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1、生物制品清洁验证考虑要点生产工艺清洁方法的开发与验证2目 录前言专业术语生物制品清洁验证相关指南介绍清洁工艺的风险评估清洁验证基本流程生物制品的清洁工艺开发清洁取样方法上游清洁工艺下游清洁工艺缓冲液配制原液和制剂分装清洁验证实施清洁验证主计划清洁验证方案清洁验证报告清洁工艺的持续确认总结3458101212121322232424252626273前言1988 年消胆胺树脂制剂的召回事件使 FDA 进一步认识到因不当规程而导致交叉污染的可能性。在历年国内外监管机构发布的药品检查报告中，没有建立及遵循适当的设施设备的清洁程序一直是检查中的高频缺陷。为什么监管机构如此关注清洁验证？因为清洁程序是为

2、了清除产品残留及可能影响患者健康或药品质量的非产品污染物质。在药品生产中，设施和设备的清洁是避免污染和交叉污染的重要措施。按照 GMP 规定，应严格按照经验证的程序进行清洁，并最终形成文件。有效的 GMP 清洁程序是保证患者安全的重要组成部分。而生物制品作为大分子药物，结构和功能相对复杂，其药效又多与其生物活性直接相关。基于以上特性，生物制品多无法进行终端灭菌，因此对其生产过程的控制更为严格，工艺中的每一步骤均需严格控制微生物的污染及内毒素的残留。并且需要严格执行批间及批内的清洁程序，以达到残留蛋白的完全清除。既要保证无宿主蛋白的残留，又要保证无目的蛋白的残留，最大限度保证患者的用药安全。生物

3、制品的清洁验证本质是一种工艺验证，是将清洁方法作为一种重要的制药工艺来看待，因此，与此相关的标准、法规和指南均可以参考制药工艺验证的策略来看待，其中三个重要的思路包括：全生命周期的模式、基于风险评估的方法、质量源于设计(QbD)的理念。比 较 经 典 的 是 PDA 的 技 术 报 告 49：Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation(2010)和 ISPE 的Cleaning Validation Lifecycle-Applications,Methods,and Controls(2020)，这两个指南在指导生物制品的

4、清洁验证中，提供了非常具有指导价值的理论和实践的建议，可以作为生物制品清洁工艺从开发、验证、管理和持续确证的核心。另外，CRC 于 2010 年出版的Cleaning Validation Manual-A Comprehensive Guide for the Pharmaceutical and Biotechnology Industries也系统的介绍了关于生物制品清洁验证的方法。注：本文不涉及生物制品中病毒灭活、去除的相关工艺。4专业术语本文中会涉及一些缩略语，如下：每日可接受暴露量(ADE)一种剂量，如果一个人，不管通过任何途径，在其一生中每天接受该剂量或低于该剂量的药品，也不太可

5、能造成不良影响警戒限也称为警戒线：一个由用户设置的参数，当超过这个参数时，就会对偏离正常操作状态发出早期预警，并应加强关注或采取纠正措施脏设备保留时间(DHT)设备被污染后(或工艺完成后)到设备被清洗的时间健康暴露限值(HBEL)一种日剂量或一种物质，在该剂量或低于该剂量，无论通过哪一种给药途径，即使终生使用也不会产生任何不良影响。源自相关组织科学评估数据定量限度(LOQ)也称为定量限(QL)：能以可接受的准确度和精密度可靠地测量化合物的最低水平检测限度(LOD)也称为检测限(DL)：化合物的最低检测限能被检测但不一定能定量最大允许残留(MACO)也称为 MAC，当转入一个不同的可能出现对患者

6、有潜在的危害的产品时计算出前一个产品的残留量。通过引入基于 HBELs 安全清洁限度,这个 MACO 术语应该被认为是最高安全残留(MSC),这是残留的最大数量的剩余过程残渣(API、清洁剂、降解,等等)进入下一个生产的产品不会对患者呈现明显的健康风险允许日暴露量(PDE)一种物质特定剂量，如果一个人一生中每天接受该剂量或低于该剂量都不太可能造成不良影响5生物制品清洁验证相关指南介绍各国监管机构都出版了一些关于清洁验证的要求，各自描述有不同，但总的原则是确认药品安全，有效并且不受其他成分或污染物的污染，下表列举了常用的法规和指南的一些要求和期望。PDA 技术报告 49：Points to Co