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1、全球生物医药大数据为核心载体的一站式服务平台NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域市场和研发格局治疗领域市场和研发格局分析分析报告报告药融咨询团队2024年3月概览概览2 23 34 45 5NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASHNAFLD/NASH在研在研重点产品及临床试验追踪重点产品及临床试验追踪1 1NAFL

2、D/NASHNAFLD/NASH概览及背景介绍概览及背景介绍6 6小结小结治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览 非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（NAFLDNAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），严重者可能发展为NASH相关肝硬化和肝癌（HCC）。非酒精性脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎（NASHNASH）是NAFLD的一种严重类型。2020年一个国际专家小组达成共识，用代谢性相关脂肪肝病（MAFLD）来替代NAFLD，改用肯

3、定性的诊断标准。对于存在脂肪肝证据的患者，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可诊断为MAFLD。NAFLDNAFLD是一种严重的慢性肝脏疾病，是一种严重的慢性肝脏疾病，NASHNASH是是NAFLDNAFLD的严重类型的严重类型资料来源：1.中国防治指南；AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease;Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A Global Perspective 2.整理自

4、药融咨询疾病疾病定义和特征定义和特征非酒精性脂肪非酒精性脂肪性肝病性肝病（NAFLD）是一个涵盖所有疾病等级和分期的总体术语。特征是在没有脂肪肝继发性原因(例如，药物、饥饿、单基因疾病、大量饮酒和病毒)的人群中，肝脏脂肪异常堆积，5%的肝细胞表现为大泡性脂肪变性。非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL）又称单纯性脂肪肝，是NAFLD的早期表现，大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞，可以伴有轻度非特异性炎症，没有气球样变性和纤维化，通常不会不会引起肝损伤和或并发症。非酒精性脂肪非酒精性脂肪性肝炎性肝炎（NASH）是NAFLD的严重类型，可能发展为肝硬化和肝癌。5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症

5、和肝细胞气球样变性，伴有或不伴有纤维化。规定不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0/F1）为早期NASH，合并显著纤维化或间隔纤维化（F2/F3）为纤维化性NASH，合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。NAFLDNAFLDMAFLDMAFLD肝脂肪变性用排除法诊断不包括其他原因的脂肪肝疾病，如乙肝，丙肝和酒精肝阳性数据诊断存在超重/肥胖、糖尿病或者至少2种代谢危险异常允许脂肪肝双重病因NAFLDNAFLD相关定义相关定义NAFLDNAFLD和和MAFLDMAFLD区别与联系区别与联系3治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览4全球全球N

6、AFLDNAFLD亚洲患病率最高，中国患病率为亚洲患病率最高，中国患病率为29.8%29.8%全球NAFLD的患病率预计在25%25%-30%30%左右，各个地区因诊断，种族和地理区域而异。中东地区患病率最高（32%）。NAFLD在亚洲的患病率（27%）已经超过了北美（24%）和欧洲（24%）。亚洲地区NAFLD的患病率为30%，其中东南亚的NAFLD患病率最高（42%）。亚洲地区患病率最高的国家是印度尼西亚（51%）;日本NAFLD患病率最低（22%）。中国的患病率为29.8%，处于亚洲患病率的的中间水平。资料来源：1.Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A G

7、lobal Perspective 2.整理自药融咨询NAFLDNAFLD全球患病率全球患病率NAFLDNAFLD亚洲患病率亚洲患病率治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览资料来源：1.Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver DiseaseMeta-Analytic Assessment of Prevalence,Incidence,and Outcomes;Modeling NAFLD disease burden in China,France,Germany,Italy

8、,Japan,Spain,United Kingdom,andUnited States for the period 20162030；2.整理自药融咨询532.617.33.82.648.327.04.33.8英国中国美国日本20162030NASHNASH患病率因诊断手段和地区而不同，预期患病率因诊断手段和地区而不同，预期20302030年中国患病人群有大幅增长年中国患病人群有大幅增长6.7%6.7%29.9%29.9%63.5%63.5%60.6%60.6%活检亚洲北美洲非活检 由于诊断手段的原因，NASH在普通人群中的患病率很难确定。不同诊断手段对NASH的患病率影响很大。NASH诊

9、断的金标准为肝组织活检。一项研究显示，经过活检诊断，NASH在NAFLD人群中的总患病率为59.1%。相关建模预测到2030年中国NASH病例将增长48%，达到4830万人；美国NASH患病人数也将有较大幅度的增长，将从2016年的1730万人增至2700万人；或许是人口基数较少的缘故，预测日本和英国NASH患病人数增长幅度不大。不同诊断手段不同诊断手段NASHNASH患病率患病率不同国家不同国家20162016年与年与20302030年年NASHNASH患病人数对比患病人数对比（百万人）（百万人）5治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾

10、病概览6NASHNASH人群中人群中F2F2-F4F4期患者比例不断攀升，纤维化患者成倍增长期患者比例不断攀升，纤维化患者成倍增长资料来源：1.Modeling the Epidemic of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Demonstrates an Exponential Increase in Burden of Disease;2.整理自药融咨询 自先前的前瞻性患病率研究发表以来，临床显著纤维化(2期或更高阶段纤维化)的患病率增加了2倍。预计到2030年，晚期肝纤维化(定义为桥接纤维化(F3)或代偿性肝硬化(F4)患者将不成比例地增加。预计到203

11、0年与NASH肝硬化相关的肝失代偿、HCC和死亡的发生率预计也将增加2-3倍。16.51.33.56.33.42.0TotalF0F3F1F2F427.03.53.99.06.14.5F4TotalF0F1F3F22015年美国年美国NASH各期人数（百万）各期人数（百万）2030年美国年美国NASH各期人数（百万，预测）各期人数（百万，预测）治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览NAFLDNAFLD的进展为肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌的进展为肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌资料来源：1.Modeling

12、 NAFLD disease burden in China,France,Germany,Italy,Japan,Spain,United Kingdom,and United States for the period 20162030Cause,Pathogenesis,and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis;2.整理自药融咨询7新增NAFLD病例F0F1F2F3F4(代偿性肝硬化）肝细胞癌死亡失常性肝硬化肝移植NAFLDNAFLD的发展进程的发展进程 肝纤维化程度按弹性数值分为F0、F1、F2、F3和F4五个等级，病变程度分别为F0：

13、无纤维化；F1：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形；F2：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3：多数纤维间隔形成，但无硬化结节；F4：肝硬化。一般F1-F4肝纤维化被认为是NASH。F0-F4阶段，理论上是可以逆转的，一旦疾病进行至失常性肝硬化，将不可逆转，严重至肝癌甚至死亡。NASH组织病理学特征组织病理学特征图A和B显示肝活检标本中NASH的特征性组织学特征:肝细胞气球样变性(A,长箭头)、炎症浸润(A,箭头)和纤维化(B)。7治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览8NAFLDNAFLD和和NASHNASH患者多合并有二型糖尿

14、病和肥胖等代谢类疾病患者多合并有二型糖尿病和肥胖等代谢类疾病 NAFLD/NASH和肥胖、2型糖尿病、高血脂，高甘油三酯、和高血压以及Mets类疾病密切相关。尤其是在NASH人群中,有高达81.8%的人群肥胖，NASH糖尿病患者的比例是NAFLD的大约一倍。全球约55.5%的T2DM人群合并患有NAFLD，其中欧洲最高，达68.0%。51.3%51.3%22.5%22.5%69.2%69.2%40.7%40.7%39.3%39.3%42.5%42.5%81.8%81.8%43.6%43.6%72.1%72.1%83.3%83.3%68.0%68.0%70.7%70.7%高甘油三酯高血压肥胖糖尿

15、病高血脂Mets资料来源：1.Global Epidemiology of NonalcoholicFatty Liver DiseaseMeta-Analytic Assessment of Prevalence,Incidence and Outcomes;The Global Epidemiology of NAFLD and NASH in Patients with type 2 diabetes:A Systematic Review and Meta-analysis；2.整理自药融咨询NAFLDNASHNAFLD和和NASH人群中不同共患病占比人群中不同共患病占比全球全球T2D

16、M人群中人群中NAFLD占比占比概览概览2 23 34 45 5NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASHNAFLD/NASH在研在研重点产品及临床试验追踪重点产品及临床试验追踪1 1NAFLD/NASHNAFLD/NASH概览及背景介绍概览及背景介绍6 6小结小结治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重

17、点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览10多重打击学说为多重打击学说为NAFLDNAFLD的发病机制提供了更准确的解释的发病机制提供了更准确的解释资料来源：1.Buzzetti E,et al,The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),Metabolism(2016),http:/dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2015.12.012;2.整理自药融咨询 多重打击学说认为多重伤害共同作用于基因易感的个体从而诱导NAFLD的发生：饮食、环境和肥胖因素，导致血清脂肪酸(

18、FFAs)和胆固醇(CH)水平升高、胰岛素抵抗的发展、脂肪细胞的增殖和功能障碍以及肠道微生物群活性的变化。胰岛素抵抗作用于脂肪组织，加重脂肪细胞功能障碍，诱导脂肪分解，释放脂肪因子和促炎因子如TNF-、IL-6，维持胰岛素抵抗状态。在肝脏中，胰岛素抵抗会放大新生脂肪生成（DNL）。上述过程会导致肝脏游离脂肪酸的增加，肝脏游离脂肪酸的增加会导致两个不同的结果：甘油三酯（TG）的合成积累和线粒体功能障碍、氧化应激、活性氧产生、内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）的激活，最终导致炎症的发生。除此之外，小肠通透性因一些能够促进炎症发生和促炎因子释放的因子而提高。遗传和表观遗传修饰影响肝细胞脂肪含量、酶

19、促过程和肝脏炎症环境，从而影响炎症和纤维化(NASH)进展或疾病稳定阶段的持续。胰岛素抵抗胰岛素抵抗 脂肪组织分泌的激素脂肪组织分泌的激素 营养因素营养因素 肠道微生物群肠道微生物群 遗传和表观遗传因素遗传和表观遗传因素治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览手术治手术治疗疗改变生改变生活方式活方式药物治药物治疗疗 鉴于 NAFLD 是肥胖和 MetS 累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，NAFLD和NASH的治疗目标有所不同：NAFLD治疗目标：首要目标：减肥和改善胰岛素抵抗，预防和改善并发症次要目标：减少肝

20、脏脂肪沉积，避免NASH和肝功衰竭 NASH治疗目标：脂肪肝炎和纤维化程度都能显著改善11治疗方式：首先通过改变不良生活方式减重，如效果不佳，考虑药物治疗和手术治疗治疗方式：首先通过改变不良生活方式减重，如效果不佳，考虑药物治疗和手术治疗资料来源：1.1 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）;2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览欧美日中对现有相关治疗药物（非直接治疗药物）的推荐程度不一欧美日中对现有相关治疗药物（非直接治疗药物）的推荐程度不一资料来源：1.1 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版

21、）；2 Hepatology.2023 May 1;77(5):1797-1835.;3 Obes Facts.2016 Apr 8;9(2):65-90.;4 NICE官网；5 Transplantation.2018 Oct 8.;6 Hepatol Res.2021 Sep 17.;7 Clin Mol Hepatol.2021 Jul;27(3):363-401.;2.整理自药融咨询国内外指南推荐国内外指南推荐NAFLD/NASHNAFLD/NASH及伴随共病的使用药物及伴随共病的使用药物中华医学会指南中华医学会指南11美国美国AASLDAASLD临床实践指南临床实践指南22欧洲欧洲E

22、ASLEASL临床实践临床实践指南指南33英国英国NICENICE指南指南44ILTSILTS国际肝移植学会国际肝移植学会指南指南55日本日本JSGE/JSHJSGE/JSH临床临床指南指南66韩国韩国KASLKASL临床实践指南临床实践指南77奥利司他奥利司他可以使用/血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗受体拮抗剂剂可以使用/推荐使用推荐使用/二甲双胍二甲双胍可以使用不推荐使用不推荐使用不推荐使用/不推荐使用推荐使用推荐使用利拉鲁肽利拉鲁肽/司美格鲁肽司美格鲁肽可以使用推荐使用推荐使用需要进一步证实需要进一步证实/需要进一步证实需要进一步证实需要进一步证实需要进一步证实/吡格列酮吡格列酮可

23、以使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂/可以使用可以使用/-3 3多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸可以使用不推荐使用可以使用/不推荐使用/推荐使用推荐使用他汀类药物他汀类药物可以使用不推荐使用可以使用/需要进一步证实推荐使用推荐使用可以使用维生素维生素E E需要进一步证实需要进一步证实推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用DPP4DPP4抑制剂抑制剂/不推荐使用需要进一步验证/水飞蓟素（宾）水飞蓟素（宾）/熊去熊去氧胆酸氧胆酸/双环醇双环醇/多烯

24、磷酰胆碱多烯磷酰胆碱/甘草酸二铵甘草酸二铵/还原性谷胱苷肽还原性谷胱苷肽/S/S 腺腺苷甲硫氨酸苷甲硫氨酸可以使用不推荐使用水飞蓟素和熊去氧胆酸/不推荐使用熊去氧胆酸不推荐使用熊去氧胆酸/在美国获批Resmetirom之前，美国、欧盟、日本和中国并没有批准药物可直接治疗或缓解 NAFLD/NASH，各个国家对一些正在使用的药物做了不同程度的推荐。表注：推荐使用是指南中明确推荐使用药物；可以使用是指南中提及某些合并适应症（如肥胖，2型糖尿病等）可以使用的药物；需要进一步验证表示指南中提及此药物但未明确推荐使用药物；不推荐使用表示指南中明确不推荐使用药物；/表示指南中未提及此药物。12概览概览2

25、23 34 45 5NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASHNAFLD/NASH在研在研重点产品及临床试验追踪重点产品及临床试验追踪1 1NAFLD/NASHNAFLD/NASH概览及背景介绍概览及背景介绍6 6小结小结治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览资料来源

26、：1.1 Zydus-Cadila Group官网；2 Saroglitazar,a PPAR-/Agonist,for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A Randomized Controlled Double-Blind Phase 2 Trial；3 药融云数据库；2.整理自药融咨询PPARPPAR/PPAR/PPAR双重激动剂双重激动剂-SaroglitazarSaroglitazar 20202020年在印度获批年在印度获批 Saroglitazar是2020年3月印度药企Zydus-Cadila Group在印度获批上市

27、非脂肪型肝炎适应症的一款药物。此药目前在印度已获批了包括非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎在内的共计5个适应症（2型糖尿病、高甘油三酯血症、糖尿病血脂异常2）。但目前该药物未在美国，欧盟和日本等国家地区获批。是一款PPAR/PPAR的双重激动剂，属于过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）家族的两名成员，该靶点与脂肪代谢、氧化应激作用有关，已经多款用于治疗代谢性疾病的药物上市。SaroglitazarSaroglitazar药物药物NASHNASH适应症临床在研状态适应症临床在研状态33适应症适应症临床阶段临床阶段国家国家NAFLDNAFLD批准上市印度NASHNASH批准上市印度NAFLDNA

28、FLD期临床墨西哥NAFLDNAFLD期临床美国NASHNASH期临床美国支持支持SaroglitazarSaroglitazar在在NASHNASH适应症的上市关键性临床试验结果（适应症的上市关键性临床试验结果（NCT03061721,NCT03061721,临床临床II II期）期）22适应症适应症NAFLD/NASHNAFLD/NASH入组人数入组人数106人入组患者标准入组患者标准给药剂量及周期给药剂量及周期1 mg、2 mg、4 mg；16周主要及次要终点主要及次要终点 主要终点：给药16周后血清ALT的变化百分比 次要终点：16周ALT降低至少25%和50%的患者比例；16周肝脏脂

29、肪含量（LFC）变化的百分比；16周肝纤维化评分的变化百分比；K18较基线的变化有效性有效性 给药16周后，血清ALT呈剂量(1,2,4mg)依赖式降低（-25.5%；-27.7%；-45.8%VS 3.4%安慰剂）;4mg剂量给药16周后显著降低了LFC（-4.1%VS19.7%安慰剂组）安全性安全性59名患者发生不良反应事件，两例患者报告了严重不良事件最常见的不良反应为腹泻，咳嗽和支气管炎。2017201820192020202120227.438.7210.2611.0416.6826.60+14.1%+14.1%+55.3%+55.3%Saroglitazar销售额（百万美元）14治疗

30、方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览万众瞩目的“万众瞩目的“firstfirst-in in-classclass”NASHNASH治疗药物治疗药物 ResmetiromResmetirom 20242024年年3 3月获月获FDAFDA批准上市批准上市资料来源：1.1 Madrigal Pharmaceuticals官网；2 clinicaltrial；3 Corporate Presentation.Retrieved March 1,2024 from https:/ Resmetirom是Madrigal Pharmaceut

31、icals公司研发的一款口服甲状腺激素受体-(THR-)选择性激动剂，商品名：Rezdiffra，2024年3月14日获美国FDA通过加速审评批准上市，用于联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者1。该款药物是FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。Resmetirom全球主流国家最高研发状态全球主流国家最高研发状态2适应症适应症药物发现药物发现临床前临床前I期临床期临床II期临床期临床III期临床期临床申请上市申请上市批准上市批准上市NASH代偿期肝硬化（欧盟）（美国）NAFLD家族性高胆固醇血症（丹麦）支持支

32、持ResmetiromResmetirom申请申请NASHNASH适应症上市的关键性临床试验适应症上市的关键性临床试验（MAESTROMAESTRO-NASHNASH，NCT03900429NCT03900429，临床，临床IIIIII期）期）22适应症适应症NASH伴肝脏纤维化入组人数入组人数预计2000人给药剂量及周期给药剂量及周期80mg、100 mg；52周-54个月；口服主要及次要终点主要及次要终点 5252周双重主要替代终点周双重主要替代终点：1.NASH缓解（气球样变性0分，炎症0或1分并且NAS评分至少降低2分）同时肝纤维化等级未恶化；2.至少一个等级肝纤维化改善和NAS评分不

33、降低；5454个月主要终点个月主要终点：包括全因死亡率、肝脏移植和重大肝脏事件（肝失代偿）、组织学进展为肝硬化、MELD分数从12增长到15在内的综合性结果 52周次要终点：24周时，LDL-C的百分比变化有效性和安全性有效性和安全性2280 mg(n=316)80 mg(n=316)100 mg(n=321)100 mg(n=321)Placebo(n=318)Placebo(n=318)主要终点主要终点1 126%26%（p0.0001）30%30%（p0.0001）10%10%主要终点主要终点2 224%24%（p=0.0002）26%26%（p0.0001）14%14%LDLLDL-C

34、 C百分比变化百分比变化(24(24 weeks)weeks)(次要终点次要终点)-12%12%（p0.0001）-16%16%（p0.0001）1%1%严重不良事件比率严重不良事件比率11.8%12.7%12.1%严重不良事件导致的研严重不良事件导致的研究终止率究终止率2.8%7.7%3.7%除上述外，还观察到了肝酶的显著降低，并观察到了致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白、纤维化生物标志物和影像学检查（MRI-PDFF、CAP和肝硬度测量）的减少15治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览16预计全球和中国预计全球和中国NAFLD/NASH

35、NAFLD/NASH市场将持续增长，至市场将持续增长，至20302030年国内市场将达到年国内市场将达到355355亿人民币亿人民币 全球目前没有药物可直接治疗 NAFLD/NASH，许多公司已加速布局这一领域。全球NASH 市场从 2016 年的 17 亿美元增至 2020 年的 19 亿美元，复合年增长率为 3.2%。预计未来会呈现快速增长的趋势，到 2025 年将达到 107 亿美元，并于 2030 年达到 322 亿美元，期间复合年增长率为 41.8%和 24.6%1。NASH 药物市场从 2016 年的 5亿人民币增至 2020 年的 7 亿人民币，复合年增长率为 5.5%。未来随着

36、创新药走向大众化，会呈现明显的增长，到 2025 年预计将达到 32 亿人民币，并于 2030 年达到 355 亿人民币，期间复合年增长率为 37.0%和 61.4%2。资料来源：1.1 2弗若斯特沙利文；2.整理自药融咨询全球全球NAFLDNAFLD市场规模及预测市场规模及预测中国中国NAFLDNAFLD市场规模及预测市场规模及预测治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览17市场关键驱动因素：在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下市场关键驱动因素：在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下,患病人数持续上升患病人数持续上升资料来源：1.1 2弗若斯

37、特沙利文；2.整理自药融咨询995 10451097115312111272133714051476155216311714180218951992442453465476488500511523535548560572585598611155115601650170217561812187019301993205821262197227023472428010002000300040005000600020162017201820192020 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E全球NAFLD患病人数预测全球糖

38、尿病患病人数预测全球肥胖患病人数预测期间期间全球全球NAFLD患病患病人数预测人数预测全球糖尿病患病全球糖尿病患病人数预测人数预测全球肥胖患病全球肥胖患病人数预测人数预测2016-2020复合年复合年增长率增长率3.1%2.5%5.0%2020-2025E复合年复合年增长率增长率3.2%2.3%5.1%2025E-2030E复合年增复合年增长率长率3.4%2.2%5.1%18119120021022023024025126227228329430631732911812212612913313714114414815215615916316717017217718118619319820721

39、6221230236246252263278010020030040050060070080020162017201820192020 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E中国NAFLD患病人数预测中国糖尿病患病人数预测中国肥胖患病人数预测全球全球NAFLD、糖尿病及肥胖患病人数预测、糖尿病及肥胖患病人数预测(百万人）百万人）中国中国NAFLD、糖尿病及肥胖患病人数预测（百万人）、糖尿病及肥胖患病人数预测（百万人）期间期间中国中国NAFLD患病人数患病人数预测预测中国糖尿病患病人数中国糖尿病患病人数预测预测中国肥

40、胖患病人数预测中国肥胖患病人数预测2016-2020复合年复合年增长率增长率2.9%3.0%5.0%2020-2025E复合年复合年增长率增长率3.6%2.7%4.4%2025E-2030E复合年复合年增长率增长率3.8%2.3%3.8%全球糖尿病患病人数从 2016 年的4.4亿人上升到 2020 年的4.9亿，复合年增长率为2.5%,全球糖尿病患病人数将在2025年接近5.5亿，并于 2030 年超过 6亿;全球肥胖患病人数从 2016 年的10.0亿人上升到 2020 年的12.1亿，复合年增长率为5.0%,全球肥胖患病人数将在2025年接近 15.5 亿，并于 2030 年接近 20

41、亿;全球NAFLD患病人数从 2016 年的 15.5 亿人上升到 2020 年的 17.6 亿，复合年增长率为3.1%；在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，2021-2030 年，全球NAFLD患病人数将以稳定的速度持续增长，2030 年将达到 24.3亿人。中国糖尿病患病人数从 2016 年的1.2亿人上升到 2020 年的1.3亿，复合年增长率为3.0%,中国糖尿病患病人数将在 2025 年接近1.5亿，并于 2030 年超过1.7亿；中国肥胖患病人数从 2016 年的1.8亿人上升到 2020 年的2.2亿，复合年增长率为5.0%,中国肥胖患病人数将在 2025 年接近2.7亿，并于 2

42、030 年超过 3 亿；中国NAFLD患病人数从 2016 年的 1.7亿人上升到 2020 年的 2.0 亿，年复合增长率为 2.9%；在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，2021-2030 年，中国NAFLD患病率会以更快的速度增长，将于 2030 年达到 2.8 亿人。治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览18市场关键驱动因素：新药不断获批上市，非侵入诊断方式推动药物开发市场关键驱动因素：新药不断获批上市，非侵入诊断方式推动药物开发NASHNASH治疗领域：预计未来治疗领域：预计未来1010-1515年将有年将有1010余种药物

43、获批上市余种药物获批上市54.76%40.48%4.76%21.74%18.63%50.47%1.55%2.33%5.28%2024E2030EResmetirom司美格鲁肽Efruxifermin拉尼兰诺传统治疗药物其它（创新药）预计未来10-15年内，将有10余种NASH药物获批。进展最快的THR-激动剂Resmetirom2024年3月14日获FDA加速批准上市。FGF21 类似物 Efruxifermin 改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍，并且显著改善NAS评分，具有同类最优（Best-in-class）潜力，FDA已授予其突破性疗法资格认定（临床期）。目前Efruxifer

44、min 已进入III期临床。正大天晴引进的 PPAR 激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服 NASH 新药，美国FDA已授予该药用于NASH的突破性疗法认定和快速通道资格（临床期）。联合疗法或为联合疗法或为NASHNASH治疗带来新希望治疗带来新希望NASHNASH非侵入诊断方式推动药物开发非侵入诊断方式推动药物开发 由于NASH是一种机制复杂、多风险因素的慢性进行性疾病，业内认为单药治疗并不是唯一的途径，理论上讲，如果几个机理互补的药物联合使用，就更有可能提高有效率和患者依从性，同时还可能降低副作用。因此，联合疗法成为关注NASH的企业在不断探索的路径之一。目前最具前景的疗法是将

45、FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-激动剂联用。长期以来，在NASH临床试验中，需要通过肝活检来筛选受试者和作为疗效终点。但由于其高侵入性，存在着患者依从性较低的问题。由于肝活检的局限性，目前已经开发出一些非侵入性诊断方式，以影像学为主。如FibroScan评估肝脏脂肪变性和纤维化，MRI-PDFF对肝脏脂肪进行定量，ARFI利用超声波监测肝脏纤维化程度。其中，MRI-PDFF或可用于2a期研究的主要终点。备注：传统治疗药物包括维生素E、吡格列酮及其它型糖尿病治疗药物US4.2 billionUS32.2 billion资料来源：1.药融云全产业链数据库；2.PUBMED;3.整理自药融

46、咨询概览概览2 23 34 45 5NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASHNAFLD/NASH在研在研重点产品及临床试验追踪重点产品及临床试验追踪1 1NAFLD/NASHNAFLD/NASH概览及背景介绍概览及背景介绍6 6小结小结治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览

47、疾病概览20抗抗NAFLD/NASHNAFLD/NASH药物可以分为调节代谢、抗纤维化和抗炎三类机制药物可以分为调节代谢、抗纤维化和抗炎三类机制资料来源：1.2023 Mar;29(3):562-573.doi:10.1038/s41591-023-02242-6.Epub 2023 Mar 9.；2.整理自药融咨询代谢类糖代谢类：GLP-1R、FGF21、SGLT2脂代谢类：THR-、ACC胆汁酸代谢类：FGF19、PPAR、FXR抗纤维化类：Galatin-3、CCR2CCR5、PPAR、ASK-1抗炎类：CCR2CCR5、FGF19、TNF-根据靶点作用机制不同，可以将NASH研发的主流

48、靶点分为3类：代谢类、抗纤维化类和抗炎类，代谢类靶点是目前研究最多也是临床进展最快的靶点。治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览21目前目前NAFLD/NASHNAFLD/NASH领域全球有百余个靶点正在研发，但成熟靶点相对较少领域全球有百余个靶点正在研发，但成熟靶点相对较少-1中17459161148474983高46507低2-21245101615032AP-1NFKB1NRF2SGLT1ACC2GLP-1RAOC3TLRLXRAACCINSRDNMTFASNADPN51IntegrinKHKFGF19LOXL2GPR120N

49、LRP3SREBP2RARGTNF-HDACMMPDGAT1GPR84HydrolaseTGFBMPOMTARC1TLR9JNK1NFATRARBKLBRBPACC1NF-BSREBP1Vps34OXMSTAT1MPC2Adiponectin receptorCD4DES1ALOX5TRAILGCGRLTD4PPINOS56Hepatitis B structural proteinSIRT1CYP7A1PLC53ARAmylin receptorSHP2P2X7FGFR1AcyltransferasePAHTGM2PPARPDE在研药物临床阶段在研药物临床阶段SCD1临床在研药物数量临床在研

50、药物数量HIV-1 GP120IKBKECOL1NOXPDE3factor VIIILEPRLIPERPS6KB1CCR3ACACBKEAP1MAP4K4MPCIL-11SREBP1CPPIAFXRTHRBLXRFGF21HSD17B13GIPRPPARGPBAR1AMPKFGFRASK1GCGTNFPPARFFAR1CCL24PNPLA3ENPP2CB1DGAT2CCR2PDE4CCR5TLR4PPARCYP2E1LGALS3LTA4HISBTSGLT2TPADORA3TBK1热门靶点潜力靶点待开发靶点GLPGLP-1 1THRTHR-FXRFXRFGF21FGF21PPARPPAR研发积极

51、靶点资料来源：1.药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览22NMPANMPA、FDAFDA和和EMAEMA都规定都规定NASHNASH晚期确证性临床试验须使用肝组织活检进行疗效确证晚期确证性临床试验须使用肝组织活检进行疗效确证NMPANMPA11FDAFDA22EMAEMA33发布日期2019.122018.122018.11指导文件非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis With Liver Fibro

52、sis:Developing Drugs for Treatment-Guidance for Industry(Draft Guidance)Reflection paper on regulatory requirements for the development of medicinal products for chronic non-infectious liver diseases(PBC,PSC,NASH)-（Draft）指导原则适用范围只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者。非肝硬化的NASH伴肝纤维化NASH

53、患者临床三期临床三期替代终点替代终点（肝组织（肝组织病理穿刺病理穿刺评价）评价）1NASH缓解，同时纤维化无恶化（NASH缓解定义为NAS评分中炎症评分为0-1分，气球样变评分为0分，脂肪变评分不增加脂肪变评分不增加）NASH缓解，同时纤维化CRN评分无恶化（NASH缓解的定义为无脂肪肝或孤立的脂肪肝或单纯脂肪变性无脂肪肝炎即NAS评分中炎症评分为0-1分，气球样变评分为0分，任何分数脂肪变性评分任何分数脂肪变性评分）NASH缓解且肝脏纤维化评分无恶化（NASH缓解的定义为小叶炎症最多1分、气球样变评分为0分和任何程度的脂肪变性任何程度的脂肪变性）2肝组织纤维化改善1分及以上，同时NASH无恶

54、化（NASH无恶化定义为在NAS评分中的炎症、气球样变和脂肪变评分均不增加脂肪变评分均不增加）肝脏CRN纤维化评分改善至少1分，同时脂肪肝肝炎无恶化（脂肪肝炎无恶化定义为NAS评分中炎症、气球样变和脂肪变评分均不增加脂肪变评分均不增加）肝脏纤维化评分改善至少1分，同时脂肪肝肝炎无恶化（脂肪肝炎无恶化定义为NAS评分中炎症、气球样变不增加和脂肪变性评分变化至多一个等级脂肪变性评分变化至多一个等级）3NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上。NASH缓解同时肝脏CRN纤维化评分改善至少1分/备注1、2、3满足其中一个即可1、2、3满足其中一个即可1和2都必须满足安全性1.需足够的暴露量和暴露时间

55、进行安全性观察；2.特别关注以下可能的不良事件：肝脏/肾脏/心血管/代谢的内分泌不良事件；1.临床试验的设计应该充分与FDA讨论，安全性数据应该包括暴露于多个相关剂量的患者的数据；2.鼓励申办者开发一种方法检测肝功异常的患者的肝脏以监测肝代偿事件或药物性肝损伤；3.充分监测心血管安全性；1.关注药物对肝脏的安全性2.关注不良事件的发生如动脉高血压，糖尿病，严重肥胖和干胆固醇血症；3.关注心血管安全性；资料来源：1.1非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）-NMPA;2 Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis With Liver Fi

56、brosis:Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry(Draft Guidance)-FDA;3 Reflection paper on regulatory requirements for the development of medicinal products for chronic non-infectious liver diseases(PBC,PSC,NASH)-（Draft）2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览23全球共有不到全球

57、共有不到1010个药物进入临床三期试验且目前进展积极个药物进入临床三期试验且目前进展积极药物名称药物名称靶点靶点药物类型药物类型全球最高研发全球最高研发阶段阶段中国最高研发中国最高研发阶段阶段研发企业研发企业最快进展最快进展备注备注saroglitazarsaroglitazarmagnesiummagnesiumPPAR;PPAR化学药批准上市/Zydus-Cadila Group已在印度上市全球首个获批NASH适应症的药物resmetiromresmetiromTHR化学药批准上市/Madrigal Pharmaceuticals Inc2024.3获批上市（FDA加速审评）全球首款获FD

58、A批准的NASH治疗药物semaglutidesemaglutideGLP-1R生物药期临床期临床诺和诺德III期临床进行中FDA突破性疗法认定，中国突破性治疗品种belapectinbelapectinLGALS3化学药期临床/Galectin Therapeutics Inc临床试验进行中，前期已经报道部分积极结果NASH伴随肝硬化III期lanifibranorlanifibranorPPAR;PPAR;PPAR化学药期临床期临床Inventiva Phrama;正大天晴2021.3月启动临床三期，目前正在进行中其IIb期试验是第一个证明对NASH缓解和纤维化改善的符合组织学终点有效果的

59、临床试验;2021年9月获得NASH伴随肝硬化适应症快速通道；2020年获得NASH快速通道和突破性疗法认定oltiprazoltiprazRPS6KB1;SREBP1C化学药期临床/PharmaKing Co Ltd已经完成2个三期临床试验，暂未公布结果/资料来源：1.药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览24中国多个药企布局中国多个药企布局NAFLD/NASHNAFLD/NASH，整体开发进度落后于全球，整体开发进度落后于全球-1 1资料来源：1.药融云数据库，此处数据今年包含中国企业自主研发的药

60、物，不包括国外在中国进行临床试验的药物；2.整理自药融咨询NAFLD/NASHNAFLD/NASH领域中国企业研发进展领域中国企业研发进展药物名称药物名称靶点靶点药物类型药物类型NASHNASH研发企业研发企业chiglitazarchiglitazarPPAR;PPAR;PPAR化学药期临床深圳微芯生物科技股份有限公司HECHEC-8847388473FGF21;GLP-1;GLP-1R生物药期临床宜昌东阳光长江药业股份有限公司HPGHPG-18601860FXR化学药期临床雅创医药技术（上海）有限公司berberine+berberine+ursodeoxycholateursodeoxy

61、cholate/化学药期临床深圳君圣泰生物技术有限公司GHGH-509509/化学药期临床北京强新生物科技有限公司denifanstatdenifanstatFASN化学药期临床歌礼生物ASCASC-4141THR化学药期临床歌礼生物fibroblast growth factor fibroblast growth factor 2121FGF21生物药期临床安源医药科技（上海）有限公司;正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司HSKHSK-3167931679THR化学药期临床海思科医药集团股份有限公司BGTBGT-002002ACL化学药期临床博骥源（上海）生物医药有限公司;中国科学院上海药

62、物研究所ZSPZSP-16011601PDE化学药期临床广东众生药业股份有限公司;无锡药明康德新药开发股份有限公司HECHEC-9671996719FXR化学药期临床广东东阳光药业有限公司治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览25中国多个药企布局中国多个药企布局NAFLD/NASHNAFLD/NASH，整体开发进度落后于全球，整体开发进度落后于全球-2 2资料来源：1.药融云数据库；2.整理自药融咨询药物名称药物名称靶点靶点药物类型药物类型NASHNASH研发企业研发企业ecnoglutideecnoglutideGLP-1R生物药

63、期临床杭州先为达生物科技有限公司MTMT-20042004FXR化学药期临床陕西麦科奥特科技有限公司ECCECC-47034703THRB化学药期临床基石药业（苏州）有限公司;上海诚益生物科技有限公司BEBTBEBT-503503PPAR化学药期临床广州必贝特医药股份有限公司PBPB-718718GCGR;GLP-1R生物药期临床派格生物医药（苏州）股份有限公司KYLOKYLO-06030603THR化学药期临床厦门甘宝利生物医药有限公司RJRJ-42874287THR化学药期临床南京奥利墨斯医药科技有限公司ASCASC-4242FXR化学药期临床歌礼生物DRDR-1062710627GIPR

64、;GLP-1R生物药期临床浙江道尔生物科技有限公司B B-13441344FGF21生物药期临床天士力医药集团股份有限公司GSTGST-HGHG-151151ASK1;JNK;p38MAPK化学药期临床福建广生堂药业股份有限公司;无锡药明康德新药开发股份有限公司TTTT-0102501025AOC3化学药期临床药捷安康（南京）科技股份有限公司SYHASYHA-18051805FXR化学药期临床石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司XZPXZP-60196019/化学药期临床轩竹生物科技股份有限公司beinuositabeinuositaACSF化学药期临床南京圣和药业股份有限公司ZSPZSP-

65、06780678PPAR化学药期临床广东众生睿创生物科技有限公司;无锡药明康德新药开发股份有限公司XZPXZP-56105610FXR化学药期临床轩竹生物科技股份有限公司HSHS-1035610356/化学药期临床江苏豪森药业集团有限公司HPNHPN-0101SREBP1;SREBP2化学药期临床上海赫普化医药技术有限公司TQATQA-35263526FXR化学药期临床正大天晴药业集团股份有限公司TQATQA-35633563/化学药期临床正大天晴药业集团股份有限公司hydronidonehydronidoneATs;TGFBR化学药期临床北京康蒂尼药业股份有限公司;上海睿星基因技术有限公司概

66、览概览2 23 34 45 5NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASHNAFLD/NASH在研在研热门靶点及重点产品临床试验追踪热门靶点及重点产品临床试验追踪1 1NAFLD/NASHNAFLD/NASH概览及背景介绍概览及背景介绍6 6小结小结治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小

67、结疾病概览疾病概览27THRTHR-专注于专注于NASHNASH疾病的脂代谢靶点疾病的脂代谢靶点药物名称药物名称靶点靶点药物类型药物类型NASHNASH全球最全球最高研发阶段高研发阶段NASHNASH中国中国最高研发阶最高研发阶段段研发企业研发企业resmetiromTHR-化学药批准上市/Madrigal Pharmaceuticals IncVK-2809THR-化学药期临床/Viking Therapeutics IncTERN-501THR-化学药期临床/Terns Pharmaceuticals IncASC-41THR-化学药期临床期临床歌礼生物HSK-31679THR-化学药期临

68、床期临床海思科医药集团股份有限公司ECC-4703THR-化学药期临床申报临床基石药业（苏州）有限公司;上海诚益生物科技有限公司KYLO-0603 THR-化学药期临床期临床厦门甘宝利生物医药有限公司RJ-4287THR-化学药期临床期临床南京奥利墨斯医药科技有限公司;ALG-055009THR-化学药期临床/Aligos Therapeutics IncASC-43-FFXR;THR-化学药期临床/Gannex Pharma Co Ltd 甲状腺激素通过激活肝细胞中的受体，在肝功能中起着核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理性堆积等一系列健康参数。THR-作用是正常肝功能

69、的关键，包括调节线粒体活性，如肝脏脂肪分解和控制正常、健康的线粒体水平。NASH患者肝脏中的THR-受体活性水平降低1。资料来源：1.1 Madrigal Pharmaceuticals Inc官网；2 药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览28GLPGLP-1R1R优秀的降糖减重效果也成为优秀的降糖减重效果也成为NASHNASH的热门靶点的热门靶点药物名称药物名称靶点靶点药物类型药物类型NASHNASH全球最高研发阶段全球最高研发阶段NASHNASH中国最高研发阶段中国最高研发阶段研发企业研发企业s

70、emaglutideGLP-1R生物药期临床期临床诺和诺德tirzepatideGIPR;GLP-1R生物药期临床/礼来;田边三菱制药HM-15211GCGR;GIPR;GLP-1R生物药期临床/韩美制药BI-456906GCGR;GLP-1R生物药期临床期临床勃林格殷格翰efinopegdutideGCGR;GLP-1R;OXM生物药期临床期临床默克AZD-9550GCGR;GLP-1R化学药期临床/阿斯利康ecnoglutideGLP-1R生物药期临床申报临床杭州先为达生物科技有限公司DD-01GCGR;GLP-1R生物药期临床药物发现D&D Pharmatech;深圳信立泰药业股份有限公

71、司PB-718GCGR;GLP-1R生物药期临床申报临床派格生物医药（苏州）股份有限公司SCO-094GIPR;GLP-1R生物药期临床药物发现杭州中美华东制药有限公司HEC-88473FGF21;GLP-1R生物药期临床期临床宜昌东阳光长江药业股份有限公司DR-10627GIPR;GLP-1R生物药期临床期临床浙江道尔生物科技有限公司pemvidutideGCGR;GLP-1R生物药期临床/Altimmune IncVK-2735GIPR;GLP-1R化学药期临床/Viking Therapeutics IncYH-25724FGF21;GLP-1R生物药期临床/勃林格殷格翰;NN-6177

72、GCGR;GLP-1R化学药期临床/诺和诺德资料来源：1.药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览29NASHNASH有望成为司美格鲁肽继二型糖尿病，减重后的第三个适应症有望成为司美格鲁肽继二型糖尿病，减重后的第三个适应症司美格鲁肽司美格鲁肽II II期临床试验期临床试验（NCT02970942NCT02970942，临床，临床II II期）期）11适应症适应症NASH中F1/F2/F3入组人数入组人数320人给药剂量及周期给药剂量及周期0.1/0.2/0.4mg；72周，每周一次，皮下注射主要及次要终

73、点主要及次要终点 7272周主要终点周主要终点：1.NASH缓解（气球样变性0分，炎症0或1分）并且肝纤维化等级未恶化；7272周次要终点周次要终点：至少一个等级肝纤维化改善和NASH不恶化（恶化的定义为炎症或气球样变性评分增加1分）；72周时，0.4mg组有59%的人群达到NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，且具有统计学意义，安慰剂组为17%，达到了主要临床终点；但次要临床终点未达到。除此之外，还观察到了肝酶水平的降低。接受司美格鲁肽治疗的患者中，0.4mg组平均体重减轻13%，安慰剂为1%。胃肠道疾病的最常见的不良事件，0.4 mg组出现恶心、便秘、食欲下降、呕吐和腹痛的患者比例高于安慰剂组

74、；司美格鲁肽组有15%发生肿瘤，安慰剂组为8%（司美格鲁肽有3%恶性肿瘤，安慰剂组没有）资料来源：1.1 clinicaltrial；2 A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis；2.整理自药融咨询 semaglutide是诺和诺德开发的一款靶向GLP-1R的新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物药物，其注射液和口服制剂已经获批用于治疗二型糖尿病和肥胖。研究发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性等疗效而拓展GLP-1类药物在治疗NASH中的应用

75、。目前semaglutide正在进行三期临床试验中。治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览30PPARPPAR靶点研发进度靠前，目前已有药物获批上市靶点研发进度靠前，目前已有药物获批上市药物名称药物名称靶点靶点药物类药物类型型全球最高全球最高研发阶段研发阶段中国最高研中国最高研发阶段发阶段药物名称药物名称saroglitazarmagnesiumPPAR;PPAR 化学药 批准上市/Zydus-Cadila GrouplanifibranorPPAR;PPAR;PPAR化学药 期临床期临床Inventiva SA；正大天晴药业集团股

76、份有限公司;chiglitazarPPAR;PPAR;PPAR化学药 期临床期临床深圳微芯生物科技股份有限公司pemafibratePPAR化学药 期临床临床前兴和株式会社elafibranorPPAR;PPAR;PPAR化学药 期临床/Genfit SA;益普生;拓臻生物制药deuterated pioglitazone R-enantiomerMPC;PPAR化学药 期临床/Poxel SABEBT-503PPAR化学药 期临床期临床广州必贝特医药股份有限公司ZSP-0678PPAR化学药 期临床期临床广东众生睿创生物科技有限公司;无锡药明康德新药开发股份有限公司pemafibrate+t

77、ofogliflozinPPAR;SGLT2化学药 期临床/Kowa Research Institute Inc 激活激活PPAR可以在多个水平改善可以在多个水平改善NASH：代谢：和亚型的激活被证明可以降低甘油三酯水平并增加HDL胆固醇水平，的激活被证明可以增加胰岛素敏感；脂肪变性：和亚型的激活通过增强脂肪酸代谢并最终减少脂肪生成来解决脂肪变性；炎症和气球变性：，和的激活与炎症和气球洋变性的统计学显着减少有关；纤维化：的激活与纤维化过程中的抗纤维化作用有关。资料来源：1.1 Inventiva SA官网；2 药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重

78、点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览31LanifibranorLanifibranor-NASHNASH疾病领域进度最为领先的疾病领域进度最为领先的panpan-PPARPPAR抑制剂药物抑制剂药物LanifibranorLanifibranor IIbIIb期临床试验期临床试验（NCT03008070NCT03008070，临床，临床IIbIIb期）期）1,21,2适应症适应症非肝硬化NASH入组人数入组人数247人给药剂量及周期给药剂量及周期800mg和1200mg，每天一次；24周；主要及次要终点主要及次要终点 2424周主要终点周主要终点：1.SAF-A评分至少降低两分

79、并且肝纤维化等级未恶化 次要终点次要终点：NASH缓解和纤维化消退有效性有效性 24周时，1200mg组有55%人群达到SAF-A评分至少降低两分并且肝纤维化等级未恶化，具有统计学意义，安慰剂组为33%；接受800mg和1200mg组治疗的患者中，NASH缓解且纤维化未恶化的百分比为39%和49%（安慰剂组为22%）；纤维化至少改善一个等级NASH未恶化的百分比为34%和48%（安慰剂组为29%）；纤维化至少改善1个等级且NASH缓解的百分比为25%和35%（安慰剂组为9%）。除此之外还观察到肝酶水平降低，一些脂质、炎症和纤维化生物标志物水平得到改善。安全性安全性 具有良好的安全性和耐受性。5

80、%的患者发生了不良事件，主要的不良事件包括腹泻、恶心、外周水肿、平血和体重增加资料来源：1.1 Inventiva SA官网；2 A Randomized,Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH；3 药融云数据库；2.整理自药融咨询 Lanifibranor是Inventiva SA公司研发的一款口服pan-PPAR小分子抑制剂。2022年9月正大天晴与 Inventiva S.A.签订正式许可协议以在中国大陆、香港、澳门、台湾（大中华区）开发、生产并商业化 lanifibranor。Lanifibranor在

81、2b期完成后，正在进行一项NASH适应症III期临床研究。除此之外Lanifibranor还与SGLT2抑制剂empagliflozin进行一项针对T2D和非肝硬化NASH患者的IIa概念性验证临床试验。治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览32FGF21FGF21在在NASHNASH研发火热，多个药物临床研发火热，多个药物临床II II期达到终点期达到终点药物名称药物名称靶点靶点药物类型药物类型全球最高研全球最高研发阶段发阶段中国最高研中国最高研发阶段发阶段研发企业研发企业pegozaferminFGF21;FGFR生物药期临床/

82、89bio IncBOS-580FGF21生物药期临床/Boston Pharmaceuticals IncefruxiferminFGF21;FGFR生物药III期临床/Akero Therapeutics IncNNC-0194-0499FGF21生物药期临床期临床诺和诺德MK-3655FGFR1;KLB生物药期临床期临床默克pegbelferminFGF21生物药期临床/百时美施贵宝HEC-88473FGF21;GLP-1;GLP-1R生物药期临床期临床宜昌东阳光长江药业股份有限公司B-1344FGF21生物药期临床申报临床天士力医药集团股份有限公司fibroblast growth f

83、actor 21FGF21生物药期临床期临床安源医药科技（上海）有限公司;正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司YH-25724FGF21;GLP-1R生物药期临床/勃林格殷格翰;YuhanCorporation FGF21是一种内源性代谢激素，具有调节能量消耗和糖脂代谢的作用。FGF21药物已显示出减少肝脏纤维化的疗效。这种疗效是通过两种潜在途径介导的：首先，通过改善代谢，减少了持续的肝损伤，从而给肝脏时间进行愈合。其次，FGF21产生靶效应会增加脂联素，脂联素是一种从脂肪组织释放的激素，可以抑制肝纤维化的发生和进展。除了对肝脏的作用外，FGF21已被证明可以降低全身脂质水平(甘油三酯和低密度

84、脂蛋白胆固醇)，并改善血糖控制。资料来源：1.1 89bio Inc官网；2 药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览33EfruxiferminEfruxifermin潜力巨大，潜力巨大，IIbIIb期临床结果疗效优于对照两倍期临床结果疗效优于对照两倍efruxifermin IIbefruxifermin IIb期临床试验方案期临床试验方案（NCT04767529NCT04767529）适应症适应症NASH中F2-F3；NAS4；肝脏脂肪（MRI-PDFF）8%入组人数入组人数128人给药剂量及周期

85、给药剂量及周期28mg和50mg,每周一次；24周；皮下注射主要及次要终点主要及次要终点 2424周主要终点周主要终点：1.至少一个等级肝纤维化改善和NASH不恶化（NAS评分中的炎症、气球样变不增加）；次要终点次要终点：NASH缓解并且肝纤维化等级未恶化；脂蛋白；MRI-PDFF;体重变化等多个指标24周时，28mg和44mg组有39%和41%的人群达到肝纤维化改善且NASH不恶化，具有统计学意义，安慰剂组为20%；同时28mg和44mg组有76%、47%患者达到显著NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，安慰剂组为15%。达到了主要重点和一个关键次要终点。除此之外，还改善了一些包括肝酶在内的其他

86、指标。具有良好的安全性和耐受性。接受efruxifermin治疗的患者中，药物相关的不良反应事件为2%，仅在高剂量组，安慰剂组为0%。仅有7%的患者因为不良事件停止试验，安慰剂为0%。主要的不良反应为腹泻，恶心，呕吐。资料来源：1.Akero Therapeutics Inc官网；2.整理自药融咨询 Efruxifermin是Akero Therapeutics公司开发的一款长效FGF21-Fc融合蛋白，通过模拟成纤维细胞生长因子FGF21的生物活性作用于FGF21受体，在肝脏和脂肪组织中传递持续的和平衡的信号来调节代谢。具有3-4天的半衰期，可实现每周一次皮下注射。目前Efruxifermi

87、n已经完成两项临床IIb临床研究，正在进行一项为期36周的NASH伴肝硬化的临床IIb临床研究,另外两项III期临床研究也预计在2023年下半年启动。治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览34PegozaferminPegozafermin超长半衰期，处于超长半衰期，处于FGF21FGF21靶点研发前列靶点研发前列Pegozafermin IIbPegozafermin IIb期临床试验期临床试验（NCT04929483NCT04929483，临床，临床IIbIIb期）期）1,21,2适应症适应症NASH中F2-F3；NAS4入组人

88、数入组人数222人给药剂量及周期给药剂量及周期15/30mg，每周一次；44mg，每两周一次；48周；皮下注射主要及次要终点主要及次要终点 2424周两个主要终点周两个主要终点：1.至少一个等级肝纤维化改善和NASH不恶化（NAS评分中的炎症、气球样变不增加）；2.无脂肪肝病或单纯性NASH缓解（无脂肪肝或孤立的脂肪肝或单纯脂肪变性无脂肪肝炎即NAS评分中炎症评分为0-1分，气球样变评分为0分，任何分数脂肪变性评分）并且肝纤维化等级未恶化 次要终点次要终点：NAS改善2分且无纤维化恶化；一些非侵入性肝脏指标（脂肪肝，肝脏损伤，纤维化标志）24周时，30mg和44mg组有26%和27%的人群达到

89、肝纤维化改善且NASH不恶化，具有统计学意义，安慰剂组为7%；15mg、30mg和44mg组有37%、23%和26%的人群达到显著NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，安慰剂组为2%；达到了双重主要终点。除此之外，还改善了一些非侵入性指标。具有良好的安全性和耐受性。接受Pegozafermin治疗的患者中，10%的患者出现了药物相关不良反应，主要的不良反应为腹泻，恶心，呕吐。2%的患者出现了严重不良反应，均在44mg高剂量组。资料来源：1.1 89bio Inc官网；2 Randomized,Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin i

90、n NASH；3 药融云数据库；2.整理自药融咨询 Pegozafermin是89bio Inc采用glycoPEGlation技术研发的一款FGF21类似物，可以延长其生物活性时间，同时保持天然FGF21的有效性，在改善NASH的同时，Pegozafermin还具有显著降低甘油三酯的效果 NASH疾病领域2b期完成后，计划2023下半年开始进行3期临床研究。治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览35尽管奥贝胆酸被拒，尽管奥贝胆酸被拒，FXRFXR仍是仍是NASHNASH的热门研发靶点之一的热门研发靶点之一药物名称药物名称靶点靶点药

91、物类型药物类型全球最高研发阶段全球最高研发阶段 中国最高研发阶段中国最高研发阶段研发企业研发企业HPGHPG-18601860FXR化学药期临床期临床雅创医药技术（上海）有限公司TERNTERN-101101FXR化学药期临床临床前拓臻cilofexorcilofexor tromethaminetromethamineFXR化学药期临床/吉利德tropifexortropifexorFXR化学药期临床期临床诺华cilofexorcilofexor+firsocostatfirsocostatACC;FXR化学药期临床/吉利德HECHEC-9671996719FXR化学药期临床期临床广东东阳光

92、药业有限公司omesdafexoromesdafexorFXR化学药期临床/Metacrine IncvonafexorvonafexorFXR化学药期临床/ENYO Pharma SAMTMT-20042004FXR化学药期临床期临床Xian Aolitai Technology Co LtdASCASC-4242FXR化学药期临床申报临床歌礼生物SYHASYHA-18051805FXR化学药期临床期临床石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司XZPXZP-56105610FXR化学药期临床期临床轩竹生物科技股份有限公司TQATQA-35263526FXR化学药期临床期临床正大天晴药业集团股份

93、有限公司IDID-1190311903FXR化学药期临床/Ildong Pharmaceutical Co LtdINTINT-787787FXR化学药期临床/Intercept Pharmaceuticals IncIDID-119031166M119031166MFXR化学药期临床/Ildong Pharmaceutical Co LtdASCASC-4343-F FFXR;THRB化学药期临床/Gannex Pharma Co LtdAGNAGN-242266242266FXR化学药期临床/艾伯维资料来源：1.药融云数据库；2.整理自药融咨询治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格

94、局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览36表表-热门靶点进展积极药物临床有效性对比热门靶点进展积极药物临床有效性对比资料来源：1.整理自药融咨询作用靶点作用靶点THRTHR-GLPGLP-1R1RPPARPPARFGF21FGF21FGF21FGF21药物名称ResmetiromResmetiromSemaglutideSemaglutideLanifibranorLanifibranorPegozaferminPegozaferminEfruxiferminEfruxifermin临床试验编号NCT03900429NCT02970942NCT03008070NCT049294

95、83NCT04767529临床试验阶段1III期II期IIb期IIb期IIb期入组人数预计2000320247222128给药剂量和频率100mg0.4mg1200mg44mg50mg给药频率每天一次每周一次每天一次每两周一次每周一次给药方式口服皮下注射口服皮下注射皮下注射治疗周期52周72周24周24周24周有效性1NASH缓解，肝脏纤维化不恶化230%(10%)59%(17%)55%(33%)26%(2%)76%(15%)有效性2肝脏纤维化改善至少一个等级，NASH不恶化326%(14%)43%(33%)，无统计学差异48%(29%)，无统计学差异27%(7%)41%(20%)表注：1.指

96、上面临床试验号对应的临床阶段，不代表该药物当前所处临床阶段；2/3.各个药物临床终点表述略微有差异，具体描述请见对应的临床试验。3.括号内为安慰剂组结果；5.除了红字外，其余均具有统计学差异。概览概览2 23 34 45 5NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASHNAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASHNAFLD/NASH在研在研热门靶点及重点产品临床试验追踪热门靶

97、点及重点产品临床试验追踪1 1NAFLD/NASHNAFLD/NASH概览及背景介绍概览及背景介绍6 6小结小结治疗方法治疗方法市场格局市场格局研发格局研发格局重点产品及临床重点产品及临床小结小结疾病概览疾病概览38小结小结 NAFLD/NASHNAFLD/NASH领域存在巨大的未满足的市场空间：领域存在巨大的未满足的市场空间：NAFLD/NASH是一种复杂的，由多种致病因素导致的严重的慢性肝脏疾病，和二型糖尿病和肥胖密切相关，患病率近年来呈不断上涨的趋势；当前NAFLD/NASH患病人口巨大，且需要长期用药，目前全球只有一款药物专门用于治疗NASH，存在巨大的未满足的临床需求。全球研发热度高，靶点众多，但开发难度大：全球研发热度高，靶点众多，但开发难度大：全球有百余个靶点和企业进行研药物研发，随着Madrigal Pharmaceuticals Inc口服小分子药物Resmetirom已经获FDA加速审评批准上市，研发热度会更高；中国、美国、欧盟对晚期验证性临床试验均严格规定了临床终点替代指标，须使用肝组织病理检查进行疗效确证。包含奥贝胆酸在内的等多个药物在不同阶段相继失败和退出。39