《智慧芽：2025 AACR 十大热门靶点推荐和解读报告（52页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《智慧芽：2025 AACR 十大热门靶点推荐和解读报告（52页）.pdf（52页珍藏版）》请在三个皮匠报告上搜索。

1、2025年AACR十大靶点推荐2025年AACR年会将于4月25日至30日在美国芝加哥举行，会议将展示来自世界各地机构的最新研究成果，本次会议值得关注的靶点有CDH17、Ly6E、STEAP1、LRRC15、KAT6A/B、CLDN6、ADAR1、Chk1、CEACAM5以及CDK9等。推荐维度：热度、新、靶点与疾病的关系、组织分布特异性等。CDH17（Cadherin 17）是钙粘蛋白（Cadherins）超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要的钙依赖性细胞粘附分子。CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-2

2、0个氨基酸的胞内结构域。CDH17的表达失调往往与疾病有关，是一种新兴的消化道肿瘤靶点，在多种消化道恶性肿瘤中高表达，包括胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。CDH17药物研发火热，主要开发的药物类型有ADC、双特异性抗体、CAR-T疗法等。今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括宜联生物的YL217、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、SOTIO Biotech的SOT109、维立志博的LBL-054、博奥信生物的BSI-721、华东医药的HDM2017、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM

3、-350、先声药业的SCR-A008等。信息源：CDH17(cadherin 17,LI cadherin(liver-intestine)一.CDH17背景介绍钙粘蛋白以及CDH17的结构CDH17在肝细胞癌（C）中表达，但在邻近非肿瘤组织（AT）中不表达 宜联生物报道了YL217的进展，标题为Preclinical development of a next generation antibody drug conjugate(ADC)targeting CDH17 for treatment of solid tumors。YL217是由宜联基于其TMALIN（Tumor Microen

4、vironment Activable LINker）平台研发的一种新型的靶向CDH17的ADC药物，已经获得了FDA的IND批准，即将进入I期临床试验。YL217 可以特异性结合肿瘤细胞表面的 CDH17，随后通过内化作用在溶酶体中以及在肿瘤微环境中释放有效载荷。猴体内药代动力学研究显示，YL217 高度稳定，在血液循环中释放的有效载荷不到 0.1%（摩尔比）。连接体在血液循环中具有高稳定性，能够在肿瘤中高效释放有效载荷。猴 GLP 毒性研究也表明其安全性良好。临床前数据中 YL217 在引起肿瘤消退方面有卓越的疗效，并且在细胞系和具有低到高CDH17表达水平的患者来源的异种移植物（CDX和

5、PDX）小鼠模型中都显示出良好的耐受性。信息源：https:/ 一.CDH17 ADC：YL217YL217释放的payload YL0010014宜联生物的TMALIN技术平台 TAVO307是Tavotek Biotherapeutics利用其TavoSelect技术平台开发的靶向CDH17的ADC药物，通过溶酶体可切割二肽接头将细胞毒素MMAE/MMAF与高结合亲和力的CDH17抗体偶联而得，DAR为4。Tavotek公司拥有三个核心研发平台TavoSelect、TavoPrecise和TavoMIP。TAVO307在临床前研究中展现出强大的肿瘤细胞毒性，已在多种肿瘤细胞系的体外细胞毒性

6、实验以及CDX和PDX（患者来源的异种移植）肿瘤模型中验证。TAVO307目前处于临床前研究阶段，正在进行的实验包括药代动力学研究和安全性评估，以支持未来的新药临床试验申请。Tavotek的TavoSelect核心技术平台信息源：https:/ Biotherapeutics官网 一.CDH17 ADC：TAVO307Tavotek的研发管线 Tavotek Biotherapeutics报道了TAVO307 的进展，标题为TAVO307,a novel ADC targeting CDH17,for the therapy of gastrointestinal cancers的海报。SOT

7、IO Biotech报道了SOT109 的进展，标题为Preclinical safety and efficacy of SOT109,an antibody-drug conjugate targeting cadherin 17(CDH17)for the treatment of colorectal and other gastrointestinal tract tumors。SOT109是由SOTIO Biotech研发的靶向CDH17的ADC药物，由Synaffix专有的GlycoConnect HydraSpace临床阶段偶联平台，SYNtecan E专有的接头有效载荷系统，

8、该系统包含exatecan有效载荷（DAR=4），以及Biocytogen的RenMab平台生成的全人源抗体三部分结合而得。Synaffix 的偶联技术用治疗性有效载荷取代了现有的抗体聚糖，并结合了优化的接头，可实现广泛的治疗效果和耐受性。SOT109靶向过表达的肿瘤抗原CDH17，在结直肠癌的临床前模型中表现出强大的抗肿瘤功效和干净的安全性。这些数据表明，SOT109作为胃肠道恶性肿瘤患者的治疗候选药物具有巨大潜力，并支持SOT109的进一步临床开发。信息源：https:/ Biotech官网，Synaffix官网 一.CDH17 ADC：SOT109SOTIO Biotech的研发管线Sy

9、naffix偶联技术及toxSYN接头有效载荷一.CDH17抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CDH17”，共获得283组申请，受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、日本、中国、澳大利亚、丹麦、加拿大、德国等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“CDH17”，发现尚无CDH17抑制剂获批上市，药物研究主要集中早期临床和临床前，正是布局的好时机。信息源：https:/ Ly6E（淋巴细胞抗原 6 家族成员 E）是一种 GPI 锚定细胞表面蛋白，经常在TNBC、NSCLC、HNSCC、ESCC、OVCA和 PDAC等多

10、种癌症中表达，在正常组织中表达最少，因此被认为是一个有前景的ADC靶点。Ly6E富含脂筏微结构域，通过调节内吞运输和信号传导等膜依赖性过程，广泛参与免疫调节、病毒感染和肿瘤发生等生物学过程，如Zhu等人报道LY6E-PHB1-TRIM21 组装体降解CD14减轻 LPS 诱导的炎症反应的蛋白质 靶向Ly6E的药物开发为抗病毒治疗和肿瘤免疫治疗提供了新的思路和靶点，目前尚无靶向Ly6E的药物获批上市，主要药物的研发集中在ADC上，如罗氏的RG7841以及Zymeworks的ZW327等。RG7841是进展最快的Ly6E ADC药物，但因临床疗效不佳等导致临床开发被终止，Zymeworks采用其独

11、有的新一代TOPO1i ADC技术平台，有望改善ZW327的成药性。信息源：CDH17(cadherin 17,LI cadherin(liver-intestine)二.Ly6E背景介绍钙粘蛋白以及CDH17的结构 Zymeworks报道了ZW327 的进展，标题为ZW327,a novel Ly6E-targeting antibody-drug conjugate bearing a topoisomerase 1 inhibitor payload。ZW327是由Zymeworks基于其TOPO1i ADC技术平台开发的新一代Ly6E ADC药物，通过马来酰亚胺锚和甘油甘氨酸苯丙氨酸（

12、GGFG）-氨基甲基（AM）的可切割接头将携带Fc沉默突变的人源化IgG1抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂喜树碱类药物ZD06519偶联而得，DAR为8。Zymeworks是一家成立于2003年位于温哥华的上市生物技术公司，目前该公司已拥有四项专利技术平台：Azymetric，ZymeLink，EFECT和ProTECT。此次AACR会议，Zymeworks将带来ZW327的临床前数据，ZW327在与靶阳性肿瘤细胞共培养时显示出良好的旁观者介导的对Ly6E阴性细胞的杀伤。ZW327的单次给药导致跨异种移植模型的肿瘤消退，并显示出良好的PK特征。Zymeworks目前有两款药物进入临床开发，包括ZW

13、171和ZW191，ZW327目前处于临床前开发阶段。信息源：https:/ 二.Ly6E ADC：ZW327Zymeworks技术开发平台Zymeworks研发管线二.Ly6E抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“Ly6E”，共获得334组申请，受理局申请数量依次为日本、美国、欧洲专利局、中国、世界知识产权组织、加拿大、以色列、澳大利亚、挪威、巴西等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“Ly6E”，发现尚无Ly6E抑制剂获批上市，临床研发管线不多，竞争尚不激烈。信息源：https:/ 509）、艾伯维的ABBV-969、Adcentr

14、x Therapeutics的ADRX-0405等，STEAP1 CAR-T细胞疗法还处于早期开发中。信息源：Front.Oncol.13:1285661三.STEAP1背景介绍STEAP1在结直肠癌（CRC）细胞中过度表达STEAP1 CAR-T 细胞的示意图 艾伯维将口头报告ABBV-969的最新研究数据，标题为ABBV-969:A first-in-class dual-targeting PSMA-STEAP1 drug conjugate for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer。ABBV-9

15、69是艾伯维研发的一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和STEAP1的新型ADC药物，通过接头将双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）和专有拓扑异构酶-1（Top1）抑制剂偶联而得。ABBV-969目前正在进行1期临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这项1期开放标签研究（NCT06318273）评估了 ABBV-969 单一疗法的安全性、PK 和疗效。该1期试验分为两个部分，第1部分（剂量递增）以贝叶斯最佳区间设计为指导，主要基于DLT的发生率。最多招募约60名患者;在第一个给药周期中评估 DLT。第2部分（剂量扩展）将在2（1：1）或3（1：1：1）剂量水平（在第1部

16、分中确定）随机分配 60 名患者。信息源：https:/ 三.STEAP1 ADC：ABBV-969ABBV-969作用示意图 英国帝国理工学院报道了一款靶向STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法，标题为STEAP1 targeting CAR-T cells equipped with collagen-binding IL-12 for advanced prostate cancer。他们报道了靶向STEAP1的CAR-T细胞，它们在识别STEAP1蛋白时有条件地表达胶原结合结构域融合的IL-12（CBD-IL-12）。研究表明，CBD与IL-12的融合显着增加了小鼠前列腺肿瘤中I

17、L-12 的浓度，并抑制了其从CAR-T细胞分泌后的全身扩散。流式细胞术分析显示，表达STEAP1 CAR-T细胞治疗后，肿瘤中T细胞、NK细胞和交叉呈递树突状细胞增加，单核细胞髓源性抑制细胞（M-MDSC）减少。表达CBD-IL-12的CAR-T细胞结合抗PD-1和抗CTLA-4抗体，无需预处理即可根除已建立的小鼠前列腺癌模型，并产生抗肿瘤免疫记忆。CBD与有效但有毒的免疫疗法的融合可能会在可以安全克服实体瘤的 CAR-T 疗法的开发中取得突破。信息源：https:/ and attack approach for metastatic prostate cancer therapy!|Fr

18、ed Hutchinson Cancer Center 三.STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法靶向STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法 Adcentrx Therapeutics报道了ADRX-0405的进展，标题为Preclinical characterization of a novel STEAP1 antibody-drug conjugate ADRX-0405 for the treatment of mCRPC。ADRX-0405是由Adcentrx 利用其专有的 i-Conjugation 技术平台研发的靶向STEAP1的ADC药物，该平台利用蛋白酶可切割的

19、连接子和稳定的偶联化学试剂来增强有效载荷递送，确保了高度稳定和DAR为8的ADC。ADRX-0405临床前研究已证明其在多种肿瘤模型中具有良好的药代动力学、安全性和显著疗效。此外，ADRX-0405表现出有效的旁观者活性，在具有不同STEAP1表达水平的患者来源异种移植物的小鼠临床试验中，ADRX-0405实现了 83%的总体缓解率（ORR）。ADRX-0405目前正在进行临床1a/b期研究，近期该实验完成首例患者给药。除了ADRX-0405，Adcentrx还在开发具有一流和一流潜力的ADC产品线，其中包括ADRX-0706，这是一种针对Nectin-4的ADC，目前处于1a/b期临床试验。

20、信息源：https:/ Therapeutics官网 三.STEAP1 ADC：ADRX-0405ADRX-0405临床1a/b期完成首例患者给药Adcentrx Therapeutics的研发管线三.STEAP1抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“STEAP1”，共获得289组申请，受理局申请数量依次为欧洲专利局、美国、世界知识产权组织、加拿大、日本、中国台湾、中国、澳大利亚、智利等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“STEAP1”，发现尚无STEAP1抑制剂获批上市，药物研发集中在生物药和偶联药物。信息源：https:/ Ric

21、h Repeat Containing 15)，富含15个亮氨酸的重复序列，是一种I 型跨膜蛋白，属于LRRC超家族的成员之 LRRC15蛋由六个结构域组成，主要包括：信号肽、特征性的富含亮氨酸重复序列(LRR)N 端结构域、15个LRR、C端结构域、一个跨膜结构域和一个短细胞质结构域。LRRC15对于细胞间和细胞间细胞外基质相互作用至关重要。正常组织表达极少，主要限于胎盘、皮肤中的毛囊，并且在伤口愈合过程中活化的成纤维细胞中也增加。在癌症中，LRRC15在间充质恶性肿瘤（包括肉瘤和胶质母细胞瘤）以及各种上皮肿瘤，包括HNSCC、NSCLC、TNBC或PDAC的癌症相关成纤维细胞（CAF）中过

22、表达。因此，LRRC15 是一个有前途的治疗靶点，特别是对于破坏支持肿瘤生长和阻碍化疗效果的肿瘤-基质相互作用。LRRC15靶点赛道，艾伯维LRRC15 ADC进展最快，当前已完成I期首次人体临床研究（NCT02565758）。信息源：Cancer Res 2022;82:167581四.LRRC15背景介绍LRRC15结构与功能ADC靶向肿瘤微环境中不同类型抗原 SOTIO Biotech报道了SOT106的进展，标题为SOT106,a novel best-in-class antibody-drug conjugate targeting LRRC15,to treat sarcomas

23、 and other advanced solid cancers。SOT106 是一种基于LigaChem Biosciences（前身为 LegoChem）行业领先的 ConjuAllTM ADC平台技术，将SOTIO专有的人源化单克隆抗体通过-葡萄糖醛酸酶（GUSB）可切割接头与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联组成的靶向LRRC15的新型 ADC。ConjuAll ADC平台具有多项创新特性，包括位点特异性稳定生物共轭、癌症选择性接头激活、癌症选择性有效载荷激活等，旨在克服传统ADC的局限性并提升治疗效果 SOT106 目前处于针对实体瘤适应症的临床前开发阶段，包括软组织肉瘤和骨肉瘤。它

24、显示出同类最佳疗效、安全性和耐受性的潜力，与临床基准相比，SOT106 在较低剂量和较少的给药频率下实现了疗效。SOT106 是一种高效且耐受性良好的LRRC15靶向 ADC，有望用于肉瘤和其他LRRC15阳性肿瘤患者的临床治疗。信息源：https:/ Biosciences官网 四.LRRC15 ADC：SOT106ConjuAll ADC技术平台SOT106结构四.LRRC15抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“LRRC15”，共获得358组申请，受理局申请数量依次为美国、欧洲专利局、日本、世界知识产权组织、韩国、中国、加拿大、以色列、俄罗斯、澳大

25、利亚等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“LRRC15”，发现尚无LRRC15抑制剂获批上市，药物研发类型集中在生物药、偶联药物以及放射与诊断药物。信息源：https:/ 家族，由NEMM结构域、双PHD指结构域（PHD1和PHD2）和MYST结构域组成。KAT6A/B通常与其他蛋白形成多亚基复合物，如BRPF1-ING5（或ING4）-EAF6亚复合物，可通过H3K23乙酰化（H3K23Ac）调节谱系特异性基因转录。KAT6A/B在多种肿瘤中发挥着重要的促癌作用，如乳腺癌、卵巢癌、胶质瘤、白血病等，通过调节基因表达、细胞周期和信号通路，促进肿瘤的增殖和转移。KAT6A/B

26、已成为热门开发靶点，全球有多款药物进入临床，如辉瑞的PF-07248144、英矽智能的ISM5043、恒瑞医药的HRS-2189等。辉瑞PF-07248144为全球进度最快的KAT6抑制剂，已率先披露优异临床数据：PF-07248144联合氟维司群用于晚期ER+/HER2-乳腺癌的后线治疗，客观缓解率（ORR）为37.2%，中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，显示出良好且持久的抗肿瘤疗效。信息源：Drug Resistance Updates 53(2020)100729五.KAT6A/B背景介绍KAT6A/B结构与功能KAT6A在多种肿瘤中过表达 Olema Oncology报道了OP

27、-3136的进展，标题为OP-3136,a selective KAT6 inhibitor,demonstrates anti-tumor activity in prostate,ovarian,and non-small cell lung cancer preclinical models。OP-3136是由Olema Pharmaceuticals开发的一种新型口服KAT6A/B小分子抑制剂，通过抑制KAT6A和KAT6B的活性，发挥抗肿瘤作用 在临床前研究中，OP-3136已在ER乳腺癌模型中显示出显着的抗增殖活性，并且可以与内分泌疗法结合使用并协同作用，包括细胞周期蛋白依赖性激酶

28、4/6（CDK4/6）抑制剂palazestrant。OP-3136的IND申请已于2024 年12月获得FDA的批准，目前正在进行的1期临床试验（OP-3136-101）正在招募患者，研究OP-3136在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌中的应用。信息源：https:/ 五.KAT6A/B小分子抑制剂：OP-3136OP-3136作用机制和临床前数据OP-3136临床1期设计方案五.KAT6A/B小分子抑制剂：OP-3136 IST-477是由Isosterix公司开发的一种选择性组蛋白乙酰转移酶KAT6A抑制剂，主要用于治疗雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性乳腺癌和其他肿瘤。IST-477

29、在 ER 乳腺癌细胞系中具有很强的抗增殖活性和抑制组蛋白乙酰化。IST-477口服生物利用度高，在临床前物种中具有良好的 PK 曲线，和优异的体外安全性，对KAT6A具有高选择性。在临床前模型中，IST-477显示出良好的抗肿瘤活性，特别是在ER+HER2-乳腺癌模型中。信息源：https:/ Isosterix带来了IST-477的最新进展，标题为Discovery and development of IST-477,a selective KAT6A histone acetyl transferase inhibitor and characterization of its anti

30、-tumor efficacy in ER+HER2-breast cancer and other tumor indications。五.KAT6A小分子抑制剂：IST-477五.KAT6A抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“KAT6A”，共获得244组申请，受理局申请数量依次为欧洲专利局、美国、日本、世界知识产权组织、中国、澳大利亚、加拿大、韩国、捷克、英国等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“KAT6A”，发现尚无KAT6抑制剂获批上市，药物研发类型集中在化学药领域。信息源：https:/ 6）是一种参与紧密连接形成的癌胎蛋

31、白，负责调节细胞极性、粘附和通透性。CLDN6包含四个跨膜结构域、两个细胞外环（ECL1和ECL2）、一个短的胞质N端、一个C端胞质结构域和一个短的胞内环。CLDN6可以通过不同的信号通路参与细胞调控，如PI3K-AKT通路等，其复杂多样的分子机制有待进一步阐明。CLDN6的异常表达通过各种机制会破坏紧密连接（TJ），可以在肿瘤的发生和发展中发挥多种作用。信息源：Am J Cancer Res 2021;11(7):3406-3424,Molecular Medicine REPORTS 24:677,2021,TISSUE BARRIERS 2021,VOL.9,NO.3,e1908109六

32、.CLDN6背景介绍Third Arc Bio的研发管线 CLDN6在各种肿瘤中广泛表达，但在健康组织中很少表达，因此CLDN6成为一个理想的药物靶点。目前，针对CLDN6的ADC、CAR-T细胞疗法和双特异性抗体等药物正在积极开发中，如ADC药物ADCT-242、CAR-T细胞疗法BNT211、双特异性抗体TORL-1-23等。CLDNs 的结构图 ADC Therapeutics将对ADCT-242进行口头报告，标题为Preclinical investigation of ADCT-242,a novel exatecan-based antibody drug conjugate ta

33、rgeting Claudin-6,as single agent or in combination in ovarian and non-small lung cancer models。ADCT-242是由ADC Therapeutics研发的一种由靶向CLDN6的单克隆抗体和细胞毒性载荷依喜替康（exatecan）组成新型ADC药物。临床前数据显示，ADCT-242在Claudin-6表达的细胞系来源异种移植（CDX）模型中具有强效、特异的抗肿瘤活性，并在食蟹猴中表现出良好的耐受性（最高40 mg/kg）。今年AACR会议报告将重点介绍ADCT-242在卵巢癌和NSCLC模型中的单药或

34、联合治疗效果。研究结果显示在卵巢 CDX 模型中 ADCT-242的抗肿瘤活性优于 AB3-7-MMAE 的。此外，ADCT-242 在 NSCLC PDX 模型中具有很强的抗肿瘤活性，而与 PARP 抑制剂奥拉帕尼等协同联合活性得到证实。信息源：https:/ Therapeutics官网六.CLDN6 ADC：ADCT-242ADC Therapeutics的研发管线 Third Arc Bio带来了ARC101的最新进展，标题为Pharmacologic characterization of a highly specific and potent CLDN6xCD3 T cell e

35、ngager(TCE),ARC101,for the treatment of CLDN6+cancers。ARC101 是由Third Arc Bio基于其创新的ARCStim平台（Synergy Platform）研发的一种双特异性抗体，靶向肿瘤细胞上的CLDN6和T细胞上的CD3，导致T细胞介导的肿瘤细胞裂解，对CLDN6相对于其他高度同源claudins的高特异性。ARC101在CLDN6阳性细胞组（2D和3D模型）中以低效应子与靶标（E：T）细胞比率诱导有效的T细胞活化和细胞毒性，在CLDN6阴性OVCAR3敲除细胞系上未观察到活性，表明ARC101是一种高度特异性的CLDN6定向T

36、细胞接合器，对CLDN6 阳性实体瘤具有重要的治疗潜力。在体内，ARC101在卵巢肿瘤异种移植模型中表现出有效且剂量依赖性的抗肿瘤活性。ARC101（NCT06672185）的1期首次人体（FIH）临床试验计划于2025年开始。信息源：https:/ Arc Bio官网六.CLDN6双抗：ARC101ARCStim平台Third Arc Bio的研发管线 Axcynsis Therapeutics带来了AT65474的最新进展，标题为AT65474,a highly selective anti-CLDN6ADC with a proprietary payload。AT65474是由Axcy

37、nsis Therapeutics研发的靶向CLDN6的ADC药物，由高选择性人源化抗 CLDN6抗体与专有有效载荷TCS132偶联组成，药物抗体（DAR）比为 4。Axcynsis具有特有的AxcynMAB高级抗体发现、AxcynCYS位点特异性偶联和专有有效载荷AxcynDOT技术，有可能克服当前ADC有效载荷（如 DM1、MMAE 和 DXd）遇到的耐药性。在体内外，AT65474都显示很强的抗肿瘤活性，在CLDN6 CDX和PDX模型中在低剂量和长间隔下显示出很强的抗肿瘤活性，AT65474还显示出旁观者杀伤作用。此外，AT65474在对食蟹猴和SD大鼠的符合GLP的毒理学研究中揭示了

38、 AT65474 的良好安全性。今年1月，AT65474获得FDA批准IND申请，计划在美国启动1期多中心临床试验。信息源：https:/ Therapeutics官网六.CLDN6 ADC：AT65474Axcynsis Therapeutics的研发管线Axcynsis的有效载荷AxcynDOT六.CLDN6抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CLDN6”，共获得188组申请，受理局申请数量依次为美国、日本、欧洲专利局、世界知识产权组织、中国、奥地利、加拿大、韩国、巴西、以色列等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“CLDN6”，

39、发现尚无CLDN6抑制剂获批上市，药物研发类型集中在生物药和偶联药物。信息源：https:/ Deaminase,RNA-specific 1）是一种在细胞中广泛表达的酶，主要负责RNA的腺苷脱氨反应，将腺苷（A）转化为肌苷。ADAR1在基因表达调控、RNA编辑和免疫应答等多个生物学过程中发挥重要作用。肿瘤细胞亚群可能具有更高的内在I型干扰素信号传导和dsRNA负荷由于多种因素，这些细胞中ADAR1的缺失已被证明会诱导dsRNA传感器PKR和MDA5，导致翻译停滞和免疫敏化因此，ADAR1是单药治疗以及与免疫联合治疗的有吸引力的肿瘤靶点。Accent TISG评分由预测ADAR1依赖性的I型干

40、扰素刺激基因子集组成的 26个基因集的表达决定，研究结果显示15-30%的原发性TCGA肿瘤显示 I 型干扰素信号转导升高，富集HNSCC、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌。ADAR1药物研发处于早期阶段，尚没有药物进入临床研究，近日，中国药科大学等团队在Nature Cancer杂志上报道了ADAR1在前列腺癌（PCa）中的关键作用，并开发了一种具有显著抗肿瘤效果的小分子抑制剂ZYS-1。信息源：https:/ 七.ADAR1研发背景I型IFN基因特征可预测对ADAR1抑制的敏感性ADAR1是有吸引力的肿瘤靶点 日本冈山大学报道ADAR1是结直肠癌的治疗靶点，标题为ADAR1-high tumor-a

41、ssociated macrophages induce drug resistance and are therapeutic targets in colorectal cancer。此前，他们在Scientific Reports报道过RNA编辑酶ADAR1导致干性并诱导结直肠癌（CRC）肝转移的不良预后，ADAR1表达水平可能是残余肝复发的临床相关预测指标，ADAR1 表达高的肝转移患者在肝转移切除术后需要辅助化疗。今年AACR会议，他们阐明了RNA编辑酶ADAR1在CRC化疗耐药中的作用。他们对151例远处转移的CRC进行了ADAR1的免疫组织化学（IHC）。IHC 评分显示，ADA

42、R1在CRC癌细胞中的高表达与不良预后相关（p0.01）。此外，ADAR1 在基质单核细胞中的高表达与不良预后（p=0.032）和抵抗剂有关。ADAR1高巨噬细胞是通过EV刺激CRC细胞诱导的，它可能会引起化疗耐药。癌细胞和巨噬细胞双靶点RNA 编辑抑制疗法被认为是一种很有前途的治疗选择。信息源：https:/ Reports|(2023)13:2078七.ADAR1是结直肠癌的治疗靶点高ADAR1表达是残余肝复发的预测因素ADAR1在转移部位的表达 今年AACR会议，Avammune Therapeutics报道“First-in-class”ADAR1小分子抑制剂，标题为ADAR1-hig

43、h tumor-associated macrophages induce drug resistance and are therapeutic targets in colorectal cancer。Avammune 已经确定了一种名为AVA-ADR-001的同类首创的ADAR1小分子抑制剂，该抑制剂在体外以MDA5依赖性方式表现出显著的IFN（干扰素）反应。体外结合研究证实，AVA-ADR-001直接与ADAR1的Z结构域结合，这证实了其对p150亚型的选择性。AVA-ADR-001在B16F10黑色素瘤同基因小鼠模型中显示出微摩尔EC50（最大有效浓度的一半）和抗肿瘤功效。在临床前研

44、究中，用100g AVA-ADR-001治疗导致45%的肿瘤生长抑制（TGI），比抗PD1治疗高1.5倍。此外，当AVA-ADR-001与抗PD1联合使用时，该研究显示协同效应比单独使用抗PD1高2倍。今年AACR会议，他们报道了第2代通过高通量ADAR1p150结合测定鉴定一种用于癌症免疫治疗的同类首创的靶向Z的ADAR1 p150抑制剂。作为单一疗法和与免疫检查点抑制剂联合使用时都观察到显着的肿瘤生长抑制。信息源：https:/ Therapeutics官网七.ADAR1小分子抑制剂：AVA-ADR-001Avammune Therapeutics研发管线ADAR1抑制剂作用机制七.ADA

45、R1抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“ADAR1”，共获得271组申请，受理局申请数量依次为日本、世界知识产权组织、中国、美国、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大、丹麦、奥地利等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“ADAR1”，发现尚无ADAR1抑制剂获批上市，药物研发类型集中在化学药、生物药和蛋白降解药物。信息源：https:/ DNA 修复相结合，为细胞修复提供时间并防止DNA损伤永久传递给子细胞。DNA损伤可以激活G1期、S期和G2/M转换期的细胞周期检查点，以阻止细胞周期并允许 DNA 修复。Chk1（Checkpoint Ki

46、nase 1）是一种在细胞周期调控和DNA损伤响应中起关键作用的蛋白激酶。它在维持基因组稳定性和细胞周期检查点的激活中发挥重要作用。Chk1抑制剂通过阻断这一过程，使癌细胞在DNA损伤后无法有效修复，从而增强化疗或放疗的效果。Chk1抑制剂研发火热，多家药企纷纷加入布局，如礼来的首个选择性且强效的Chk1抑制剂LY2603618、默克的选择性Chk1抑制剂MK-8776、礼来的Chk1/Chk2双重抑制剂LY2606368以及辉瑞的强效、选择性ATP竞争性Chk1抑制剂PF-00477736，然而，由于商业原因，PF-00477736临床试验被终止。信息源：MOLECULAR&CELLULAR

47、 ONCOLOGY 2017,VOL.4,NO.5,e1289293，PharmaEngine官网八.Chk1背景介绍细胞周期和DNA损伤反应ATR或CHK1抑制可增强急性髓性白血病的化疗敏感性 今年AACR会议，PharmaEngine带来了PEP07的进展，标题为Preclinical and clinical studies of PEP07,a novel brain penetrating oral Chk1 inhibitor,on AML and MCL treatments和Preclinical and clinical studies of PEP07,a novel br

48、ain penetrating Chk1 inhibitor,on solid tumor treatments。PEP07是一种有效的选择性脑穿透性口服Chk1抑制剂。PEP07在AML和MCL异种移植模型中显示肿瘤生长抑制和肿瘤消退。PEP07目前正在血液癌和实体癌的临床研究中进行评估。PEP07-101（NCT05659732）是一项1b期、开放标签、多中心PK/PD和剂量递增研究，采用加速滴定设计结合传统的3：3方法。这项研究正在多个国家进行，并评估口服PEP07作为AML和MCL的单一疗法。PEP07在不同的实体癌模型中显示出强大的体外和体内抑制癌细胞生长的活性。PEP07目前正在血

49、液癌和实体癌的临床研究中进行评估。PEP07-102（NCT05983523）是一项1期、开放标签、多中心PK/PD和剂量递增研究，采用加速滴定设计结合传统的3：3方法评估PEP07作为晚期或转移性实体瘤患者的单一疗法。信息源：https:/ 八.Chk1抑制剂：PEP07PEP07临床方案PEP07是有效的小分子Chk1抑制剂八.Chk1抑制剂：PEP07八.Chk1抑制剂：PEP07 Sumitomo Pharma America报道了SMP-3124 的进展，标题为Evaluation of SMP-3124,a novel liposome-encapsulated CHK1 inhi

50、bitor,in patient-derived preclinical models of treatment-resistant ovarian cancer。SMP-3124是一种由住友制药（Sumitomo Pharma）研发的一种脂质体封装的Chk1抑制剂，有望通过脂质体纳米药物包埋改变化合物的药代动力学来增强抗肿瘤活性并减轻副作用，目前处于临床1/2期研究阶段。此次AACR会议上，他们证实了SMP-3124在多个临床前皮下异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性，而体重没有减轻。此外，他们研究了SMP-3124在患者来源的卵巢癌异种移植模型中的治疗潜力，包括京都大学生成的铂耐药模型。SM

51、P-3124在14个临床前患者来源的异种移植模型中，有7个显示肿瘤相对于基线消退超过40%，并在3例中实现完全缓解。信息源：https:/ Pharma官网八.Chk1抑制剂：SMP-3124Sumitomo Pharma研发管线SMP-3124基本信息八.Chk1抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“Chk1”，共获得376组申请，受理局申请数量依次为日本、美国、欧洲专利局、世界知识产权组织、中国、捷克、澳大利亚、奥地利、欧亚专利局等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“Chk1”，发现尚无Chk1抑制剂获批上市，药物研发类型集中在化

52、学药。信息源：https:/ TCB以及CEACAM5靶向CAR-T细胞疗法等。SAR408701在临床前研究中显示出对CEACAM5阳性肿瘤细胞的特异性结合和细胞毒性活性，能够显著抑制肿瘤生长。目前，该药物已进入III期临床试验。信息源：Clinical Cancer Drugs,2015,2,100-111,Journal of International Medical Research 48(9)115九.CEACAM5背景介绍CEACAM家族CEACAM5在肿瘤中过表达 Merck带来了M9140的研发进展，标题为PROCEADE PanTumor:A Phase 1b/2,mult

53、icenter study of precemtabart tocentecan(M9140),an anti-CEACAM5 antibody-drug conjugate(ADC)with exatecan payload,in patients with advanced solid tumors。M9140是由默克利用其专有的exatecan载荷平台开发的靶向CEACAM5的ADC药物，旨在解决第一代ADC药物的局限性，改善治疗窗口，提高疗效的同时减少副作用。在临床前模型中，M9140已显示出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。M9140在一项1期实验中显示积极结果（NCT054640

54、30）：M9140在经过大量预处理的晚期CRC患者中显示出令人鼓舞的活性，具有可管理和可预测的安全性。与具有Top1i有效载荷的已批准ADC相反，未观察到ILD或眼毒性。M9140在mCRC中的评估在本研究的剂量扩展部分继续进行。2024年10月16日，M9140在中国获批临床试验，拟在中国晚期实体瘤受试者中开展1期、开放性研究。信息源：https:/ 九.CEACAM5的ADC：M9140M9140临床方案Merck的ADC平台 Merck带来了MK-4464的研发进展，标题为Preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of MK-44

55、64,a novel NK cell engager targeting CEACAM5。MK-4464是由Merck研发的一种新型双特异性杀伤细胞接合剂（BiKE），旨在通过CEACAM5特异性scFv臂将NK细胞引导至肿瘤，并通过同时与NK细胞共刺激受体NKG2D和CD16A结合来激活NK 细胞以杀死肿瘤。MK-4464的小鼠替代物在B16F10-hCEACAM5荷瘤 hCEACAM5 转基因小鼠中诱导显着的肿瘤生长抑制。89ZrMK-4464在 CEACAM5+ve肿瘤中表现出比89Zr标记的对照抗体高2.5倍，而在CEACAM5-ve肿瘤中未观察到显著差异。这些发现共同证明了MK-44

56、64通过NK细胞活化和细胞因子释放靶向和杀死表达CEACAM5 的肿瘤细胞的强效和特异性活性。MK-4464目前正在进行的1期临床试验（MK-4464-001），旨在评估MK-4464单药以及与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合使用在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。信息源：https:/ 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CEACAM5”，共获得376组申请，受理局申请数量依次为中国、日本、欧洲专利局、世界知识产权组织、美国、加拿大、韩国、中国台湾、澳大利亚等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“CEACAM5”，发现尚

57、无CEACAM5抑制剂获批上市，药物研发类型集中在生物药和偶联药物。信息源：https:/ 3BLQ）：N末端结构域（残基16-108）、C末端结构域（残基109-330）和一个将它们相互连接的铰链区，从而形成一个裂隙作为ATP结合位点。CDK9通过调节RNA聚合酶II的磷酸化来促进转录延伸，在多种癌症中异常激活，与肿瘤细胞的增殖和存活密切相关，因此CDK9成为癌症治疗的潜在靶点。目前，多个CDK9抑制剂已进入临床试验阶段，如A ZD-4573、Atuveciclib、VIP152、Fadraciclib等，其中VIP152在1期临床试验中显示出良好的耐受性和靶向活性，可能成为未来联合治疗的良

58、好候选药物；Fadraciclib作为单药或与维奈托克联合用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的1期临床试验正在进行中。信息源：J.Med.Chem.2024,67,5185-5215 十.CDK9背景介绍CDK9结构CDK9抑制剂 OncoBone Therapeutics带来了OBP-004的研发进展，标题为A highly potent selective CDK9 inhibitor OBP-004 reduces metastatic tumor burden in bone,brain,lung and lymph nodes and decreases growth of trip

59、le-negative breast cancer cells in bone。OBP-004是由OncoBone Therapeutics公司研发的一种高效的选择性小分子CDK9抑制剂，具有良好的理化性质，17-20小时的体内半衰期和在脑、肺、脾和肾脏中的高组织生物分布。此次AACR会议上，他们证明了OBP-004对转移性肿瘤负荷的临床前疗效，更具体地说是对骨转移性TNBC的疗效。在胫内4T1模型中，OBP-004 从第10天开始减少骨肿瘤生长，减少第14天的骨痛，减少癌症诱导的第21天骨流失。在积极的临床前TNBC模型中，OBP-004可减少骨、脑、肺和淋巴结中的转移性肿瘤生长，并减少骨微

60、环境中TNBC细胞的转移性生长、骨痛和癌症诱导的骨流失。信息源：https:/ Therapeutics官网十.CDK9小分子抑制剂：OBP-004CDK9在癌症中的关系OncoBone Therapeutics研发管线十.CDK9小分子抑制剂：OBP-004十.CDK9小分子抑制剂：OBP-004 德克萨斯大学MD安德森癌症中心带来了YX0798和YX0597的研发进展，标题为Drug discovery of potent and specific CDK9 protein degraders for the treatment of refractory lymphomas。此次AACR

61、会议上，他们报道了YX0798具有高结合亲和力（Kd=0.28 nM）和高特异性（Kinome panel assay），优于AZD4573。YX0798 对各种 MCL 细胞系非常有效（IC50s=26至110 nM），对PBMC的毒性低。YX0798显着抑制细胞CDK9磷酸化，诱导 PARP和caspase 3切割，并降低Z138细胞中的抗凋亡Mcl-1。YX0798还具有良好的口服生物可利用度。通过合理的药物设计和结构分析已经确定了几种有前途的有效和特异性CDK9降解剂，如YX0597。YX0597是一种真正的CDK9降解剂，对各种耐药MCL细胞非常有效，在对BTKi和CAR-T具有双重

62、耐药性的PDX小鼠模型中以极低剂量诱导细胞凋亡并抑制体内肿瘤生长，表明其治疗难治性淋巴瘤（包括耐药 MCL）的潜力。信息源：https:/ 十.CDK9抑制剂和降解剂：YX0798和YX0597YX0798的结构YX0798的细胞活性十.CDK9抑制剂相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CDK9”，共获得193组申请，受理局申请数量依次为美国、欧洲专利局、巴西、世界知识产权组织、加拿大、墨西哥、中国、日本、阿根廷、澳大利亚等。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，竞争格局输入“CDK9”，发现尚无CDK9抑制剂获批上市，药物研发类型集中在化学药和蛋白降解药物。信息源：https:/ Agents试用权限覆盖IP、研发、生物医药、材料四大领域