生物医药行业深度报告：创新药研发专题系列ADC从模仿转型创新之路-210722（47页）.pdf

1、毒素是发挥肿瘤杀伤作用的组成部分。在 ADC药物进入细胞后，毒素是最终造成靶细胞死亡的主力军，因此，毒素的毒性和理化特性会直接影响药物对于肿瘤的杀伤能力，从而影响疗效。用于偶联的细胞毒素必须具有较为清晰的作用机制、较小的分子量、较高的细胞毒性，并且采用化学方法偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤活性。具有较高细胞毒性。考虑到抗体较差的渗透能力和内吞效率，以及细胞表面较低的抗原表达量，最终能被递送到靶细胞中的有效载荷数量有限。假设ADC作用机制中的每个步骤的效率为 50%，那么只有 1.56%的毒素能够进入细胞并发挥作用，而人体中的实际数据更低。因此，为了保障药物作用，ADC 选择的毒素需要具有足够高的

2、毒性效力以有效杀伤肿瘤。具有较小的分子量。ADC整体分子量增加可能会导致 ADC药物的聚集，使其被较快清除，因此，毒素的分子量应控制在合理范围。此外，较小的分子量使得毒素可以透过细胞膜扩散到邻近细胞，发挥旁观者效应，进一步增加肿瘤清除效果。 作用机制较为清楚。由于 ADC 药物是通过被靶细胞内化发挥效果，因此毒素主要是在细胞内被释放，需要靶向细胞内靶点，并通过凋亡机制诱导癌细胞死亡，因此作用机制需要明确。采用化学方法偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤活性。某些细胞毒素如长春花碱和甲氨蝶呤偶联到抗体上后几乎失去抗癌能力，这类毒素就无法作为有效载荷。微管蛋白抑制剂微管是细胞骨架的主要组成部分, 在细胞分

3、裂过程中的起到重要作用。由于肿瘤细胞会保持快速增殖，因此，干扰肿瘤细胞有丝分裂的微管蛋白抑制剂成为肿瘤药物研发方向之一。该类抑制剂主要是抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合。其中，促进微管蛋白聚合剂作用于-微管蛋白二聚体的-亚基，使微管生长不受调控，如 MMAE、MMAF。而抑制微管蛋白聚合剂是通过抑制成熟微管的形成来阻断微管蛋白二聚体的聚合，如DM1、DM4。DNA 损伤剂与微管抑制剂的纳摩尔范围相比，DNA 损伤剂的 IC50值仅为皮摩尔，因此使用 DNA 损伤剂作为有效载荷构建的 ADC 更有效，可以靶向在肿瘤上低水平表达的抗原，并且能够杀伤处于任何细胞周期的靶细胞。DNA 损伤剂分为四种作用机制：(a) DNA 双链断裂，例如卡奇霉素；(b)DNA 烷基化，例如卡泽莱辛；(c) DNA 嵌入，例如 Dxd；(d) DNA 交联，例如安曲霉素。从毒素的 IC50分布情况来看，ADC毒素至少要到 nM 级别。目前较为常用的这几种细胞毒素中，美登素相比海兔毒素毒性较大，而毒性最大的目前是 DNA 破坏剂中的 PBD，是相对较为有效的有效载荷之一。PBD 杀死癌细胞的作用方式是与癌细胞 DNA 的特定靶标结合并交联。因此，这可以防止肿瘤细胞增殖而不使其 DNA 螺旋变形，从而有可能避免出现耐药现象。