医药行业创新药专题：BTK抑制剂从一代到三代-230528（33页）.pdf

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1、BTKBTK抑制剂，从一代到三代抑制剂，从一代到三代 西南证券研究发展中心 2023年5月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：021-68416017 邮箱： 创新药专题：创新药专题：37927BTK抑制剂：二代产品放量可期，三代产品初步验证 BTK异常激活与多种血液瘤和自免疾病相关。BTK在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，以及在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，介导与疾病密切相关的病生理过程。多款BTK抑制剂获批治疗B细胞血液瘤，相关市场空间巨大。目前全球获批五款BTK抑制剂，主要用于治疗多种B细胞淋巴瘤。2022年上述产品全球销售额约111亿美元，同

2、比增长8.6%。二代BTK抑制剂临床优势明确，有望快速替代伊布替尼。伊布替尼作为全球首个获批的BTK抑制剂，2022年全球销售收入超过70亿美元。阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代BTK抑制剂着力改善药物靶向性及选择性，取得了更好的临床治疗效果。泽布替尼凭借优异的头对头临床研究数据，确立了其BTK靶点的同类最佳地位，有望快速替代伊布替尼市场。三代BTK抑制剂Pirtobrutinib 获批上市，成功开拓cBTKi耐药后市场，前线治疗潜力仍待观察。2023年1月，非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA批准上市，用于治疗共价BTK抑制剂耐药后的MCL患者。初步耐药分析数据表明其可能

3、较伊布替尼更早出现耐药，其前线市场潜力仍有待观察。投资建议：建议关注百济神州（688235）、诺诚健华（688428）、恒瑞医药（600276）等。风险提示：研发进度不及预期风险，市场竞争格局恶化风险，海外商业化进度不及预期风险等。1 5XiX3UlXeXBVgV2ViY9Y8OaOaQtRrRmOmPfQqQqNjMpNzQ9PrRpPNZpNsRwMnMrM目 录 1 BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中获得广泛使用 2 二代BTK抑制剂有望替代一代产品市场 3 三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获批耐药后适应症 4 相关标的 5 风险提示 2 1.1 BTK是靶向治疗B细胞恶性肿瘤、

4、自身免疫病等疾病的潜在靶点 BTK参与维持B细胞的生理功能。BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。BTK异常激活与多种血液瘤疾病相关。在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT,ERK和NF-B等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。BTK异常激活与多种自身免疫疾病相关。在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多

5、种促炎因子。BTK相关信号通路 数据来源：Molecular Cancer，西南证券整理 3 1.2 BTK抑制剂作用区域及位点 BTK抑制剂作用于BTK催化结构域的ATP结合区域，其中共价BTK抑制剂作用于C481位点。BTK分子由659个氨基酸组成，其结构可分为PH、TH、SH3、SH2和催化结构域等5个结构域。C端的催化结构域包含了激酶的ATP结合、底物催化以及调节自身活性的亚结构。BTK抑制剂主要作用于位于激酶裂口区的ATP结合区域。激酶结构可分为N端区域（N lobe）和C端区域（C lobe）两个区域，在两者交界的裂口区即为ATP结合的区域，也是激酶抑制剂药物的主要作用区域。位于C

6、端区域的亚结构活化环（activation loop）为激活激酶本身的调控区域。C481是位于BTK激酶ATP结合区域的一个半胱氨酸，系共价BTK抑制剂的结合位点。BTK催化结构域及抑制剂结合区域示意图 数据来源：医药魔方，Leukemia，Frontiers in Immunology，西南证券整理 BTK结构 4 1.3 淋巴瘤分类 数据来源：Cleveland Clinic，西南证券整理 侵袭性 非霍奇金氏淋巴瘤 淋巴瘤 霍奇金氏淋巴瘤 惰性 B细胞淋巴瘤 T细胞和NK细胞 淋巴瘤 B细胞淋巴瘤 T细胞和NK细胞 淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)套细胞淋巴瘤(MCL)淋巴母细胞