长期来看，第三代 EGFR TKI 亦面临耐药困境。第三代 EGFR-TKI 耐药机制分为 EGFR 依赖性（主要为 C797S 突变和 exon 20ins，后者多为原发性耐药）和非依赖性耐药（主要为MET 扩增和 HER2 扩增）。以奥希替尼为例：1）根据 AURA3 研究，二线用药患者中有 30%出现耐药，其中以 T790M 缺失、MET 扩增和 C797S 突变为主（占比分别为 49/19/14%），并报告一例 Exon20ins 突变；2）根据 FLAURA 研究，一线用药患者中有 41%出现耐药，其中以 MET 扩增和 C797S 突变为主（占比分别为 15/7%），未检测出 T790M 缺失。