【中邮证券】自免行业报告（二）：PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力-251123（43页）.pdf

1、自免行业报告（二）：PROTAC实现“O-1”突破，看好自免口服破局潜力前言：下一个自免领域的blockbuster的潜在分子在于理解现有疗法下自免领域亟待解决的未满足需求是什么。系列报告二，我们对目前新兴的分子形式PROTAC进行探讨。报告主要从以下角度出发：1)PROTAC在免疫中的机制优势；2）在疾病领域中解决的切实需求是什么？3）行业的格局和门槛，更应关注哪些资产？trianglerightPROTAC具备极好的机制优势，但是客观而言发展仍处早期，肿瘤依旧为主导疗法。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细胞内的E3泛素连接酶拉近，进

2、而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）将目标蛋白标记并降解，理论上具备靶向“不可成药”蛋白、克服耐药性问题、高选择性与低剂量等差异化优势。当前约80%的临床PROTAC针对癌症。我们认为PROTAC整体行业的技术相对而言处于早期的阶段，在于目前进展最快的分子结构设计普遍以商业化效率为先（如ARV-471），意味着本身存在的迭代空间大，这也可以部分解释其在最终3期中疗效不尽如人意。triangleright自免PROTAC有别于肿瘤市场之处在于其打开口服疗法市场的潜力。肿瘤领域靶点开发明晰同时意味着竞争更为激烈，而自免的口服药物市场目前仍处于偏蓝海，尤其系皮肤科药物市场口服分子具备爆发潜力。参考Na

3、tureReviews，2023年银屑病整体市场为270亿美金，其中口服药物为25亿美金，仅占9%。参考武田对于美国银屑病市场的估计，在2034年左右，口服药物有望提升至33%的市占率。而PROTAC具备能解决供需错配的核心矛盾的潜力biologicals-like的疗效和安全性。triangleright技术门槛+执行效率系当下需考量的关键要素。技术门槛：我们认为要有效发挥PROTAC最大的优势需基于经过充分临床和遗传验证的通路，且聚焦在任何其他技术都未能完全成药或根本无法成药的靶点。而为难以成药的蛋白质寻找配体，需要业界顶尖的能力。我们认为行业目前并没有出现“百花齐放”的繁荣场面很大程度归

4、因于拥有顶尖开发能力的公司仍属少数。执行效率：受限于技术，靶点的选择少导致早期竞争激烈，因此企业的临床开发的执行效率将会发挥重大作用。相关标的：百济神州、恒瑞医药、海思科、石药集团、先声药业。RROTAC的作用机制与应用潜力PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细胞内的E3泛素连接酶拉近，进而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）将目标蛋白标记并降解。(divcenter)图表1：PROTAC机制示意图(/divcenter)靶向“不可成药”蛋白：传统小分子抑制剂依赖活性位点结合，但许多疾病相关蛋白（如转录因子、支架蛋白）缺乏此类位点，难以被靶向。

5、PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白，无需直接抑制其功能，从而扩展了可靶向的蛋白范围。例如：靶向雌激素受体（ER）的ARV-471和靶向雄激素受体（AR）的ARV-110已进入临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌。克服耐药性问题：传统抑制剂可能因靶点突变或表达上调而失效，而PROTAC通过降解蛋白本身，可减少因靶点变异导致的耐药性。高选择性与低剂量优势：PROTAC具有催化特性，单个分子可降解多个目标蛋白，因此所需剂量较低，且通过合理设计可实现高选择性。拓展治疗领域：除肿瘤外，PROTAC在神经退行性疾病（如靶向Tau蛋白）、自身免疫病及病毒感染等领域展现潜力。从疾病领域来看：肿瘤依旧

6、占据主导，当前约80%的临床PR0TAC针对癌症，预计系致癌蛋白靶点明确且临床需求迫切。同时逐步拓展非肿瘤领域：自免疾病通过降解炎症关键蛋白（如IRAK4、BTK）调控免疫反应；神经退行性疾病：利用PROTAC降解致病蛋白（如Tau、LRRK2）是新兴方向，目前多处于临床前或早期临床V降解而非抑制POI：可阻断蛋白所有功能（如支架作用），模拟基因敲除，且起效更快（减少细胞代偿）；事件驱动药理学：无需化学计量结合，如靶向BET蛋白的PR0TAC与VHL亲和力为603nM，却能以10-30nM的DC50降解Brd4;靶向“不可成药”靶点且配体可结合非活性位点（如EGFRL858R降解剂CFT891