医药行业：抗肿瘤药物临床研发中最佳给药策略审评考量-221109（19页）.pdf

1、抗肿瘤药物临床研发中最佳给药策略审评考量NMPACDE 仝昕CSCO 20221现状及问题如何制定给药策略2展望VXcZjZgVeXgYqQ2WnUpYbR8QbRnPoOsQsQiNnMnMeRmMxO7NrRxOMYtRtPNZpOsQ常见剂量确定策略 临床方案：3加速滴定3+3剂量递增根据DLT确定MTD降低1-2个剂量扩展确定RP2DII/III期研究 现状FDA批准的抗肿瘤新药*（116个）给药剂量=MTD35个（30.2%）给药剂量MTD23个（19.8%）I期获得MTD58个（50%）I期未能获得MTD58个（50%）给药剂量=递增最高剂量7个（6.0%）给药剂量递增最高剂量51

2、个（44.0%）药物类型=MTDMTDMTD小分子药物（79个）32（41%）24（30%）23（29%）抗体类药物（27个）6（22%）10（41%）11（39%）ADC（10个）4（40%）5（50%）1（10%）*来自行业信息总结64%抗肿瘤药物给药剂量低于MTD/I期剂量递增最高剂量不同药物类型的给药剂量和MTD关系分析4问题分析 现有策略的理论基础（基于细胞毒类化疗药）剂量和有效性/安全性正相关 DLT观察时间短（1个月）有些DLT指标难以量化 给药周期有限（4-6 cycles）该策略并不一定适用其他药物（分子靶向药物）完全阻断信号通路后，更高的剂量并不会带来更多疗效，只会增加安全

3、性风险 部分严重不良反应在多次给药后出现 长期给药，低级别的不良反应会影响生活质量N Engl J Med.2021 Oct 14;385(16):1445-1447.Clin Cancer Res;22(6)March 15,2016 细胞毒类药物有效性/安全性分子靶向药物有效性/安全性5不恰当的给药策略患者：疗效未增加，毒性增加；较多的剂量调整导致提前终止治疗，患者无法继续获益；影响患者接受后续其他治疗药物：不能如实反映真实疗效（研发失败）；影响后续开发（如联合治疗）；开展额外剂量优化的临床研究J Clin Oncol.2022 Oct 20;40(30):3489-3500.N Engl

4、 J Med.2021 Oct 14;385(16):1445-1447.6给药策略是药物成功与否的关键要素之一9 mg/m2，给药2次，间隔2周失败，疗效低于预期，且有严重肝毒性CD33阳性，首次复发，60周岁，不适合化疗的AML无骨髓抑制、过敏反应、肝毒性肝毒性联合化疗，CD33阳性，年龄1个月的儿童和成人，初治AMLCD33阳性，2周岁儿童及成人，复发难治AML真实可靠真实职位和招聘意向首次上市（2000年）再次上市（2017年）第1、4、7天3 mg/m2成功给药方案单药人群联合用药随机对照研究黑框警告2010年主动撤市无额外风险最小化措施 Gemtuzumab ozogamicin（

5、GO）是全球首个上市的ADC 靶向CD33阳性的急性髓性白血病（AML）7各国监管机构关注如何优化给药策略 CDE在多项指导原则中倡导优化给药策略 抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）8如何优化给药策略9给药策略给药剂量剂量给药频率QW vs Q3W、QD vs BIDRucaparib（T1/2约17-19h，BID）、达沙替尼（T1/2约5-6h，QD）给药方式持续 vs 间歇：药物蓄积、不良反应等（佩米替尼：

6、FGFR抑制剂，高磷酸盐血症）低剂量-高剂量（贝林妥欧：双特异性CD3 CD19 BiTE，细胞因子释放综合征）高剂量-低剂量（地加瑞克：GnRH抑制剂，抑制睾酮）周期持续给药 vs 固定周期数（伊匹木单抗）途径静脉给药 vs 皮下给药（艾美赛珠单抗：A型血友病）全身 vs 局部Dasatinib label、Rucaparib FDA审评报告、醋酸地加瑞克说明书 注射用贝林妥欧单抗说明书10疾病特征 肿瘤类型（血液 vs 实体瘤，不同实体瘤）年龄（老年人 vs 中青年 vs 儿童）早期 vs 末线 肿瘤负荷、转移部位（脑转移）、并发症等 靶点情况、基因突变状态（野生型 vs 突变型）药物特征