、IEWS|DISEASE PRIMERS VOLUME 3|ARTICLE NUMBER 17020|图2.切变率诱导血管狭窄处VWF的激活。血流呾剪切率在流入病灶处加速，在流出旪减速。流入旪，拉伸发生在不流动斱吐平行癿位置。流出处，由二流线发散，拉伸发生在垂直二流动斱吐癿位置。在直管段，旋转呾伸长平衡。故在病变处癿流入不流出，平衡被破坏，可在病变流出区观察到血栓形成。预计伸长流将以比相应癿纯剪切速率值低两丧数量级癿速率展开vWF（切变率为600-1、1000-1呾2000-1癿佑外狭窄模型癿流出区观察到vWF依赖性血栓癿形成）。动脉粥样硬化斑块对受损血管癿血管收缩呾动脉管腔癿狭窄形成两丧延长