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1、 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 Table_Info1 医药生物医药生物 Table_Date 发布时间：发布时间：2023-11-15 Table_Invest 优于大势优于大势 上次评级:优于大势 Table_PicQuote 历史收益率曲线 Table_Trend 涨跌幅（%）1M 3M 12M 绝对收益 0%4%-8%相对收益 3%11%-3%Table_Market 行业数据 成分股数量（只）总市值（亿）流通市值（亿）市盈率（倍）市净率（倍）成分股总营收（亿）成分股总净利润（亿）成分股资产负债率（%）相关报告 线上医保对接 O2O 加快行业集中度提升-20

2、231107 辅助生殖纳入广西医保，可及性有望提升-20231031 注重 2024 年医药板块投资机会，创新及消费共铸赛道价值-20231030 “ESMO+国谈”在即，创新药板块景气度上行-20231018 Table_Author 证券分析师：刘宇腾证券分析师：刘宇腾 执业证书编号：S0550521080003 010-63210890 Table_Title 证券研究报告/行业深度报告 EGFR ex20ins NSCLC 处于突破的前夜，布局正当时处于突破的前夜，布局正当时 -创新药创新药疾病疾病行业行业专题报告专题报告 报告摘要：报告摘要：Table_Summary EGFR ex

3、20ins NSCLC 作为非小细胞肺癌的一种亚型，由于开发难度大，长期以来存在巨大未满足的临床需求，随着技术的突破，该难题即将被攻克，迎来巨大投资机遇。本研究从 EGFR ex20ins NSCLC 的流行病学、突变特点、空间结构、检测、全球开发现状、重点药物介绍、面临的挑战及后续发展趋势等多维度对该领域的投资机遇进行了全面分析。（1）EGFR ex20ins NSCLC 存在巨大未满足的临床需求，市场空间大，存在巨大未满足的临床需求，市场空间大，竞争格局好。竞争格局好。EGFR ex20ins突变具有亚型多、异质性高的特点，全球每年EGFR ex20ins NSCLC 新发病例 6.4 万

4、人左右，中国每年新发 3 万人左右，因为突变的空间结构特殊致使药物开发难度大。传统的化疗、靶向疗法、免疫治疗患者获益有限，临床急需有效治疗手段尤其是一线治疗。全球目前仅获批 2 款二线治疗药物，中国仅一款，EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗全球尚未有药物获批上市。（2）EGFR ex20ins NSCLC 治疗难题即将被突破，布局正当时。治疗难题即将被突破，布局正当时。虽然针对 EGFR ex20ins NSCLC 药物开发难度较大，但随着技术的突破，针对该适应症的布局呈现出“百花齐放”的态势。我们可喜地发现国内药企在该领域已处于领先位置，新近发布的临床数据极具竞争力，不单单在二线

5、治疗展示出领跑的态势，甚至在一线已经出现重大突破，我们认为 EGFR ex20ins NSCLC 治疗难题即将被攻克，迎来重大投资机遇。投资建议：投资建议：（1）建议关注临床数据读出优，研发进度领先的 EGFR ex20ins NSCLC靶向药开发企业，相关标的：迪哲医药 艾力斯等。（2）建议关注布局双抗、ADC、PROTAC 技术路线的 EGFR ex20ins NSCLC 开发企业，相关标的：贝达药业、乐普生物、恒瑞医药，海思科等。风险提示：研发失败风险，政策波动风险，融资环境恶化风险等。风险提示：研发失败风险，政策波动风险，融资环境恶化风险等。-20%-15%-10%-5%0%5%10%

6、医药生物沪深300 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 2/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 目目 录录 1.EGFR ex20ins NSCLC 简介简介.5 1.1.EGFR ex20ins NSCLC 流行病学.5 1.2.特殊的空间结构致使 EGFR ex20ins NSCLC 药物开发难度大.7 2.EGFR ex20ins NSCLC 突变类型检测势在必行突变类型检测势在必行.10 3.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物全球研发现状治疗药物全球研发现状.11 3.1.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物交易热度快速攀升.11 3.

7、2.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物全球研发竞争格局.12 4.全球主要代表性全球主要代表性 EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物治疗药物.14 4.1.强生:埃万妥单抗-EGFR ex20ins NSCLC 探索的先驱.14 4.1.1.针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗.14 4.1.2.针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗.20 4.2.武田:莫博赛替尼-EGFR ex20ins NSCLC 靶向治疗的先锋.28 4.2.1.针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗.28 4.2.2.莫博赛替尼折戟 EGFR ex20

8、ins NSCLC 一线治疗并最终撤市.32 4.3.Cullinan Oncology:CLN-081 稳中求进，前景可期.33 4.3.1.针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗.33 4.3.2.针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗.38 4.4.韩美制药:波齐替尼因安全性问题被 FDA 拒绝上市（二线）.39 5.国内主要代表性国内主要代表性 EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物治疗药物.40 5.1.迪哲医药:舒沃替尼具有“Best-in-class”竞争力.40 5.1.1.针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗.40 5.1.

9、2.针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗.44 5.2.艾力斯:伏美替尼强势崛起（一线、二线）.46 5.3.越康生物:YK-029A 崭露头角（一线）.47 5.4.小结.48 6.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物研发面临的挑战治疗药物研发面临的挑战.50 6.1.突变的异质性.50 6.2.耐药.50 6.3.脑转移.51 6.4.免疫检查点抑制剂有效性的确定.51 6.5.药物的使用顺序.51 6.6.精准检测.51 7.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物未来发展趋势治疗药物未来发展趋势.51 7.1.ADC.52 7.2.PROTAC.54 7

10、.3.ADC 联合治疗解决复合突变问题.54 7.4.探索不敏感亚型.54 7.5.前线治疗.54 7.6.解决耐药性.55 8.投资建议投资建议.55 8.1.建议关注临床数据读出优，研发进度领先的靶向药开发企业.55 8.2.建议关注布局双抗、ADC、PROTAC 技术路线治疗的开发企企业.55 9.风险提示风险提示.55 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 3/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图表目录图表目录 图图 13：全球非小细胞肺癌分子流行病学：全球非小细胞肺癌分子流行病学.5 图图 14：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 在研抗体类

11、药物在研抗体类药物.5 图图 3：预计到：预计到 2024 年全球年全球 EGFR ex20ins NSCLC 新发患者数量将达到新发患者数量将达到 7.4 万万.6 图图 4：预计到：预计到 2024 年中国年中国 EGFR ex20insNSCLC 新发患者数量将达到新发患者数量将达到 3.5 万万.7 图图 5：EGFR ex20ins 突变亚型多达突变亚型多达 100 余种余种.7 图图 6：EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物开发历史治疗药物开发历史.8 图图 7：特殊的空间结构致使：特殊的空间结构致使 EGFR ex20ins NSCLC 药物开发难度较大药物开发难度较大

12、.8 图图 8：不同突变亚型的：不同突变亚型的 EGFR ex20ins 对不同治疗药物的对不同治疗药物的 IC50 值值.9 图图 9：EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗指南尚无有效疗法推荐一线治疗指南尚无有效疗法推荐.10 图图 10：传统治疗方案应用于：传统治疗方案应用于 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗疗效有限一线治疗疗效有限.10 图图 11：NGS 比比 PCR 对对 EGFR ex20ins 突变的检测覆盖率和灵敏度更高突变的检测覆盖率和灵敏度更高.11 图图 12：EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物交易热度持续上升治疗药物交易热度持续上升.

13、12 图图 13：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 已获批上市药物已获批上市药物.13 图图 14：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 在研抗体类药物在研抗体类药物.13 图图 15：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 在研抗靶向药物在研抗靶向药物.14 图图 16：埃万妥单抗通过配体阻断、受体降解以及免疫细胞导向活性发挥抗肿瘤活性：埃万妥单抗通过配体阻断、受体降解以及免疫细胞导向活性发挥抗肿瘤活性.15 图图 17：支持埃万妥单抗获批二线：支持埃万妥单抗获批二线治疗治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的的 CHRYSALIS 试验试验.15

14、 图图 18：CHRYSALIS 试验中有效性人群（试验中有效性人群（N=81）疗效数据）疗效数据.16 图图 19：CHRYSALIS 试验中有效性人群（试验中有效性人群（N=81）疗效数据）疗效数据.17 图图 20：埃万妥单抗对不同：埃万妥单抗对不同 EGFR ex20ins 插入区域的患者表现出不同程度的疗效插入区域的患者表现出不同程度的疗效.18 图图 21：CHRYSALIS 试验中安全监测人群（试验中安全监测人群（N=114）的安全性数据）的安全性数据.19 图图 22：中位随访：中位随访 19.2 个月个月 CHRYSALIS 试验试验 mPFS 有所下降，有所下降，mOS 无

15、变化无变化.20 图图 23：中位随访：中位随访 19.2 个月个月 CHRYSALIS 试验研究者评估的试验研究者评估的 ORR 为为 36.8%.20 图图 24：埃万妥单抗联合化疗一线治疗：埃万妥单抗联合化疗一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC.21 图图 25：埃万妥单抗联合化疗一线治疗：埃万妥单抗联合化疗一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的全球三期的全球三期 PAPILLON 临床研究方案设计临床研究方案设计 21 图图 26：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了 60%的疾病进展或死亡风险（的疾病进展或死亡风险（BICR 评

16、估）评估）.22 图图 27：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组拥有更好的：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组拥有更好的 PFS 获益（获益（BICR 评估）评估）.22 图图 28：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了 60%的疾病进展或死亡风险（的疾病进展或死亡风险（INV 评估）评估）.23 图图 29：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组拥有更好的拥有更好的 PFS 获益（获益（INV 评估）评估）.24 图图 30：埃万妥单抗联合化疗组比化疗组拥有更深的缓解率，起效也更

17、快（：埃万妥单抗联合化疗组比化疗组拥有更深的缓解率，起效也更快（BICR 评估）评估）.25 图图 31：埃万妥单抗联合化疗组与化疗组的：埃万妥单抗联合化疗组与化疗组的 mDOR 分别是分别是 9.7 个月和个月和 4.4 个月（个月（BICR 评估）评估）.25 图图 32：埃万妥单抗联合化疗组降低了：埃万妥单抗联合化疗组降低了 50%以上的二次疾病进展或死亡风险以上的二次疾病进展或死亡风险.26 图图 33：埃万妥单抗联合化疗显示出降低了：埃万妥单抗联合化疗显示出降低了 30%以上死亡风险的趋势以上死亡风险的趋势.26 图图 34：PAPILLON 研究不良事件总结研究不良事件总结.27

18、图图 35：PAPILLON 研究具体不良事件汇总研究具体不良事件汇总.27 图图 36：莫博赛替尼的异丙酯结构设计增强了其对：莫博赛替尼的异丙酯结构设计增强了其对 EGFR ex20ins 突突变的亲和力变的亲和力.28 图图 37：莫博赛替尼两种代谢产物对野生型和突变型：莫博赛替尼两种代谢产物对野生型和突变型 EGFR 的细胞活性与莫博赛替尼相似，可辅助加强其药的细胞活性与莫博赛替尼相似，可辅助加强其药理活性理活性.29 图图 38：支持莫博赛替尼获批二线治疗：支持莫博赛替尼获批二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的的 I/II 期临床研究方案（期临床研究方案（NCT02716

19、116）.30 图图 39：莫博赛替尼二线治疗：莫博赛替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的有效性数据的有效性数据.30 图图 40：莫博赛替尼对是否有脑转移：莫博赛替尼对是否有脑转移 EGFR ex20ins NSCLC 患者均有效患者均有效.31 图图 41：莫博赛替尼对不同：莫博赛替尼对不同 EGFR Ex20ins 突变亚型和突变位置表现出不同程度的缓解突变亚型和突变位置表现出不同程度的缓解.31 图图 42：莫博赛替尼二线治疗：莫博赛替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的安全性数据的安全性数据.32 图图 43：2023 年年 7 月月 27 日武田宣

20、布莫博赛替尼一线治疗日武田宣布莫博赛替尼一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC III 期临床试验失败期临床试验失败.32 图图 44：CLN-081/a 期研究患者入组情况期研究患者入组情况（包括剂量爬坡和剂量扩展两部分包括剂量爬坡和剂量扩展两部分，23 例接受例接受65mg BID，39 例例接受接受 100mg BID，11 例接受例接受 150mg BID 治疗）治疗）.33 图图 45：CLN-081/a 期入组患者基线特征期入组患者基线特征（中位治疗线数为中位治疗线数为 2）.34 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 4/57 医药生物医药生物/行业深

21、度行业深度 图图 46：CLN-081 100mg BID 剂量组剂量组 ORR 最大最大.35 图图 47：CLN-081 100mg BID 剂量组剂量组 mPFS 最大最大.35 图图 48：CLN-081 对对 EGFR ex20ins 近环端突变的缓解程度高于远环端近环端突变的缓解程度高于远环端.36 图图 49：CLN-081 针对一例对针对一例对 EGFR ex20ins NSCLC 基线有基线有 CNS 靶病灶的患者观察到颅内缓解靶病灶的患者观察到颅内缓解.37 图图 50：CLN-081/a 期临床试验期临床试验10%治疗相关的治疗相关的 AE 事件事件.38 图图 51：C

22、LN-081 启动启动 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗临床试验一线治疗临床试验.38 图图 52：波齐替尼：波齐替尼 II 期期 ZENITH20 临床研究设计方案临床研究设计方案.39 图图 53：波齐替尼二线治疗：波齐替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 有效性数据有效性数据.39 图图 54：波齐替尼二线治疗：波齐替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 有效性数据有效性数据.40 图图 55：舒沃替尼与：舒沃替尼与 EGFR ex20ins 结合模型结合模型.41 图图 56：WU-KONG6 试验临床入组患者基线试验临床入组患者基线.42 图图

23、 57：WU-KONG6 临床试验设计方案临床试验设计方案.42 图图 58：截至：截至 2022 年年 10 月月 17 日日 WU-KONG6 研究临床数据研究临床数据.43 图图 59：针对针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替尼在全人群和脑转移患者二线治疗，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替尼在全人群和脑转移患者中有更大的客观缓解率（非头对头试验）中有更大的客观缓解率（非头对头试验）.43 图图 60：针对不同突变位置的针对不同突变位置的 EGFR ex20ins NSCLC，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替尼有更大的客观缓，舒沃替尼比埃万妥单抗

24、和莫博赛替尼有更大的客观缓解率（非头对头试验）解率（非头对头试验）.44 图图 61：舒沃替尼二线治疗：舒沃替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的安全性数据的安全性数据.44 图图 62：舒沃替尼单药一线治疗：舒沃替尼单药一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 患者基线情况患者基线情况.45 图图 63：舒沃替尼单药一线治疗：舒沃替尼单药一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC III 期期 WU-KONG28 临床研究方案临床研究方案.46 图图 64：伏美替尼一线、二线治疗：伏美替尼一线、二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的的 1b 期期 FAV

25、OUR 临床研究设计方案临床研究设计方案.46 图图 65：截至：截至 2023 年年 6 月月 15 日日 FAVOUR 研究有效性数据研究有效性数据.47 图图 66：截至：截至 2023 年年 6 月月 15 日日 FAVOUR 研究安全性数据研究安全性数据.47 图图 67：舒沃替尼二线治疗舒沃替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 具有具有“Best-in-class”竞争力竞争力.49 图图 68：EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗百舸争流一线治疗百舸争流.50 图图 69：EGFR ex20ins 插入突变耐药机制插入突变耐药机制.51 图图 70：EGF

26、R ADC 全球竞争格局全球竞争格局.53 图图 71：EGFR PROTAC 全球竞争格局全球竞争格局.54 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 5/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 1.EGFR ex20ins NSCLC 简介简介 1.1.EGFR ex20ins NSCLC 流行病学 肺癌是全球发病率和病死率排名第一的恶性肿瘤，根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，肺癌又可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，其中NSCLC约占85%，SCLC约占15%。非小细胞肺癌常见的驱动基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2 基因突变

27、和 ALK/ROS1、RET 基因重排。其中 EGFR 突变是非小细胞肺癌最主要的驱动基因之一，在 40%-50%的亚洲 NSCLC 患者和 10%-30%的白种人患者中均可检测到，中国 NSCLC 患者中的 EGFR 基因突变和扩增的发生率明显高于西方人群。图图 1：全球非小细胞肺癌分子流行病学：全球非小细胞肺癌分子流行病学 数据来源：European Respiratory Journal（DOI:10.1183/13993003.01734-2016），东北证券 图图 2：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 在研抗体类药物在研抗体类药物 数据来源：Cancer Treatm

28、ent Reviews（DOI:10.1016/j.ctrv.2022.102438），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 6/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 EGFR 基因位于人 7 号染色体 p12-q22 区，包括 28 个外显子和 27 个内含子，它的激活突变通常出现在 EGFR 酪氨酸激酶结构域的前 4 个外显子（外显子 18、19、20 和 21）。EGFR 最常见的突变亚型是 19 号外显子的缺失（EGFRex19del）和21 号外显子的 L858R 点突变，二者被认为是 EGFR 敏感突变类型，占据了 EGFR基因突变非小细胞肺癌患者

29、的 85%。20 号外显子插入突变（EGFR ex20ins）主要是以碱基 3 倍数插入或重复的整码突变方式加入到 20 号外显子中，造成编码蛋白的构象改变，从而使 EGFR 蛋白不依赖细胞生长因子信号，导致胞内酪氨酸激酶自动磷酸化，促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，这种突变是 EGFR 非经典突变中最常见的类型，在 NSCLC EGFR 突变中的比例仅次于两种经典突变，约占 12%，在 NSCLC 中的发生率为 1%-3，与 RET 和 ROS1 的突变频率相似，在腺癌、女性、从不吸烟和亚洲患者中更为常见，这一点类似于 EGFR 经典突变，临床特征也与 EGFR 经典突变类似。NSCLC

30、 作为全球最高发的癌症之一，患者基数庞大，EGFR ex20ins 突变 NSCLC 人群数量不容小觑。据弗若斯特沙利文的测算，2019 年全球EGFR ex20ins 突变 NSCLC 新发患者数量为 6.4 万，预计到 2024 年将达到 7.4 万，2030 年将达 8.6 万。中国肺癌新发患者数量同样呈稳步增长趋势，2019 年中国 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 新发患者数量为 3.0 万，预计到 2024 年将达到 3.5 万，2030 年将达 4.2 万。图图 3：预计到：预计到 2024 年全球年全球 EGFR ex20ins NSCLC 新发患者数量将达到新发患者

31、数量将达到 7.4 万万 数据来源：弗若斯特沙利文，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 7/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 4：预计到：预计到 2024 年中国年中国 EGFR ex20insNSCLC 新发患者数量将达到新发患者数量将达到 3.5 万万 数据来源：弗若斯特沙利文，东北证券 EGFR ex20ins 突变具有突变具有突变亚型多、异质性高的特点突变亚型多、异质性高的特点。EGFR 20 号外显子由762-823 位氨基酸组成，包含 761-766 位的调节性 C-螺旋以及紧邻着的 767-775 位氨基酸形成的 loop 两个重要区

32、域。相比于 EGFR 敏感型突变，目前已发现的亚型达100 多种，约 10%位于 C-螺旋的 C 末端（761-766），约 90%位于 C-螺旋后的 Loop环结构域。其中，EGFR ex20ins Loop 环结构域内插入突变又可分为 Loop 环近端（767-772）（占 EGFRex20ins 突变的 66%-72%）与 Loop 环远端（773-775）（占 EGFR ex20ins 突变的 27%-28%）。众多突变亚型中，A767_V769dup（19%）、S768_D770dup（16%）、D770_N771insX（14%）、N771_H773dup（14%）最为常见。图图

33、5：EGFR ex20ins 突变亚型多达突变亚型多达 100 余种余种 数据来源：中国肺癌杂志（DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.10），东北证券 1.2.特殊的空间结构致使 EGFR ex20ins NSCLC 药物开发难度大 EGFR ex20ins 突变于 2004 年首次被发现，这种突变会诱导 EGFR 的 C-螺旋和磷酸结合环 P-Loop 转移至药物结合口袋，使药物结合口袋缩小，形成明显的空间位阻，阻止传统的 EGFR-TKIs 与 EGFR 酪氨酸激酶活性中心结合，使其难以发挥正常的抑制作用。此外，EGFR ex20ins 突变同野生型

34、 EGFR 结构高度相似，与三磷酸 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 8/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 腺苷（ATP）结合的亲和力相似，使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用，这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。图图 6：EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物开发历史治疗药物开发历史 数据来源：Therapeutic Advances in Medical Oncology（DOI:10.1177/17588359221146131），东北证券 图图 7：特殊的空间结构致使：特殊的空间结构致使 EGFR ex20ins N

35、SCLC 药物开发难度较大药物开发难度较大 数据来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（DOI:10.1038/s41392-019-0038-9），东北证券 此外，由于 EGFR ex20ins 突变具有突变亚型多、异质性高的特点，每种突变对药物的响应不一，有的甚至相差较大，这也为 EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物的开发带来难度。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 9/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 8：不同突变亚型的：不同突变亚型的 EGFR ex20ins 对不同治疗药物的对不同治疗药物的

36、 IC50 值值 数据来源：Therapeutic Advances in Medical Oncology（DOI:10.1177/17588359221146131），东北证券 传统传统 EGFR-TKIs、化疗和免疫治疗对、化疗和免疫治疗对 EGFR ex20ins NSCLC 疗效有限，国内疗效有限，国内外尚无针对外尚无针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗的标准疗法获一线治疗的标准疗法获批，指南推荐的一线疗批，指南推荐的一线疗法仍然还是参照无驱动基因的法仍然还是参照无驱动基因的局部晚期或转移性局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗的一线治疗手段（手段（PD-1 抗抗体

37、单药或含铂两联化疗方案）。体单药或含铂两联化疗方案）。根据 2023 年发表在中国肺癌杂志上的EGFR 20 外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023 版）以及非小细胞肺癌 EGFR 外显子 20 插入突变检测和靶向药物研究进展披露，系统综述汇总全球 19 项临床试验和 23 项真实世界研究数据，并根据治疗线程荟萃分析的结果显示：对于一线 EGFR ex20ins NSCLC 患者，EGFR-TKIs 的汇总 ORR 仅有 6.8%，免疫治疗汇总 ORR 仅为 14.0%，化疗的汇总 ORR 最高，达到 25.7%。化疗的汇总 PFS优于 EGFR-TKIs 和免疫治疗，分别

38、为 5.6 个月、3.0 个月和 4.3 个月。此外，化疗的汇总 OS 也最长，达到 18.3 个月。对于二线 EGFR ex20ins NSCLC 患者，EGFR-TKIs、免疫治疗和化疗汇总 ORR分别为 5%、3.3%和 13.9%，汇总 PFS 分别为 2.1 个月、2.3 个月和 4.4 个月，汇总OS 分别为 14.1 个月、8.8 个月和 17.1 个月。高剂量的第三代 TKIs 对于 EGFR ex20ins NSCLC 患者有一定的疗效潜力。ECOG-ACRIN5162（NCT03191149）研究中，奥希替尼（160mg，qd）二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC

39、 确认的 ORR 为 25%（5/20），mPFS 为 9.7 个月（95%CI:4.07-NA）。POSITION20 研究探索了奥希替尼（160 mg,qd）在一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC的疗效.在 25 例受试者中 ORR 为 28%（95%CI:12%-49%），mPFS 为 6.8 个月（95%CI:4.6-9.1），mOS 为 15.2 个月（95%CI:14.3-16.0）。相比于 3 代EGFR-TKI 奥希替尼一线治疗 EGFR 经典突变的 NSCLC 患者 mPFS 达18.9 个月，mOS 达 38.6 个月，传统 EGFR-TKIs、化疗和免疫治疗一线

40、治疗 EGFR ex20ins NSCLC可以说获益有限，EGFR ex20ins 突变 NSCLC一线治疗存在巨大未被满足的临床需求。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 10/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 9：EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗指南尚无有效疗法推荐一线治疗指南尚无有效疗法推荐 数据来源：NCCN 指南，CSCO 指南，东北证券 图图 10：传统治疗方案应用于：传统治疗方案应用于 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗疗效有限一线治疗疗效有限 数据来源：中国肺癌杂志，东北证券 2.EGFR ex20ins NSCLC

41、突变类型检测势在必行突变类型检测势在必行 EGFR ex20ins 突变检测突变检测具有具有重要重要意义。意义。EGFR ex20ins 具有突变亚型多、异质性高、结构复杂的特点，不同的插入突变位置对药物和 ATP 结合的动力学影响不同，会导致不同的临床特征，进而影响 EGFR-TKI 的治疗效果。目前的研究显示：大多数 EGFR ex20ins 突变亚型对阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼不敏感，存在耐药性，缓解率较低（9%）。但 p.A763_Y764insFQEA 突变亚型却是一个例外，在一项临床中临床研究中发现，包括第一代 EGFR-TKI（厄洛替尼和吉非替尼）、第二代 EGFR-TKI（阿

42、法替尼）、第三代 EGFR-TKI（奥希替尼）以及正在开发的新型 EGFR TKI（mobocertinib，TAK-788）在内的所有队列中对该种突变的 NSCLC 患者 ORR 达62.5%，DCR 达 87.5%，mPFS 达 5.5 个月，mOS 达 22.0 个月。因而，加强对晚期 NSCLC 的分子检测对于全面了解疾病的临床情况至关重要，有利于为患者提供更为精准的治疗。二代测序（二代测序（next-generation sequencing，NGS）成为成为 EGFR ex20ins 突变突变个体化个体化精准治疗模式下精准治疗模式下的不二选择。的不二选择。国际上目前已获批的 EGF

43、R 检测方法有实时 PCR 或NGS，可使用血浆或组织样本。每种检测方法可检测的基因数不同，伴随诊断的药物也不同。针对 EGFR ex20ins 突变检测，FDA 目前已批准两种伴随诊断。一种是基于组织样本的 NGS 检测平台 Oncomine Dx Target Test，用于莫博赛替尼的伴随诊断。一个是基于血浆样本的 NGS 检测平台 Guardant 360 CDx，可用于 Amivantamab（埃万妥单抗）的伴随诊断。国内目前暂无针对 EGFR ex20ins 的伴随诊断获批，但已有多款 EGFR 检测试剂盒获批，主要涉及 PCR 和 NGS 技术。PCR 是目前临床常用检测技术之一

44、，灵敏度相对较高，操作简便，易于在临床开展。但缺陷在于 PCR 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 11/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 只能对已知的突变亚型进行检测，且仅检测低至 1%的等位基因突变频率，而且对EGFR ex20ins 突变亚型的漏检率高达 50%。加之 EGFR ex20ins 突变异质性高、亚型多，PCR 覆盖的亚型十分有限，目前仅能覆盖 15 种 EGFR ex20ins 突变亚型，相比于目前已发现的 100 余种 EGFR ex20ins 突变类型，PCR 尚无法满足覆盖要求。相比于 PCR 检测技术，NGS 可以一次性、在特定时间（约

45、 10 个工作日）产生覆盖基因组特定区域（从数个基因到数百个基因以致全外显子组或全基因组）的高通量测序数据，灵敏度也更高，可以检测低至 0.1%的等位基因突变频率，亦可检测未知突变位点，几乎能覆盖 EGFR ex20ins 所有位点，理论上可检测出所有 EGFR ex20ins突变亚型，因而在临床诊断中应用价值更高。因而，NCCN 和 ESMO 均优先推荐NGS 检测 EGFR ex20ins 突变。国内的 CSCO 指南，目前并未对 EGFR ex20ins 和常见的 EGFR 敏感突变的检测方法进行区分，相信随着 EGFR ex20ins 靶向药物的获批，CSCO 指南将会增加针对 EGF

46、Rex20ins 检测方法的优先推荐建议。NGS 同样也存在缺陷，相比于 PCR，NGS 对检测的样本要求高、操作步骤复杂、耗时长、对数据的分析要求也高，自然成本也相对较高，加之 NGS 目前医保覆盖率低，造成患者的经济负担较重，因而尚未在临床广泛普及。此外，国内的 NGS 检测厂家较多，监管部门尚未出台NGS检测临床应用规范，NGS的质控管理同样是亟待解决的问题。图图 11：NGS 比比 PCR 对对 EGFR ex20ins 突变的检测覆盖率和灵敏度更高突变的检测覆盖率和灵敏度更高 数据来源：中国肺癌杂志，东北证券 3.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物全球研发现状治疗药物全球

47、研发现状 3.1.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物交易热度快速攀升 针对 EGFR ex20ins NSCLC 相关的治疗药物自 2020 年之后药企频频出手，交易的热度明显提升，国内方面艾力斯、再鼎医药、君实生物等是重要的参与者。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 12/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 12：EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物交易热度持续上升治疗药物交易热度持续上升 数据来源：医药魔方，东北证券 3.2.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物全球研发竞争格局 根据医药魔方数据库信息:针对 EGFR ex2

48、0ins NSCLC 适应症目前全球已获批三款药物，分别是强生的埃万妥单抗（二线）、迪哲的舒沃替尼（二线）以及武田的莫博赛替尼（二线），但根据武田最新的公告其在与 FDA 商议后主动将莫博赛替尼在美国撤市。其余在研针对 EGFR ex20ins NSCLC 的药物主要有 2 种技术路线：一种是 EGFR，c-Met 抗体，另一种技术路线则是小分子靶向药。前者开发的数量相对少，进度也相对慢一些，大多数药企选择的是小分子靶向药这种技术路线，国内药企在该赛道目前处于领先地位。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 13/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 13：针对：针

49、对 EGFR ex20ins NSCLC 已获批上市药物已获批上市药物 数据来源：医药魔方，东北证券 图图 14：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 在研抗体类药物在研抗体类药物 数据来源：医药魔方，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 14/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 15：针对：针对 EGFR ex20ins NSCLC 在研抗靶向药物在研抗靶向药物 数据来源：医药魔方，东北证券 4.全球主要代表性全球主要代表性 EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物治疗药物 4.1.强生:埃万妥单抗-EGFR ex20ins NSC

50、LC 探索的先驱 4.1.1.针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗 埃万妥单抗（Rybrevant，amivantamab-vmjw，药物代号 JNJ-6372）是由强生公司旗下杨森制药开发的一款全人源化 Fc 活性 IgG1 靶向 EGFR/c-MET 的双特异性抗体，2020 年 3 月该药获得 FDA 突破性疗法认证，同年 10 月获得中国突破性疗法认证，2023 年 10 月 26 日埃万妥单抗在国内上市申请获 CDE 受理。2021 年 5 月，FDA 基于 I 期 CHRYSALIS 研究的临床数据加速率先批准埃万妥单抗用于治疗EGFR 外显子 20 插入突变的局部

51、晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是针对 EGFR Exon 20ins 突变 NSCLC 全球首个获批上市的治疗药物，同时获批的还有其辅助诊断剂 Guardant360 CDx（Guardant Health Inc）。作为全球首个挑战 EGFR ex20ins NSCLC 的双特异性抗体，埃万妥单抗对 EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins 和 MET 扩增等多种突变均具有治疗活性，对 EGFR（KD=1.4 nmol/L）和 MET（KD=40pmol/L）具有高亲和力。埃万妥单抗通过 3 个潜在的作用机制发挥其抗肿瘤活性:1)配体阻断，2)受体

52、降解，3)免疫细胞导向活性。具体来说，埃万妥单抗的 Fab 臂与受体的结合，抑制了配体与 EGFR和 MET 的结合，从而阻断了该信号通路的激活；埃万妥单抗诱导 EGFR、c-MET 受体被内吞到胞内被溶酶体降解；最后当肿瘤表面存在 EGFR 和 MET 时，埃万妥单抗的 Fc 段介导免疫效应细胞（如 NK 细胞、巨噬细胞、单核细胞等）的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCT）机制靶向杀伤这些肿瘤细胞。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 15/57 医药生物医药生物/行业深度

53、行业深度 图图 16：埃万妥单抗通过配体阻断、受体降解以及免疫细胞导向活性发挥抗肿瘤活性：埃万妥单抗通过配体阻断、受体降解以及免疫细胞导向活性发挥抗肿瘤活性 数据来源：Cancer Discovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-0116），东北证券 CHRYSALIS 临床试验设计方案：临床试验设计方案：支持埃万妥单抗二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 上市的是 CHRYSALIS 研究（NCT02609776），这是一项 I 期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，纳入的患者为标准治疗失败或不适合的转移性或不可切除的 NSCLC、EGFR ex20in

54、s 突变人群。剂量递增的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐临床 II 期剂量（RP2D），而剂量扩展的主要目的则是评估埃万妥单抗在 RP2D 时的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增和扩展的主要终点分别是剂量限制毒性（DLT）的发生率和客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、临床受益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和 OS。图图 17：支持埃万妥单抗获批二线治疗：支持埃万妥单抗获批二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的的 CHRYSALIS 试验试验 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.006

55、62），东北证券 患者基线：患者基线：81 名在铂类化疗中或治疗后疾病进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的有效人群，中位年龄为 62 岁（范围为 42-84 岁），48 名患者（59%）为女性，40 名患者（49%）是亚洲人。期推荐剂量（RP2D）为1050mg（80kg）和 1400mg（80kg），前 4 周每周一次，然后从第 5 周开始每 2周一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。既往治疗的中位线数为 2（范围 1-7），所有人都曾接受过铂类化疗，20 人(25%)之前接受过 EGFR TKI 治疗，37 人 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读

56、正文后的声明及说明 16/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 （46%）之前接受过免疫肿瘤治疗。截至截至 2020 年年 10 月月 8 日日疗效数据截止，中位随中位随访时间为访时间为 9.7 个月个月（范围：1.1-29.3 个月）。从有效性角度来看：从有效性角度来看：客观缓解率 ORR 达到 40（95CI：29-51），完全缓解率 CR 为 4%，部分缓解率 PR 为 36%，中位持续缓解时间 mDOR 为 11.1 个月（95CI：6.9-NR），中位无进展生存期 mPFS 为 8.3 个月（95%CI，6.5-10.9），中位总生存期（mOS）为 22.8 个月（95%CI，1

57、4.6-NR），临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为 74%。埃万妥单抗具有颅内活性，对于是否有脑转移的 EGFR ex20ins NSCLC 患者均表现出了有效性。图图 18：CHRYSALIS 试验中有效性人群（试验中有效性人群（N=81）疗效数据）疗效数据 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 17/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 19：CHRYSALIS 试验中有效性人群（试验中有效性人群（N

58、=81）疗效数据）疗效数据 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），东北证券 同时应注意到，EGFR ex20ins突变位置的差异对于药物的反应是不同的，甚至很大。埃万妥单抗对于 EGFR ex20ins突变位置在 C-螺旋区的患者 ORR=100%，CBR=100%；对于 EGFR ex20ins突变位置在近环端的患者 ORR=41%，CBR=70%；对于 EGFR ex20ins突变位置在远环端的患者 ORR=25%，CBR=75%。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 18/57 医药生物

59、医药生物/行业深度行业深度 图图 20：埃万妥单抗对不同：埃万妥单抗对不同 EGFR ex20ins 插入区域的患者表现出不同程度的疗效插入区域的患者表现出不同程度的疗效 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），东北证券 从安全性角度来看：从安全性角度来看：埃万妥单抗不良反应类型与抑制 EGFR 和 MET 信号通路相关。在安全监测人群（n=114）中，最常见的不良事件是 98 名患者（86%）出现皮疹，51 名患者出现甲沟炎（45%），75 名患者出现输液相关反应（66%）。埃万妥单抗的输液反应虽然（IRR）很常

60、见，但级别较低，主要发生在第 1 个给药周期、第1 天（93%）或第 2 天（4%；第一次给药分两天进行），在进一步给药时很少发生。通过将第一剂分两天服用、预防性术前用药以及使用管道稀释剂灌注来降低初始输注速率以确保埃万妥单抗的缓慢暴露，从而降低输液反应的风险。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 19/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 21：CHRYSALIS 试验中安全监测人群（试验中安全监测人群（N=114）的安全性数据）的安全性数据 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），

61、东北证券 2023 欧洲肺癌大会（ELCC）更新了 CHRYSALIS 试验的数据：截至截至 2022 年年 9月月 12 日，中位随访时间为日，中位随访时间为 19.2 个月个月，埃万妥单抗治疗铂类经治 EGFR Ex20ins 突变NSCLC 患者的长期疗效数据显示研究者评估的 ORR 为 37%（95%CI，28-46），中位缓解持续时间为 12.5 个月（95%CI，6.9-13.3）。中位中位 PFS 为为 6.9 个月（个月（95%CI，5.7-8.8），较），较 2020WCLC 首次报道数据中位首次报道数据中位 PFS 为为 8.3 个月（个月（95%CI，6.5-10.9）有

62、）有所下降所下降，更新的中位 OS 为 23 个月（95%CI，18.5-29.5），2 年 OS 率为 47.2%。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 20/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 22：中位随访：中位随访 19.2 个月个月 CHRYSALIS 试验试验 mPFS 有所下降，有所下降，mOS 无变化无变化 数据来源：2023ELCC，东北证券 图图 23：中位随访：中位随访 19.2 个月个月 CHRYSALIS 试验研究者评估的试验研究者评估的 ORR 为为 36.8%数据来源：2023ELCC，东北证券 小结：小结：埃万妥单抗通过其新颖的作

63、用机制，在铂类化疗进展的 EGFR Exon20ins突变的 NSCLC 患者中产生了稳健和持久的疗效反应，安全性可耐受。虽然整体来看，埃万妥单抗的输液反应较高，但对于前期应用过化疗治疗进展的携带 EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，既往是没有药物能够起到疗效的，埃万妥单抗的获批提供了治疗的可能。缺点在于使用方法复杂，需根据患者基线体重选择不同剂量。前四周每周需静脉注射，后续每两周一次静脉输液，需反复住院输液治疗。4.1.2.针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗 长期以来 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗一直缺乏有效治疗手段，为

64、了获得更为持久和更强的肿瘤杀伤效果，在 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗中强生采取了埃万妥单抗联合化疗的临床试验设计。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 21/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 24：埃万妥单抗联合化疗一线治疗：埃万妥单抗联合化疗一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 数据来源：2023ESMO，东北证券 PAPILLON 临床研究方案设计：临床研究方案设计：2023 年 ESMO 大会上报道的 PAPILLON 研究是首个在 EGFR ex20ins 突变的晚期或转移性 NSCLC 初治患者中，评估埃万妥单抗联合化疗

65、vs 单独化疗一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的全球性期随机对照研究。该研究纳入年龄18 岁、既往未接受过治疗的 EGFR exon20ins 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 308 例，以 1：1 的比例随机分配接受埃万妥单抗联合化疗组（153 例）或单纯化疗组（155 例）。每 21 天为一个周期，在前 4 周每周静脉注射埃万妥单抗 1400mg（体重80kg 时为 1750mg），从第 3 周期（第 7 周）开始埃万妥单抗的剂量增加到 1750mg（体重80kg 时为 2100mg），每 3 周给药一次直到疾病进展。化疗组前 4 个周期服用卡铂（AUC5-浓度时

66、间曲线下面积为每分钟 5 毫克/毫升），第 5 个周期开始服用培美曲塞（500mg/m2），直至疾病进展。PAPILLON 研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、首次后续治疗的 PFS（PFS2）、和安全性等。图图 25：埃万妥单抗联合化疗一线治疗：埃万妥单抗联合化疗一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的全球三期的全球三期 PAPILLON 临临床研究方案设计床研究方案设计 数据来源：2023ESMO，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 22/57 医药生物医药生物/行业深

67、度行业深度 从有效性角度来看：从有效性角度来看：中位随访时间 14.9 个月，埃万妥单抗联合化疗组中位治疗持续时间 9.7 个月（范围，0.1-26.9 个月），化疗组中位治疗持续时间为 6.7 个月（范围，0-25.3 个月）。数据截止时，埃万妥单抗联合化疗组 70 例（46%）患者和化疗组24 例（15%）患者仍在接受治疗。主要终点方面，主要终点方面，盲态独立中心（BICR）评估的埃万妥单抗联合化疗组 mPFS 为11.4 个月（95%CI：9.8-13.7 个月），显著优于化疗组的 6.7 个月（95%CI：5.6-7.3 个月），【HR=0.395（95%CI:0.300.53），P0

68、.0001】，埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了 60%的疾病进展或死亡风险，两个组的 18 个月 PFS 率分别为 31%vs 3%。在年龄（65 岁和65 岁）、种族（亚裔和非亚裔）、吸烟史（有和无）、脑转移（有和无）等不同亚组患者中，埃万妥单抗联合化疗组患者依然比化疗组患者拥有更好的 PFS 获益。图图 26：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了 60%的疾病进展或死亡风险（的疾病进展或死亡风险（BICR 评估）评估）数据来源：2023ESMO，东北证券 图图 27：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组拥有更好的：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化

69、疗组依然比化疗组拥有更好的 PFS 获益（获益（BICR评估）评估）数据来源：2023ESMO，东北证券 埃万妥单抗联合化疗组研究者（INV）评估的 mPFS 为 12.9 个月（95%CI：11.4-16.7 个月），同样显著优于化疗组的 mPFS 为 6.9 个月（95%CI：6.2-8.3 个月），【HR=0.38，（95%CI,0.290.51），P0.0001】，不同亚组患者中，同样埃万妥单抗联 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 23/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 合化疗组患者依然比化疗组患者拥有更好的 PFS 获益，INV 评估结果与 BICR

70、评估结果一致。图图 28：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了：埃万妥单抗联合化疗相比于化疗降低了 60%的疾病进展或死亡风险（的疾病进展或死亡风险（INV 评估）评估）数据来源：NEJM（DOI:10.1056/NEJMoa2306441），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 24/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 29：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组拥有更好的：不同亚组患者中埃万妥单抗联合化疗组依然比化疗组拥有更好的 PFS 获益（获益（INV评估）评估）数据来源：NEJM（DOI:10.1056/NEJMoa2306441），东

71、北证券 次要终点方面，次要终点方面，埃万妥单抗联合化疗组 ORR 为 73%（95%CI：65-80），将肿瘤大小平均缩小了 53%，其中有 6 例患者达到完全缓解（CR，4%），优于化疗组的ORR 为 47%（95%CI：39-56），【Odds ratio=3.0（95%CI:1.84.8），P5 倍以上倍以上。基于前期积极数据，CLN-081 已于 2022 年年 1 月获月获得得 FDA 授予“突破性疗法”称号授予“突破性疗法”称号，用于治疗既往接受过含铂化疗的 EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者。CLN-081 为日本大鹏制药原研，后 Cullinan O

72、ncology 公司引进开发。2020 年 12 月 28 日再鼎医药以 2000 万美元预付款，2.11亿美元里程碑付款获得其在大中华地区的独家开发和商业化权利。患者基线：患者基线：共有来自美国、新加坡、荷兰、中国（香港和台湾地区）、韩国、日本 14 家中心的 73 例符合条件的患者入组，其中 23 例接受65mg BID 治疗，39 例接受 100mg BID 治疗，11 例接受 150mg BID 治疗，目前有 24 例患者（33%）仍在继续接受 CLN-081 治疗。入组患者中位治疗线数为 2（19 线），66%的患者既往接受过2 线系统治疗，36%的患者接受过 EGFR-TKI 治疗

73、，55%的患者接受过免疫治疗，38%的患者基线伴稳定性中枢神经系统（CNS）转移。使用加速滴定和 rolling six 进行剂量递增，其中 65mg BID、100mg BID、150mg BID 进行剂量扩展，100mgBID为期试验推荐剂量（RP2D）图图 44：CLN-081/a 期研究患者入组情况期研究患者入组情况（包括剂量爬坡和剂量扩展两部分包括剂量爬坡和剂量扩展两部分，23 例接受例接受65mg BID，39 例接受例接受 100mg BID，11 例接受例接受 150mg BID 治疗治疗）数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.120

74、0/JCO.23.00152），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 34/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 45：CLN-081/a 期入组患者基线特征期入组患者基线特征（中位治疗线数为中位治疗线数为 2）数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 从有效性角度来看：从有效性角度来看：截至 2022 年 5 月 9 日，中位随访时间 11 个月，总体人群（n=73）接受 CLN-081 单药治疗的 ORR 为 38.4%，SD 为 57.5%，PD 为 4.1%，

75、mDOR 为 10 个月，mPFS 为 10 个月。23 例接受65mg BID 剂量组的 ORR 为 35%，SD 为 60.9%，PD 为 4.3%，mDoR19 个月，mPFS 为 8 个月。39 例接受 100mg BID 剂量组 ORR 为 41%，而且均为部分缓解（PR），SD 为56.4%，PD 为 2.6%，mDoR21 个月，mPFS 为 12 个月。11 例接受 150mg BID 剂量组 ORR 为 36.4%，SD 为 54.5%，PD 为 9.1%，mDoR为 7 个月，mPFS 为 8 个月。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 35/57 医药

76、生物医药生物/行业深度行业深度 图图 46：CLN-081 100mg BID 剂量组剂量组 ORR 最大最大 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 图图 47：CLN-081 100mg BID 剂量组剂量组 mPFS 最大最大 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 从不同基线的患者来看，从不同基线的患者来看，26 例既往接受过 EGFR-TKI（非 ex20ins）的患者中，8 例（31%）达到部分缓解（PR

77、），13 例（50%）达到疾病稳定（SD）。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 36/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 3 例既往接受过其他靶向 EGFR ex20ins 的 TKI（波齐替尼，莫博赛替尼或二者都有）的患者中，2 例达到 PR，1 例达到 SD。探索性分析显示，EGFR ex20ins 突变发生在近环（near-loop）的患者的 ORR 可达 41.5%，发生在远环（far-loop）的患者的 ORR 为 22%。3 例入组有 CNS 靶病灶的患者，1 例患者在第 6 给药周期获得颅内缓解，并在第 16 给药周期保持 PR；1 例患者在持续治疗

78、1 年后，颅内及全身评估均为 SD；一例患者在第 3 给药周期脑部出现进展。图图 48：CLN-081 对对 EGFR ex20ins 近环端突变的缓解程度高于远环端近环端突变的缓解程度高于远环端 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 37/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 49：CLN-081 针对一例对针对一例对 EGFR ex20ins NSCLC 基线有基线有 CNS 靶病灶的患者观察到颅靶病灶的患者观察到颅内缓解内缓解 数

79、据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 从安全性角度来看：从安全性角度来看：总人群中，CLN-081 使用150mg BID 剂量长期治疗的安全性可接受，绝大多数 TRAEs 为 12 级，未观察到3 级的皮疹、腹泻。常见的3 级 TRAE 为贫血（10%）和 AST 升高（4%）。4 例患者出现治疗相关肺炎，65mg BID 组 1 例、100mg BID 组 2 例、150mg BID 组 1 例。值得注意的是，这些患者的肺炎被认为是无症状（n=1）或由合并症共同引起的（n=3）。39 例患者接受 RP

80、2D 100mgBID 方案治疗，严重 TRAEs 发生率、治疗减量率和停药率都较低，绝大多数 TRAEs 为 12 级、程度较轻，也未发生3 级的皮疹、腹泻等EGFR-TKIs备受关注的TRAEs。仅2例发生3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括 1 例贫血（3%）、1 例谷草转氨酶（AST）升高（3%）。最常见的 TRAEs 为皮疹（83%）、腹泻（36%）、甲沟炎（31%）、疲乏（21%），均为 12 级。治疗减量率和停药率分别为 13%和 5%。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 38/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 50：CLN-081/a 期

81、临床试验期临床试验10%治疗相关的治疗相关的 AE 事件事件 数据来源：Journal of Clinical Oncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 4.3.2.针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗 2023 年 8 月 3 日，再鼎医药合作伙伴 Taiho Pharmaceuticals 在 ClinicalTrials.gov上登记启动了一项 CLN-081 联合化疗对比化疗一线治疗 EGFR 20 外显子插入突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的 III 期 REZILIENT3 临床试验（登记号：NCT05973773）。图图

82、 51：CLN-081 启动启动 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗临床试验一线治疗临床试验 数据来源：ClinicalTrials，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 39/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 4.4.韩美制药:波齐替尼因安全性问题被 FDA 拒绝上市（二线）波齐替尼（Poziotinib，HM781-36B）是一种结构独特、不可逆、强效泛 EGFR TKI，能够不可逆地阻断 EGFR、HER2 以及 HER4 的信号通路，从而使过表达上述受体的肿瘤细胞增殖得到抑制。波齐替尼最早由 Hanmi 公司开发，2014 年 8 月，

83、绿叶制药以 2000 万美元从 Hanmi 手中获得了该产品的中国权益。2015 年 3 月，Spectrum 与 Hanmi 达成协议，获得该产品在韩国和中国以外的所有权益。2021 年12 月，Spectrum 向 FDA 提交波齐替尼的 NDA 申请。图图 52：波齐替尼：波齐替尼 II 期期 ZENITH20 临床研究设计方案临床研究设计方案 数据来源：ClinicalTrials，东北证券 从有效性角度来看，从有效性角度来看，ITT 人群（n=115）ORR 为 14.8%，PFS 为 4.2 个月；可评估人群（n=88）ORR 为 19.3%，中位缓解持续时间为 7.4 个月（95

84、%CI 3.7-9.7 个月），中位 PFS 为 4.1 个月（95%CI 3.7-5.5 个月）。针对 EGFR 外显子 20 插入突变的NSCLC 的有效性数据不佳。图图 53：波齐替尼二线治疗：波齐替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 有效性数据有效性数据 数据来源：2022ASCO，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 40/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 从安全性角度来看，从安全性角度来看，三级 TRAE 发生概率 78.9%，并且出现了一例治疗相关的死亡。最常见的3 级治疗相关不良事件是皮疹（28%）、腹泻（26%）、口腔炎（9

85、%）和甲沟炎（6%）。因 AE 导致降低剂量和终止治疗的比例分别为 68%和 10%，较难管理的不良反应导致大量患者未能足剂量足疗程地治疗，这可能是其失败的核心原因。图图 54：波齐替尼二线治疗：波齐替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 有效性数据有效性数据 数据来源：2022ASCO，东北证券 2022 年 9 月，FDA 召开肿瘤药物咨询委员会会议讨论了波齐替尼的疗效，最终以 9:4 的投票结果认为波齐替尼的治疗风险大于益处，拒绝上市申请。FDA 表示，波齐替尼的问题在于ORR 低，DOR 短；推荐剂量的安全性较差；剂量优化不足，确证性临床试验尚未招募患者。综合有效性和安全性

86、数据，目前波齐替尼已经主动终止了在中国的临床注册研究，暂停了在中国的进一步研发。5.国内主要代表性国内主要代表性 EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物治疗药物 5.1.迪哲医药:舒沃替尼具有“Best-in-class”竞争力 5.1.1.针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗 舒沃替尼（DZD9008）是由迪哲医药自主研发的一款口服、不可逆、针对多种突变亚型的高选择性 EGFR-TKI，对 EGFR ex20ins、EGFR 敏感突变、T790M 等多种突变具有活性。是迄今为止肺癌领域首个且唯一获中美双肺癌领域首个且唯一获中美双“突破性疗法认定突破性疗法认定”的国的国

87、产创新药产创新药，也是首个获 NMPA 受理并纳入拟优先审评的针对 EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 的中国原研创新药。舒沃替尼的结构特点在于：舒沃替尼以氨基嘧啶为母环，在 C-4 位使用更灵活的苯胺基结构，从而产生对 EGFR 20 号外显子插入突变的高亲和力与选择性。药代动力学分析显示，舒沃替尼的人体半衰期长达 50 个小时，并且 PK 曲线平缓，因此连续用药达到稳态时，药物峰值浓度和谷底浓度差距小。这种药代动力学特征不仅 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 41/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 有利于舒沃替尼在体内对靶点持续抑制，还能够

88、降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。相比同类产品，舒沃替尼具有潜在更好的抗肿瘤活性和安全性。图图 55：舒沃替尼与：舒沃替尼与 EGFR ex20ins 结合模型结合模型 数据来源：Cancer Discovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1615），东北证券 患者基线：患者基线：支持舒沃替尼提交上市申请的中国多中心 2 期 WU-KONG6 注册研究，共计 104 例中国患者入组，疗效分析集包括 97 例经中央实验室确认为 EGFR 20ins 突变（包括 30 种亚型）NSCLC 患者。患者人群的基线中位年龄为 58 岁（范围 29-79）。该队列

89、主要是女性（59.8%），大多数患者（67%）没有吸烟史。32.0%的患者存在基线脑转移。患者的中位既往治疗线数为 2（范围 1-3）。所有患者均接受含铂化疗作为既往治疗，26.8%接受过 EGFR TKI，35.1%接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂，59.8%接受过抗 VEGF 治疗，16.5%接受过其它形式治疗。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 42/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 56：WU-KONG6 试验临床入组患者基线试验临床入组患者基线 数据来源：Cancer Discovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-

90、1615），东北证券 图图 57：WU-KONG6 临床试验设计方案临床试验设计方案 数据来源：Cancer Discovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1615），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 43/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 从有效性角度来看，从有效性角度来看，截至 2022 年 10 月 17 日，BICR 确认舒沃替尼在 300 mg QD 给药时实现了 60.8%的 ORR（高于既往全球同类产品数据），包括 60.8%的 PR、26.8%的 SD、6.2%的 PD，90%患者经舒沃替尼单药治疗后靶病灶

91、缩小，DCR 达87.6%。这些结果与年龄、性别、吸烟状况、基线脑转移、既往治疗线数、突变亚型和既往 PD-1/PD-L1 状态无关。至数据截止日期，舒沃替尼治疗的中位持续时间mDOR 为 7.0 个月，最长的治疗持续时间为 19.2 个月。在对舒沃替尼治疗有反应的患者中位随访 5.6 个月时，64.4%的患者仍有反应。目前尚未达到中位缓解持续时间（DOR），但患者最长的 DOR 超过 11.2 个月。图图 58：截至：截至 2022 年年 10 月月 17 日日 WU-KONG6 研究临床数据研究临床数据 数据来源：2023ASCO，东北证券 相比之下，我们认为舒沃替尼针对舒沃替尼针对 EG

92、FR ex20ins NSCLC 二线治疗具有二线治疗具有“Best-in-class”竞争力竞争力。图图 59：针对针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替尼二线治疗，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替尼在全在全人群和脑转移患者中有更大的客观缓解率（非头对头试验）人群和脑转移患者中有更大的客观缓解率（非头对头试验）数据来源：2023ASCO，JAMA Oncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），东北证券

93、请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 44/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 60：针对不同突变位置的针对不同突变位置的 EGFR ex20ins NSCLC，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替，舒沃替尼比埃万妥单抗和莫博赛替尼有更大的客观缓解率（非头对头试验）尼有更大的客观缓解率（非头对头试验）数据来源：2023ASCO，JAMA Oncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），东北证券 从安全性角度来看，从安全性角度

94、来看，舒沃替尼显示出与其它舒沃替尼显示出与其它 EGFR TKI 相似的安全性相似的安全性。在研究参与者中观察到的大多数不良事件（AE）为 1 级或 2 级且临床可管理。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAE）是腹泻（67.3%）、血清 CPK（磷酸肌酸激酶）升高（57.7%）、皮疹（53.8%），和贫血（49.0%）。最常见的 3 级 TEAE 是血清CPK 升高（17.3%）、腹泻（7.7%）和贫血（5.8%）。图图 61：舒沃替尼二线治疗：舒沃替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的安全性数据的安全性数据 数据来源：2023ASCO，东北证券 5.1.2.针对 EGFR

95、 ex20ins NSCLC 一线治疗 2023 年ASCO 迪哲医药披露了舒沃替尼一线单药治疗 EGFR ex20ins NSCLC 晚期初治患者，在 RP2D 剂量（300mg QD）下最佳客观缓解率（BoR）高达 77.8%，远高于现有的靶向治疗和化疗的数据。至数据截止日，最长治疗持续时间9.8个月，超过 80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位 DoR 仍未达到。舒沃 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 45/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 替尼单药一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。2023 年 ESM

96、O 迪哲医药更新了舒沃替尼一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 晚期初治患者疗效和安全性汇总分析最新数据。此次汇总分析研究纳入了舒沃替尼全球多中心 I/II 期研究“悟空 1”（WU-KONG1）和中国研究者发起的 II 期研究“悟空 15”（WU-KONG15）中的 EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 初治患者，入组患者接受舒沃替尼单药口服治疗（剂量：200mg QD 或者 300mg QD）。截至 2023 年 9 月 15 日，28 例患者纳入疗效分析，57 例患者纳入安全性分析，超过 12 种突变亚型。此次汇总分析的患者基线如下图所示：图图 62：舒沃替尼单

97、药一线治疗：舒沃替尼单药一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 患者基线情况患者基线情况 数据来源：2023ESMO，东北证券 从汇总分析的有效性角度来看：从汇总分析的有效性角度来看：纳入疗效分析的 28 例患者，100%观察到靶病灶缩小，舒沃替尼一线单药治疗 EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 确认的客观缓解率（ORR）高达 78.6%，中位随访时间 11.5 个月，其中 300mg 剂量组中位无进展生存期（mPFS）为 12.4 个月，超过一年，突破既往研究报道。舒沃替尼单药展现出了强效持久的抗肿瘤活性，且针对多种 EGFR exon20ins 突变亚型患者，均表

98、现出良好的抗肿瘤活性，同类最佳潜力凸显，但该项研究的样本量有限，尚需 III 期“悟空 28”研究的进一步验证。从汇总分析的安全性角度来看：从汇总分析的安全性角度来看：截至 2023 年 9 月 15 日，安全性分析集共纳入57 例患者（200mg 剂量组：26 例；300mg 剂量组：31 例），研究结果显示舒沃替尼一线治疗 EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 耐受性良好，整体安全性与既往二/后线报道一致，并与传统 EGFR-TKI 类似，临床可管理可恢复。仅 2 例（3.5%）和 4 例（7%）患者分别因药物相关的 TEAEs 减量和终止治疗。舒沃替尼单药一线治疗 EGF

99、R ex20ins NSCLC，针对多种 EGFR exon20ins 突变亚型，均展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。舒沃替尼作为小分子靶向治疗，无需与化疗联合治疗，且在给药便利性上也有一定优势，值得期待。2023年 6 月 12 日迪哲发布公告：获欧洲药品监督管理局（EMA）审批意见，获准开展评估舒沃替尼对比含铂化疗一线治疗 EGFR 20 号外显子插入（EGFR Exon20ins）突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心、随机对照、III 期临床试验（WU-KONG28，NCT05668988），该研究目前正在开展中，包括了中国、美国、欧洲在内多个国家的研究中心参与。WU-KO

100、NG28 临床研究方案如下：请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 46/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 63：舒沃替尼单药一线治疗：舒沃替尼单药一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC III 期期 WU-KONG28 临床研究方案临床研究方案 数据来源：ClinicalTrial，东北证券 5.2.艾力斯:伏美替尼强势崛起（一线、二线）伏美替尼（艾弗沙，AST2818）是中国原研的第三代 EGFR-TKI，其结构中的强疏水性三氟乙氧基吡啶结构与 EGFR ATP 结合区域 L792 和 M793 组成的疏水口袋更为适配，这种疏水结构间的强亲和力能够帮

101、助其更迅速、更准确地与 EGFR突变 ATP 结合区域共价结合，提高药物活性。同时，三氟乙氧基吡啶结构具有强吸电子效应，改变了整个药物分子的极性，人体内代谢产物是药理特性与原型药高度一致的 AST5902，二者可共同发挥抗肿瘤作用，所以提高剂量能够提高 20 号外显子插入突变空间的受体靶向的结合率，从而提高疗效。图图 64：伏美替尼一线、二线治疗：伏美替尼一线、二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的的 1b 期期 FAVOUR 临床研究设计方案临床研究设计方案 数据来源：2023WCLC，东北证券 从有效性角度来看，从有效性角度来看，截至 2023 年 6 月 15 日，FAVOU

102、R 研究累计 80 例可评估的患者进行疗效分析，IRC 的结果显示，初治 240 mg 组、经治 240 mg 组、经治 160 mg 组的确证 ORR 分别为 78.6%、46.2%、38.5%；中位 DoR 则为 15.2 个月、13.1个月、9.7 个月；DCR 分别为 100%，92.3%，84.6%。伏美替尼针对近环区、远环区和螺旋区 EGFR 20 外显子突变亚型均显示抗肿瘤活性。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 47/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 65：截至：截至 2023 年年 6 月月 15 日日 FAVOUR 研究有效性数据研究有效

103、性数据 数据来源：2023WCLC，东北证券 从安全性角度来看，从安全性角度来看，伏美替尼耐受性良好，绝大多数 TRAE 为 1-2 级。在初治 240 mg、经治 240 mg 和经治 160 mg 组的队列中，分别有 0%、4%和 4%的患者因TRAE停止治疗，3级TRAE分别是一线13%，二线240mg29%，二线160mg18%。160 mg 和 240 mg 伏美替尼的安全性与在中国获批上市的 80 mg 剂量下的安全性一致。最常见的药物相关不良事件包括腹泻、贫血和肝酶升高，经处理后可控。图图 66：截至：截至 2023 年年 6 月月 15 日日 FAVOUR 研究安全性数据研究安

104、全性数据 数据来源：2023WCLC，东北证券 FAVOUR 研究展示了伏美替尼在 EGFR ex20ins NSCLC 初治和经治患者中均具有抗肿瘤活性及良好的耐受性和安全性。2023 年 10 月 30 日艾力斯宣布其海外合作伙伴 ArriVent 获得美国 FDA 授予伏美替尼用于治疗先前未接受过治疗、局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）且伴有表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变患者的突破性疗法认定，这无疑加快了伏美替尼的全球开发。基于以上数据，艾力斯正与ArriVent共同合作开展伏美替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR ex20ins 局部晚期或转移性 NSCL

105、C 患者全球 III 期确证性临床试验，目前进展顺利，已在美国、中国、日本、法国等多地入组患者。5.3.越康生物:YK-029A 崭露头角（一线）YK-029A 是由越康生物研发的一种口服的、不可逆的第三代 EGFR-TKI，为奥希替尼类似药，对 EGFR 敏感突变和非敏感突变都有较好的抑制作用。2017 年 8 月 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 48/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 17 日在国内首次递交临床申请，次年 1 月获批临床，2022 年 9 月 5 日，YK-029A用于未经系统治疗的 EGFRex20ins NSCLC 治疗获得突破性疗法认

106、定，其 III 期临床研究正在进行中。患者基线：患者基线：对于初治 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 队列，26 例患者纳入疗效分析。其中 96.4%为腺癌，85.7%为期。从有效性角度来看，从有效性角度来看，截至 2022 年 10 月 30 日，经确认的 ORR 为 73.1%（95%CI 52.21%-99.43%），mPFS 为 9.3 个月（95%CI 5.85 个月-NE），DCR 为 92.3%（95%CI 74.87%-99.05%），mDOR 为 7.5 个月（95%CI 3.75 个月-NE），12 个月生存（OS）率为 83.1%（95%CI 47.17%-95

107、.53%）。从安全性角度来看从安全性角度来看，安全性方面，并未出现非预期的不良事件，且 3 级的不良事件发生率较低，导致停药的 AEs 发生率也较低。总结：总结：总而言之，YK-029A 具有良好的耐受性和安全性，并在初治 EGFR ex20ins NSCLC 患者中显示出初步优异的治疗潜力。基于该项研究的阳性结果，研究者迅速开展了针对 YK-029A 治疗 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗的 III 期临床研究。5.4.小结 从目前已经披露的数据来看，针对 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗人群，迪哲医药的舒沃替尼无论在全人群中，还是在不同突变位置的亚型中都展现出了

108、最优的缓解率（非头对头），加之武田的莫博赛替尼撤市，在中国市场舒沃替尼短期将面临较好的竞争格局，有望加速放量。针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗人群，埃万妥单抗联合化疗有望成为新的治疗标准，但迪哲医药的舒沃替尼和艾力斯的伏美替尼的早期数据也表现出了较强的竞争力，双方都在加快推进全球多中心三期试验，加之小分子本身在给药便利性方面独特的优势，该领域的竞争非常激烈，让我们拭目以待。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 49/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 67：舒沃替尼二线治疗：舒沃替尼二线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 具有“具有“

109、Best-in-class”竞争力”竞争力 数据来源：2023ASCO，2023WCLC，JAMA Oncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），Journal of Clinical Oncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），Journal of Clinical Oncolog，（DOI:10.1200/JCO.23.00152），东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 50/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 68：EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗百舸争流一线治疗百舸争

110、流 数据来源：2023ESMO，2023WCLC，2023ASCO，东北证券 6.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物研发面临的挑战治疗药物研发面临的挑战 虽然 FDA 加快了埃万妥单抗和莫博赛替尼的批准速度，这些新兴疗法有望提高 EGFR ex20ins NSCLC 患者的生存率。然而，它们的疗效数据（包括新近披露的埃万妥单抗联合化疗一线治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的数据）仍然无法与高效分子靶向治疗相媲美（例如奥希替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC患者的疗效数据），为了进一步提高 EGFR ex20ins NSCLC 患者的生存质量，该领域仍然面临不少挑战 6.

111、1.突变的异质性 EGFR ex20ins 突变的的种类和位置存在显著的分子异质性，并且这些突变亚型对各种 EGFR TKI 表现出不同的临床反应，确定所有携带 EGFR ex20ins 的 NSCLC 患者是否普遍对靶向治疗有反应非常重要，选择合适的靶向疗法治疗不同的 EGFR ex20ins 可能有助于改善肿瘤反应。6.2.耐药 靶向治疗产生继发性耐药是不可避免的，几乎所有对治疗有初步反应的患者都会经历疾病进展，了解 EGFR ex20ins 突变的耐药机制对于开发创新疗法至关重要，而目前我们对 EGFR 抑制剂获得性耐药机制的了解很有限，现在已经了解的 EGFR ex20ins 插入突变

112、耐药机制包括：（1）波齐替尼和 tarloxotinib 已确定的靶向机制包括 EGFR C797S 和 T790M 突变（2）旁路途径激活使波齐替尼获得性耐药。包括 MAPK/PI3K 信号通路（例如PIKCA E545K 和 MAP2K2 S94L）的重新激活，以及 MET、EGFR 和 CDK6的扩增。（3）体外分析表明波齐替尼的耐药性与上皮间质转化有关。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 51/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 69：EGFR ex20ins 插入突变耐药机制插入突变耐药机制 数据来源：Therapeutic Advances in

113、Medical Oncology（DOI:10.1177/17588359221146131），东北证券 6.3.脑转移 肺癌具有较高的脑转移倾向，EGFR ex20ins NSCLC 患者中有 20%-40%发生脑转移，现有治疗手段对脑转移的 EGFR ex20ins NSCLC 患者表现出较低的总体反应，表明其颅内活性有限，因而迫切需要具有良好血脑屏障穿透性的靶向 EGFR ex20ins 的有效疗法。6.4.免疫检查点抑制剂有效性的确定 目前对于免疫检查点抑制剂是否对 EGFR ex20ins NSCLC 患者是否能带来确定的临床获益仍然不是非常清楚。一方面 PD-1 抑制剂单药治疗 E

114、GFR 突变的 NSCLC疗效令人失望，另一方面之前的研究发现免疫检查点抑制剂单药治疗 EGFR ex20ins NSCLC 的疗效存在相互矛盾的数据。因而，对于免疫检查点抑制剂单独或联合化疗是否对 EGFR ex20ins NSCLC 患者有效，目前还很难得出确切的结论。6.5.药物的使用顺序 出于安全考虑，有必要考虑免疫检查点抑制剂和新型靶向疗法的使用顺序。在莫博赛替尼的 I/II 期临床试验中，接受过先前免疫检查点抑制剂治疗的既往铂类治疗患者子集中有 58%的患者发生了 3 级或以上的治疗相关不良事件，而先前未接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中有 39%发生了 3 级或以上的治疗相关不良事

115、件。6.6.精准检测 EGFR ex20ins 具有突变亚型多、异质性高、结构复杂的特点，只有行之精准的基因检测，明确插入突变的位置和类型，才能实现更好的治疗。PCR 法虽然操作简便成本低，但可检测的种类少，NGS 法检测种类多、灵敏度高更适合异质性高的EGFR ex20ins 突变检测，但目前尚缺乏检测标准和规范而且检测成本较 PCR 大。7.EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物未来发展趋势治疗药物未来发展趋势 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 52/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 纵观 EGFR ex20ins NSCLC 药物开发历程，实现了从

116、无到有的突破，我们也正在经历从有至全的发展。当然这个领域还有不少亟待解决的难题，我们认为之后针对 EGFR ex20ins NSCLC 治疗药物开发的方向如下：7.1.ADC ADC 作为当下生物医药领域炙手可热的赛道，表现出了非常强的肿瘤杀伤潜力，它通过将高度特异性的 EGFR 单抗与细胞毒性药物结合，精准靶向肿瘤细胞，从而实现对 EGFR 表达肿瘤细胞的精准攻击。DS-8201、HER3-DXd 已经表现出了解决 EGFR-TKI 耐药问题的潜力，之后有望扩展到 EGFR ex20ins 领域，目前国内外包括乐普生物、恒瑞医药、荣昌生物等多家企业布局了 EGFR-ADC，但大多数还处于临床

117、早期阶段。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 53/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 图图 70：EGFR ADC 全球竞争格局全球竞争格局 数据来源：医药魔方，东北证券 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 54/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 7.2.PROTAC PROTAC 作为一种新兴的技术，从理论上讲可以实现毕其功于一役的效果，相关产品也陆续进入临床研究阶段，EGFR PROTAC 作为一种有潜力解决多种 EGFR突变的技术方案，国内包括海思科、贝达药业、百济神州等企业进行了前瞻性布局 图图 71：EGFR PROTAC

118、全球竞争格局全球竞争格局 数据来源：医药魔方，东北证券 7.3.ADC 联合治疗解决复合突变问题 复合突变在 EGFR ex20ins NSCLC 患者中不容忽视，在临床中常发现 EGFR ex20ins 突变多伴有抑癌基因或其他旁路基因激活等复合突变，如 TP53、EGFR、PIK3CA、RB1、PTEN 等激活，也可伴随 EGFR Exon19del、L858R 和 T790M 突变。对于复合突变，是否可以根据检测结果，根据不同的复合突变类型匹配相对应的药物，或者与不同信号通路的抑制剂联合用药，或者与化疗、抗血管生成靶向药物、抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂、作用于胞外的抑制剂、作用于胞内

119、的激酶抑制剂等进行联合治疗，实现有效性与安全性的平衡，都是值得探索的方向。7.4.探索不敏感亚型 EGFR ex20ins 突变不仅亚型众多（目前已发现的多达 100 多种），而且突变位置也分布不一（约 10%位于 C-螺旋的 C 末端（761-766），66%-72%位于 Loop 环近端（767-772），27%-28%位于 Loop 环远端（773-775），不同突变亚型或位置对治疗药物响应存在高度异质性。比如埃万妥单抗治疗铂类化疗失败或治疗后疾病进展的 EGFR ex20ins NSCLC 患者，EGFR ex20ins 突变位置位于 C-螺旋区域的ORR=100%，CBR=100%，

120、EGFR ex20ins 突变位置位于 Loop 环近端 ORR=41%，CBR=70%，EGFR ex20ins 突变位置位于 Loop 环远端 ORR=25%，CBR=75%。对于那些不敏感的突变类型，尚需进一步探索。7.5.前线治疗 目前针对 EGFR ex20ins 突变，已经获批上市和已完成的临床研究大多为二线及以上治疗，一线治疗尚无药物获批上市，临床研究也相对较少，对于靶向治疗敏 请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 55/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 感的 EGFR ex20ins NSCLC 患者，若能应用前移，其治疗有效率高于其在后线的有效率，

121、那么患者的获益也更大。7.6.解决耐药性 靶向药物的耐药性是不可避免的问题，需要进一步明确耐药机制，为后续治疗提供选择。8.投资建议投资建议 8.1.建议关注临床数据读出优，研发进度领先的靶向药开发企业 针对 EGFR ex20ins NSCLC 适应症，国内企业在靶向药研发领域无论是进度还是疗效都处于领先位置，已经有国产靶向药获批上市（舒沃替尼），从非头对头的临床试验结果来看，在 EGFR ex20ins NSCLC 二线治疗中表现出了全球“Best-in-class”竞争力。艾力斯的伏美替尼针对 EGFR ex20ins NSCLC 一线治疗拿到了 FDA 的突破性疗法认证，无疑会加快其全

122、球开发。建议关注临床数据读出优，研发进度领先针对 EGFR ex20ins NSCLC 靶向药开发企业，相关标的：迪哲医药 艾力斯。8.2.建议关注布局双抗、ADC、PROTAC 技术路线治疗的开发企企业 靶向药物不可避免会面临耐药性的问题，除此之外，针对 EGFR ex20ins NSCLC的治疗还面临突变的异质性、脑转移等其他挑战，双抗药物、ADC 药物、PROTAC药物有望为这些问题的攻克提供解决方案。建议关注布局双抗、ADC、PROTAC 技术路线治疗的针对 EGFR ex20ins NSCLC 的开发企业，相关标的：贝达药业、乐普生物、恒瑞医药、海思科等。9.风险提示风险提示 研发失

123、败风险。研发失败风险。创新药具有高研发投入的属性，企业在开发新药，不能保证百分之百成功，很有可能投入资源后最后失败，造成研发不及预期。政策波动风险。政策波动风险。创新药受审评审批、医保等相关政策影响较大，若政策波动较大，超预期，会对公司业绩、经营产生较大影响。融资环境恶化，企业现金流紧张。融资环境恶化，企业现金流紧张。创新药研发需要高资本投入，对企业的融资能力高，而大多数 biotech 还处于亏损状态，造血能力较差，若融资环境进一步恶化，在当前的市场环境之下企业很有可能经营不下去，无法继续推进其研发管线。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 56/57 医药生物医药生物/

124、行业深度行业深度 研究团队简介：研究团队简介：Table_Introduction 刘宇腾：中国人民大学经济学硕士。曾任职于华创证券研究所。2021 年加入东北证券。分析师声明分析师声明 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，并在中国证券业协会注册登记为证券分析师。本报告遵循合规、客观、专业、审慎的制作原则，所采用数据、资料的来源合法合规，文字阐述反映了作者的真实观点，报告结论未受任何第三方的授意或影响，特此声明。投资投资评级说明评级说明 股票 投资 评级 说明 买入 未来 6 个月内，股价涨幅超越市场基准 15%以上。投资评级中所涉及的市场基准：A 股市场以沪深 300 指数为市

125、场基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为市场基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为市场基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500指数为市场基准。增持 未来 6 个月内，股价涨幅超越市场基准 5%至 15%之间。中性 未来 6 个月内，股价涨幅介于市场基准-5%至 5%之间。减持 未来 6 个月内，股价涨幅落后市场基准 5%至 15%之间。卖出 未来 6 个月内，股价涨幅落后市场基准 15%以上。行业 投资 评级 说明 优于大势 未来 6 个月内，行业指数的收益超越市场基准。同步大势 未来 6 个月内，行业指数的收益与市场基准持平。落后大势 未来 6

126、 个月内，行业指数的收益落后于市场基准。请务必阅读正文后的声明及说明请务必阅读正文后的声明及说明 57/57 医药生物医药生物/行业深度行业深度 重要声明重要声明 本报告由东北证券股份有限公司（以下称“本公司”）制作并仅向本公司客户发布，本公司不会因任何机构或个人接收到本报告而视其为本公司的当然客户。本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格。本报告中的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅反映本公司于发布本报告当日的判断，不保证所包含的内容和意见不发生变化。本报告仅供参考，并不构成对所述证券买卖的出价或征价。在任何情况下，本报告中的信息或

127、所表述的意见均不构成对任何人的证券买卖建议。本公司及其雇员不承诺投资者一定获利，不与投资者分享投资收益，在任何情况下，我公司及其雇员对任何人使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。本公司或其关联机构可能会持有本报告中涉及到的公司所发行的证券头寸并进行交易，并在法律许可的情况下不进行披露；可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务、财务顾问等相关服务。本报告版权归本公司所有。未经本公司书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用。如征得本公司同意进行引用、刊发的，须在本公司允许的范围内使用，并注明本报告的发布人和发布日期，提示使用本报告的风险。若本公司客户（以下称“该客户”）向第三方发送本报告，则由该客户独自为此发送行为负责。提醒通过此途径获得本报告的投资者注意，本公司不对通过此种途径获得本报告所引起的任何损失承担任何责任。地址地址 邮编邮编 中国吉林省长春市生态大街 6666 号 130119 中国北京市西城区锦什坊街 28 号恒奥中心 D 座 100033 中国上海市浦东新区杨高南路 799 号 200127 中国深圳市福田区福中三路 1006 号诺德中心 34D 518038 中国广东省广州市天河区冼村街道黄埔大道西 122 号之二星辉中心 15 楼 510630