医药行业深度报告：EGFR TKI治疗肺癌迭代发展耐药挑战推动研发升级-251201（18页）.pdf

1、行业深度报告EGFRTKI治疗肺癌迭代发展，耐药挑战推动研发升级强于大市（维持）平安观点：相关研究报告国内肺癌高发，EGFR突变是我国NSCLC主要突变亚型肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，对应药物市场规模亦庞大。2024年全球约有260万新确诊肺癌患者，当期中国新发肺癌病例数约115万，美国新发肺癌病例数24万。非小细胞肺癌NSCLC占每年肺癌病例的大多数（sim85%），腺癌（占NSCLC的40%）和鳞状细胞癌（占NSCLC的25%）是NSCLC最常见的亚型。2024年全球肺癌药物市场规模约543亿美元，其中美国/中国肺癌市场规模分别为228/79亿美元。(divcenter)图表12024年全

2、球、中国及美国十大癌种(/divcenter)二、第三代EGFRTKI是目前晚期EGFR突变NSCLC一线标准疗法第三代EGFRTKI目前是晚期EGFR突变型NSCLC一线标准疗法。EGFR活化异常会持续激活肿瘤增殖分化，继而诱发肿瘤形成和发展，其激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域：其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸通过点突变为精氨酸，这一突变即“L858R“；另外一个激活突变位点是746-750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19del）。第一代EGFRTKI如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼针对EGFRL858R和EGFRexon19del突变拥有良好的治疗

3、效果，第二代EGFRTKI靶向药达可替尼、阿法替尼由于疗效较第一代药物并未出现显著提升且副作用更大，在临床应用中并不广泛，然而在临床应用中发现第一代EGFRTKI抑制剂使用10个月左右患者会发生耐药，超过半数耐药的原因是肿瘤细胞EGFRT790M突变，而以奥希替尼、伏美替尼等为代表的三代EGFRTKI即通过不可逆结合ATP结合口袋的EGFRC797位点有效避开EGFRT790M耐药性突变影响，同时保持对EGFRL858R/exon19del突变的有效抑制，目前第三代EGFRTKI已成为晚期EGFR突变型NSCLC的一线标准治疗方案。纵观一二三代EGFRTKI发展，第一代TKI如吉非替尼、厄洛替

4、尼可逆性的针对表皮生长因子受体酪蛋白结构域的ATP结合位点，从而抑制表皮生长因子受体自磷酸化和随后下游信号激活，将mPFS从标准方案的铂类化疗4-6个月延长至9-13个月；第二代TKI阿法替尼、达可替尼通过与ERBB家族不可逆结合，将一线治疗mPFS延长至11-14个月；第三代TKI选择性的抑制携带常见突变和/或T790M突变，mPFS在18.9-22.1个月，与一二代TKI相比，第三代TKI与野生型EGFR相关的不良事件如皮疹和腹泻发生率较低，整体来看每一代EGFRTKI小分子抑制剂的疗效呈现出对应的“平台期”特征，而三代TKI对EGFR突变NSCLC患者整带来体生存获益的提升。(divce

5、nter)图表10奥希替尼全球销售额/亿美元及不同地区销售额占比（单位：%）(/divcenter)三、双抗/ADC/联用方案等探索破局三代EGFRTKI耐药3.1三代EGFRTKI耐药后调整亟需破局三代EGFRTKI耐药后挑战亟需破局，第四代TKI、双抗、ADC等研发布局。尽管第三代EGFRTKI疗效显著且安全性良好，但由于耐药性的出现疾病仍会发生进展，目前EGFRTKI耐药后疾病进展的标准治疗方案是化疗，中位mPFS在4.4-5.5个月，临床疗效有限并伴有严重全身性不良反应。第三代EGFRTKI用药患者出现耐药机制复杂，可能涉及EGFR依赖性（如EGFRC797S突变、T790M的丢失等）

6、和EGFR非依赖性（替代信号通路旁路激活Met扩增、HER2扩增等）机制。疾病进展时，分别约有14%和7%接受二线和一线奥希替尼治疗患者出现C797S耐药突变。为了解决EGFRTKI耐药问题，目前开发思路主要有（1）针对EGFR依赖性耐药突变开发第四代EGFRTKI小分子；（2）针对EGFR信号通路旁路激活采取联用小分子抑制剂或开发双抗等；（3）针对机制未明的EGFR耐药探索双抗、ADC等。3.2第四代EGFRTKI开发主要针对C797S耐药突变，整体处于早期探索阶段针对EGFR依赖性耐药开发思路主要是第四代EGFRTKI抑制C797S耐药突变，整体处于早期临床探索中。目前大部分第四代EGFR