1、 免疫逃逸： 自然感染、疫苗接种、中和抗体注射后，人体(和其他动物)等宿主会对新冠病毒spike蛋白产生免疫反应。 新冠病毒spike蛋白NTD、RBD结构域的突变率显著高于基因组其他部分，会被宿主的免疫反应筛选和自然选择(screening & selection)。 免疫逃逸现象必然会出现(如beta、gamma、mu等变异株)，但不一定在空间上广泛流行，也不一定在时间上持续存在。 病毒持续变异和免疫力衰减，(原版疫苗或改版疫苗的)加强针接种是必要的，也能针对目前已知免疫逃逸的变异株，但没有一劳永逸的解决方案。 病毒持续变异不一定导致某个中和抗体失效(中和活性可能降低、保留甚至提高
2、)，鸡尾酒方案能显著提高逃逸屏障，但需要多种鸡尾酒方案备用。 耐药突变： 直接抗病毒药物(DAA)抑制病毒生命周期中的关键酶，通常比较保守;目前观测到新冠病毒3CLpro、RdRp的变异程度略低于S基因。 如果存在单点突变导致单药耐药(如nsp12 E802突变对瑞德西韦耐药)，且如果单药广泛应用于临床治疗，携带耐药突变的变异株将会被自然选择;如果药物没有广泛应用，则耐药突变不会被自然选择;如果变异株没有获得传播性优势，则耐药突变也不会广泛流行。 在COVID-19大流行背景下，尽量避免使用具有致突变性的抗病毒药物;除了对宿主基因组的长期安全性和生殖毒性的潜在风险之外，还有可能造成病毒基因组高突变累积，在免疫缺陷/接受免疫抑制治疗的人群中造成长期感染，进而筛选和选择出同时具有耐药突变和免疫逃逸的复杂变异株。 提高耐药屏障是未来的重要研发方向，通常采用不同靶点/机制的DAA药物联合用药或固定剂量复方(FDC)(常见于HIV、HCV治疗)。 我们建议，3CLpro抑制剂+阻断性RdRp抑制剂中和抗体鸡尾酒(22)可能是较好的联合用药方案，既有较高的逃逸屏障、也有较高的耐药屏障。 靶向宿主的治疗性药物(如AR抑制剂、ACE2融合蛋白等)不会自然选择、不会出现耐药，可以作为单药治疗方案，也可以组成联合用药方案。
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