国金证券-医药健康行业新冠系列专题深度（二）：Q4窗口期看好新冠口服药物及其CDMO投资机遇（27页）.pdf

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1、安全性方面，与之前的研究一致，AT-527 普遍安全且耐受性良好。在该项住院研究中，未发生与药物相关的严重不良事件。非严重不良事件平均分布于各治疗组，大多数为轻度到中度，评估为与研究药物无关。没有发现安全问题或新的风险。预计 2021 年底，罗氏将会更新其全球多中心的 III 期临床数据，建议密切关注。在 SARS-CoV-2 进入细胞释放出病毒 RNA 感染正常细胞的过程中，需要携带一种 3C 样蛋白酶(3C like protease, 3CLpro)。 3CLpro在也被称为主要蛋白酶(main protease)，负责将翻译的多蛋白切割成单独的片段，从而形成病毒所需的多种非结构蛋白，包

2、括解旋酶，单链 RNA 结合蛋白，RNA 依赖的RNA 聚合酶(RdRp)，2-O-核糖甲基转移酶，核糖核酸内切酶和核糖核酸外切酶，这些蛋白广泛影响病毒转录和复制的多个环节。由于 3CLpro 在病毒基因组的转录和复制中具有重要的作用，且其结合袋残基具有很强的保守性，被认为是 SARS-CoV-2 等冠状病毒的理想药物靶点。辉瑞开发的口服新冠药物PF-07321332 正是一款 3CL 蛋白酶的抑制剂。在病毒吸附和脱壳后，通过宿主细胞的核糖体产生两种病毒多蛋白。通过使用宿主和病毒蛋白酶，包括3CLpro 和 PLpro，这些多蛋白被分解成更小的病毒非结构蛋白，如 RdRp 等。目前，辉瑞正在开

3、展多项针对治疗非住院患者的 II/III 期临床，以及针对预防家庭接触者感染的 III 期临床。在此前的临床前研究及临床 I 期药代动力学研究中，PF-07321332 显示出强大的临床前抗病毒作用和良好的初步人体药代动力学特征。在健康志愿者的1 期药代动力学研究中，PF-07321332 显示出超过 10 天的高药物暴露活性，超过预期抑制 SARS-CoV-2 病毒复制的暴露水平五倍以上。基于这些数据，辉瑞于 2021 年 7 月启动了针对非住院新冠患者的 II/III 期试验。该试验的数据预计将于 2021 年第四季度发布，可能在 2021 年第四季度提交美国 EUA，建议密切关注。普克鲁

4、胺是开拓药业研发的雄激素受体(AR)拮抗剂，除了前列腺癌及脱发等雄激素相关疾病以外，开拓药业也在积极开展普克鲁胺治疗新冠的临床试验。普克鲁胺通过降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞，同时通过激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的 iNOS 抑制细胞因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。此前，普克鲁胺在巴西的研究者发起的 III 期临床中，针对轻中症非住院患者和重症住院患者均取得了积极的临床数据。目前，开拓药业正在开展针对轻症和重症的全球多中心注册临床。预计 2021 年 Q4 会完成一项轻中症全球多中心临床的中期数据分析，建议密切关注。调控 ACE2 和 TMPRSS2 表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞：如前文描述，新冠病毒利用 TMPRSS2 和 ACE2 介导的双重启动作用，引发病毒刺突蛋白水解，进而帮助病毒 RNA 侵入宿主细胞。而 ACE2 和 TMPRSS2 受到人体雄激素受体(AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺靶向 AR-ACE2/TMPRSS2信号轴，通过抑制 ACE2 和 TMPRSS2 的表达来降低或阻断 COVID-19 进入宿主细胞， 从而在源头上阻断新冠感染可能性。