智慧芽:2024全球潜力靶点及FIC产品研究深度报告(57页).pdf

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1、 关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药作为行业的创新先锋,精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务,以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。通过运用前沿的大数据和人工智能技术,结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核,智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制,能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据,确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入

2、的数据支持和解决方案。欢迎免费试用!2 前言 第一章 潜力靶点及FIC品种概览 1.1 2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 1.2 2024上半年潜力靶点FIC品种介绍 第二章 潜力单靶点及FIC品种特点 2.1 ROR共价抑制剂 2.2 Citron抑制剂 2.3 ALK2抑制剂 2.4 GCN2激动剂 2.5 CDC14抑制剂 第三章 潜力双靶点及FIC品种特点 3.1 EZH2/HSP90双靶点抑制剂 3.2 GPX4/CDK双靶点抑制剂 3.3 Pol/PARP双靶点抑制剂 3.4 IDH1/NAMPT双靶点抑制剂 3.5 PD-L1/EGFR双靶点抑制剂 3.6 PD-L1

3、/CD73双靶点抑制剂 参考资料 目录 3 前言 靶点,是创新药研究领域持续关注的重点内容之一,“好”的靶点,往往可以带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前,伴随着全球新药研发技术的不断推进,越来越多的“不可成药”靶点,正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点,已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。FIC(first-in-class),是创新药研究领域的标志性产品产出方向,也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然,FIC 品种的建立与推出,是一项巨大的长期工程,全程耗时耗力且风险极高。但不可否认的是,对于药物研发工作来说,FIC 品种的发现与开发,极具魅力。综上,通过梳理总结2024上半

4、年(2024.01-2024.06)全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种特点,以期呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征,争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同,报告中的数据可能存在一定误差,故仅供参考。如由此引发的商业损失,本报告将不承担任何责任。报告意见反馈: 4 第一章 潜力靶点及FIC品种概览 1.1 2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 2024 年 1 月,美国 FDA 发布了 2023 年批准上市的新药报告 New Drug Therapy Approvals 2023。报告中介绍,在过去的一年中

5、 CDER 批准了 55 种新药,包含新药申请(NDA)下的新分子实体和生物制剂许可申请(BLA)下的新治疗生物制剂。其中,共计 20 款(36%)为 first-in-class 药物,这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。具体为 Daybue,Defencath,Fabhalta,Filspari,Filsuvez,Jesduvroq,Joenja,Lamzede,Miebo,Ogsiveo,Paxlovid,Qalsody,Rivfloza,Skyclarys,Sohonos,Talvey,Truqap,Veopoz,Veozah,Xdemvy。图1.1-1 FDA-CDER近年新药批准

6、情况&2023年FIC品种占比 图片源:https:/www.fda.gov/media/175253/download?attachment 5 1.2 2024上半年潜力靶点FIC品种介绍 FDA 批准上市的药物,一直以来都是制药行业的重要风向标,其 FIC 品种占比整体较高,是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高,FIC 潜力品种的关注度逐渐提前,即那些刚刚进入到临床 I 期乃至候选药物开发阶段的潜力品种,也备受关注。Journal of Medicinal Chemistry是制药行业创新研究者关注度极高的期刊,通过统计自2024年以来(2024.01-2

7、024.06)期刊提及的FIC品种,共收集到近期具潜力的FIC单靶点品种5个,分别为ROR共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂;具潜力的FIC双靶点品种6个,分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Pol/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂。图1.2-1 Journal of Medicinal Chemistry(2024.01-2024.06)图片源:https:/pubs.acs.org/loi/jmcmar 6 第二章 潜力单

8、靶点及FIC品种特点 2024年(01-06)周期内,经统计梳理,可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为ROR共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂,下面将主要通过靶点的机制特点、FIC品种特点、靶点产品对应的专利特点(基于智慧芽新药情报库-专利检索)进行分析。2.1 ROR共价抑制剂 2.1.1 作用机制 维甲酸受体相关孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphan receptor,ROR)是核受体家族中一类重要的孤儿受体。该受体家族包括 3 个亚型,即 RORa、ROR 和 ROR。据文献报道,R

9、OR 因其在辅助性 T 细胞 17(Th17)的分化、发展中发挥重要作用而引起了广泛关注。研究发现 Th17 细胞是免疫疾病中重要的效应细胞,这种细胞可以产生白细胞介素 17(IL-17)和其他细胞介素。而 IL-17 是炎症发展和各种自身免疫疾病关键的促炎细胞因子,如与多发性硬化症、类风湿性关节炎等密切相关。抑制 ROR 将有效抑制 Th17 细胞分化,从而调控 IL-17 细胞因子的生成和分泌水平,最终影响免疫系统的应答。另一方面,一些研究也揭示了ROR在各种癌症的起始和进展中的关键作用,包括多发性骨髓瘤、肝癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌和前列腺癌。如,在去势抵抗性前列腺癌中

10、,ROR显著过表达和扩增,并且是AR过表达和异常信号转导的关键决定因素。7 图2.1-1 ROR在不同类型癌症中的功能&作用机制模型 图片源:Biochemical Pharmacology(2022).doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114725 2.1.2 FIC-ROR共价抑制剂 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry期刊发表题为Discovery of the First-in-Class ROR Covalent Inhibitors for Treatment of Castration-Resistant Prostate

11、 Cancer的文章。该研究是在已有众多 ROR 非共价抑制剂的基础上,开发了一类 FIC 类型的 ROR 共价抑制剂。根据构效关系的研究,找到一个明确的作用位点(Cys320),基于此该研究引入相应基团(丙烯酰胺弹头)并设计了一类 ROR 共价抑制剂,且通过质谱技术验证了共价抑制机制。在经过多轮结构优化后,化合物29被选定为重点结构,并依次通过共价结合模型、细胞凋亡诱导、AR靶基因的抑制试验、药代动力学研究、CRPC异种移植瘤模型的肿瘤增殖等试验进行研究。8 图 2.1-2 FIC-ROR 共价抑制剂相关研究 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02063

12、2.1.3 ROR相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块,语义检索输入“ROR”,共获得 3948 组申请(5480 条专利申请),受理局申请数量依次为美国、中国、世界知识产权组织、日本、欧洲专利局、韩国、中国香港等。申请(专利权)人,美国地区依次为美国强生公司、美国百时美施贵宝公司、吉利德科学公司、艾伯维、默克公司等;中国地区依次为江苏恒瑞医药集团有限公司、浙江东阳光健康药业有限公司、复旦大学、中国药科大学、励缔(杭州)医药、四川科伦博泰等。9 图2.1-3“ROR”申请(专利权)人分析 以申请人“江苏恒瑞医药集团有限公司”为例,受理局选择“中国”,共获得14组申请(25条

13、专利结果)。近期的1件授权专利CN112135611B,发明名称为“作为维甲酸相关孤儿受体(ROR)的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途”,权12保护的化合物结构见下图。图2.1-4 专利CN112135611B权12具体内容 再以申请人“美国百时美施贵宝公司”为例,受理局选择“中国”,共获得17组申请(26条专利结果)。近期的1件授权专利CN107709295B,发明名称为“作为ROR调节剂的三环砜类”,权4保护的部分化合物结构见下图。10 图2.1-5 专利CN107709295B权4具体内容 2.2 Citron抑制剂 2.2.1 作用机制 Citron kinase(CITK),是一种

14、 AGC 家族的丝/苏氨酸激酶。据文献报道,全球首次分离出 Citron 是用酵母双杂交的方法,其用 RhoC 作为诱饵,筛选小鼠胚胎 cDNA 库并获得 30 个克隆体与 RhoC 诱饵相互作用。其中一个单一的克隆体,命名为香橼。在多种细胞通路中,Rho 蛋白都发挥着通路开关或信号转导转移的作用,而 CIT 作为 Rho蛋白的一种效应器,与 Rho 蛋白结合后参与胞质分裂。CIT 可以促进胞质分裂,并通过多种蛋白组件对中间体进行调控,CIT 的这种作用机制奠定了其在多种疾病中的研究基础。有研究证实,CIT 基因在肝癌细胞中高表达,敲除 CIT 基因可以抑制肝癌细胞增殖,并通过阻断胞质分裂抑制

15、 SMMC-7721(肝癌细胞系)细胞的体内成瘤能力。另,在多发性骨髓瘤中也有 Citron kinase 的相关研究,即 CIT 基因高表达的 MM 患者的总生存率明显低于 CIT 基 11 因低表达的 MM 患者,也基于此进行了相关研究工作。图 2.2-1 CIT 基因表达水平与 OS 的相关性举例 图片源:Blood advances.doi.org/10.1182/bloodadvances.2018028456 2.2.2 FIC-Citron 抑制剂 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry期刊发表题为Discovery and Character

16、ization of Selective,First-in-Class Inhibitors of Citron Kinase的文章。文章指出,CITK 的研究基础往往集中于泛靶点抑制剂,早期发现的具有 CITK 抑制活性的化合物,活性大都在 12M(IC50),其中最具吸引力的 CITK 抑制剂为 Y-39983,活性在150nM 左右。总的来说,目前尚无选择性 CITK 抑制剂,研究者基于早前的研究基础,经 SAR 分析,对构象结构、头部氨基结构、双芳基环结构、铰链结构等优化,开发出一种新型的 CITK 化学探针 C3TD879,可有效抑制 CITK 的活性(生化 IC50值为 12nM)

17、、选择性(373 种激酶至少 17 倍),并展现了良好的细胞活性和体内 DMPK 特性。12 图 2.2-2 Citron 抑制剂的相关研究 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01807 2.2.3 Citron 相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块,语义检索输入“Citron kinase inhibitors”,共获得 2904 组申请(4081 条专利申请),受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大等。申请(专利权)人,主要以美国和瑞士进行分布,由此可见该靶点相应的专利布局,我国国内尚未形成重点布局,

18、空间极大。图 2.2-3“Citron kinase inhibitors”申请(专利权)人分析 以申请人“The Cleveland Clinic Foundation”为例,近期的1件申请专利WO2022216717A1,发明名称为“Citron kinase inhibitors”,权 19 要保护的部分化合物结构见下图。13 图2.2-4 专利WO2022216717A1权19相关内容 2.3 ALK2抑制剂 2.3.1 作用机制 ALK2(activin receptor-like kinase 2,ALK2/ACVR1),激活素受体样激酶-2,属于转化生长因子-(TGF-)超家族的

19、 I 型受体成员之一,是膜蛋白受体。据文献报道,ALK2 是骨形态发生蛋白(BMP)途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶,它与包含骨形态发生蛋白的复合物结合,并负责转导 BMP 信号。ALK2 中的某些突变导致激酶具有组成型活性并且与各种疾病相关,最相关的为进行性骨化性纤维发育不良(FOP),是一种罕见的严重衰弱的遗传性病症,其特征是在骨骼外部位的进行性异位骨化。另,近年来研究发现 ALK2 在某些肿瘤细胞中有较广泛的表达,如弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG),这是一种罕见的具侵袭性且通常致命的儿科脑干癌,没有有效的治疗选择。基因组表征已经证明近 25的 DIPG 肿瘤具有体细胞、杂合的 ALK2 激活

20、突变。14 图 2.3-1 人类肿瘤中 ALK 信号通路示意图 图片源:Biochemical Pharmacology 222(2024)116061.doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116061 2.3.2 FIC-ALK2 抑制剂 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry期刊发表题为Discovery of Conformationally Constrained ALK2 Inhibitors的文章。该研究的疾病背景为如上所述的脑桥胶质瘤(DIPG),工作的基础为课题组早期的 ALK2抑制剂产品 M4K2009,该产品具有较好的活

21、性、选择性、合适的透膜特性和体内 PK 特性。在 M4K2009 的基础上,通过大环闭合的方式进行构象方面的进一步限制,获得了一个化合物系列,通过相继测试其酶活性、酶选择性、细胞活性进行构效关系分析,同时还测定了部分化合物的微粒体稳定性、Caco-2 渗透性、cLogD 值,并重点对相关 BBB 特性和理化性质进行了测试,以期发现活性相对更优、选择性更好、更易透脑的潜在的 FIC 产品。15 图 2.3-2 FIC-ALK2 受限抑制剂的相关研究 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02308 2.3.3 ALK2 相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到

22、专利检索模块,选择高级检索输入“ALK2”,共获得 4132 组申请(5645 条专利申请),受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大、中国等。申请(专利权)人,美国地区依次为美国强生公司、辉瑞大药厂股份有限公司、默克公司、英赛特公司、再生元等,中国地区依次为成都先导药物开发股份有限公司、博奥生物集团有限公司、成都华健未来科技有限公司等。16 图 2.3-3“ALK2”申请(专利权)人分析 以申请人“英赛特公司”为例,受理局选择“中国”,共获得 4 组申请(4 条专利结果)。近期的 1 件申请专利 CN115956081A,发明名称为“具有作为 ALK2 抑制剂

23、的活性的咪唑并哒嗪化合物”,其摘要信息见下图。图 2.3-4 CN115956081A 摘要信息具体内容 再以申请人“成都华健未来科技有限公司”为例,共获得 9 组申请(13 条专利结果)。近期的 1 件申请专利 WO2020135489A1,其中国授权专利为 CN113227080B,发明名称为“2,4-二氨基嘧啶衍生物”,权 3 保护的化合物结构见下图。图 2.3-5 专利 CN113227080B 权 3 具体内容 2.4 GCN2激动剂 2.4.1 作用机制 17 GCN2(general control nonderepressible 2),是综合应激反应(integrated s

24、tress response,ISR)的重要靶点之一。据文献报道,ISR 是细胞对多种应激条件所做出的一种适应性存活机制,并通过 4 个丝氨酸/苏氨酸家族激酶来感知外界的压力,这 4 个激酶依次是 GCN2、PERK、HRI、PKR,分别对氨基酸匮乏、内质网应激、血红素缺失、病毒感染做出应答。上述 4 种激酶均聚集在起始因子 2(eIF2)的 亚基上并使其磷酸化,进而控制相应 mRNA 的翻译上调如转录因子 ATF4,这也是 ISR 和 GCN2 使细胞适应氨基酸匮乏以及在低营养条件下存活的基础,GCN2/ATF4 的表达和激活水平在原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌样本中均有高表达特征

25、。另需注意的是,ISR 的激活对细胞来说起双重作用:1)促进急性应激条件下的适应;2)促进慢性应激条件下的凋亡。有研究证实,GCN2 的激活可以通过诱导细胞周期阻滞,防止肿瘤细胞在营养缺乏时生长而具有抗增殖作用。图 2.4-1 综合应激反应-热休克&缺氧&营养缺乏 图片源:doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107151&doi.org/10.1007/s12192-020-01135-8 2.4.2 FIC-GCN2 激动剂 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表题为 Discovery of HC-7366:An Orally

26、 Bioavailable and Efficacious GCN2 Kinase Activator的文章。18 该研究是在已报道的部分 GCN2 配体的基础上进行的产品开发,以化合物 1 为结构基础,在对靶点具有高活性的基础上,对其成药性如 CYP3A4 的抑制特点、透过性较差、生物利用度较低等特点进行优化。在经过多轮结构优化后,化合物 29 被选定为重点结构。化合物 29 和化合物 30 在活性、CYP3A4 选择性、肝细胞清除率、Caco-2 高渗透率及低外排均展示了较好的数据。而化合物29 又进行了相关的大鼠药代动力学研究,同化合物 15a 比较提升了溶解度,但溶解度仍不是很好,故进

27、一步筛选了盐,并发现其 K 盐溶解度提升了 2 个数量级,使大鼠口服暴露提高了3 倍,生物利用度提高了 88%。后经过 siRNA 和 CRISPR 技术验证了 GCN2 的相关性,并通过肿瘤标志物 ATF4 和 elF2 进一步证实了自噬和细胞凋亡。图 2.4-2 FIC-GCN2 激动剂的相关研究 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02384 2.4.3 GCN2 相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块,语义检索输入“GCN2”,共获得 505 组申请 19 (616 条专利申请),受理局申请数量依次为世界知识产权组织、美国、欧洲专利局

28、、中国、加拿大等。申请(专利权)人,美国地区依次为福泰制药、美国百时美施贵宝公司、Iovance Biotherapeutics、Deciphera Pharmaceuticals、Hibercell 等;中国地区依次为深圳市塔吉瑞生物医药有限公司、南京北恒生物科技有限公司等。图 2.4-3“GCN2”申请(专利权)人分析 以申请人“Hibercell”为例,共获得 17 组申请(18 条专利结果)。近期的 1 件申请专利WO2024077092A1,发明名称为“Gcn2 inhibitor for treating metastases”,权 1 保护的化合物结构见下图。图 2.4-4 专利

29、 WO2024077092A1 权 1 具体内容 再以申请年 2023 年进行限定,并选择申请日最近的 1 件专利,专利权人为“默克专利股 20 份有限公司”和“Vertex Pharmaceuticals”,申请专利为JP2023178494A,授权号为CN111867581B,发明名称为“GCN2 抑制剂及其用途”,权 13 的部分化合物结构见下图。图2.4-5 专利CN111867581B权13具体内容 2.5 CDC14抑制剂 2.5.1 作用机制 细胞周期的精准调控需要依靠一系列的调控分子来实现,细胞分裂周期蛋白 14(CDC14)最早是利用出芽酵母温度敏感突变株鉴定得到,该基因调控

30、出芽酵母细胞周期,可以逆转周期素依赖性激酶(CDK)活性,在出芽酵母有丝分裂退出网络中起关键作用。在出芽酵母细胞中发现的 CDC14(简称 ScCDC14),是 CDC14 家族的创始成员,是一种双特异性磷酸酶,是有丝分裂后期重要的调控因子。ScCDC14 具有逆转周期素依赖性激酶1(CDK1)磷酸化的作用,CDK1 许多底物的去磷酸化是通过 ScCDC14 来完成的,ScCDC14 通过去磷酸化钙黏蛋白 1、CDK 抑制剂和相应转录因子,促进细胞分裂周期蛋白的破坏和 CDK失活。ScCDC14 在人类细胞中首先发现的是 2 个 ScCDC14 同源物 hCDC14A 和 hCDCl4B,其5

31、0%的氨基酸序列相同。人类基因中还编码第 3 个 CDC14 亚型:CDCl4Bretro 或 CDC14C,21 该亚型与 CDCl4B 起源于同一个逆转录基因,主要在大脑和睾丸中表达,定位于细胞中的微管和内质网上,其生物学功能有待进一步研究。图 2.5-1 人 CDC14A 磷酸酶在 G2/M 期抑制 CDK1 活性的功能假说 图片源:Cell Cycle 10:3,387-391;February 1,2011.doi.org/10.4161/cc.10.3.14643 2.5.2 FIC-CDC14 抑制剂 2024年上半年,Journal of Medicinal Chemistry

32、期刊发表题为Development of Novel Phosphonodifluoromethyl-Containing Phosphotyrosine Mimetics and a First-In-Class,Potent,Selective,and Bioavailable Inhibitor of Human CDC14 Phosphatases的文章。酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶共同控制蛋白酪氨酸磷酸化,调节细胞多种功能。PTP活性失调与多种人类疾病的发生发展有关。当前,对大部分的 PTP 的生理功能和疾病关系研究有限,主要因素之一就是缺乏 PTP 特异性的化学探针。该研究

33、的分子结构选择了公开的磷酸酪氨酸类似物(F2Pmp),据此合成了 7 种新的“磷酸二氟甲基-双环/三环芳基衍生物”,试验结果证实上述结构显著的提高了细胞透过性和相关活性。22 另,通过基于片段和结构的设计策略,针对重点化合物 9 优化到化合物 15,并初步证实该化合物是一种 FIC 具活性、选择性、生物利用度的 CDC14(A/B)磷酸酶抑制剂。该研究也证实了基于片段的设计策略在发现与开发具高活性、高选择性、良好的生物利用度的 PTP抑制剂是有价值的。图2.5-2 FIC-CDC14抑制剂相关研究 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00149 2.5.3 C

34、DC14相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块,语义检索输入“CDC14”,共获得 169 组申请(196 条专利申请),受理局申请数量依次为世界知识产权组织、美国、欧洲专利局、中国等。申请(专利权)人,美国地区依次为儿童医学中心公司、斯格本斯眼科研究所、Massachusetts Eye&Ear Infirmary、瑟魯勒瑞堤股份有限公司、达纳-法伯癌症研究所股份有限公司等;中国地区依次为深圳阿尔法生物制药有限公司、云南济慈再生医学研究院有限公司、中信湘雅生 23 殖与遗传专科医院有限公司、西北农林科技大学等。图 2.5-3“CDC14”申请(专利权)人分析 通过对上述专利

35、进行分析发现,目前基于 CDC14 抑制剂相关的研究极少,CDC14 靶标的呈现大都出现于专利的背景信息当中,极少有专利重点对 CDC14 及其抑制剂进行常规的药学研究。由此可见,以 CDC14 作为药靶进行研究,从申请人分布、专利申请数量、专利内容等角度综合评判,均为极早期的研究领域。24 第三章 潜力双靶点及 FIC 品种特点 2024 年(01-06)周期内,经统计梳理,可关注的双靶点潜力靶点及相应的 FIC 潜力品种主要为 EZH2/HSP90 双靶点抑制剂、GPX4/CDK 双靶点抑制剂、Pol/PARP 双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT 双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR 双靶点

36、抑制剂、PD-L1/CD73 双靶点抑制剂;同样,下面将主要通过对靶点的机制特点、FIC 品种特点、靶点产品对应的专利特点(基于智慧芽新药情报库-专利检索)进行分析。3.1 EZH2/HSP90 双靶点抑制剂 3.1.1 靶点背景 EZH2,是一种组蛋白甲基化转移酶,可通过表观遗传修饰调节靶基因表达,且主要是通过与 EED、SUZ12 等组合形成 PRC2 功能复合体发挥转录调控作用。文献报道,EZH2 作为催化亚基实现催化 H3K27 甲基化,形成三甲基赖氨酸(trimethylation of lysine 27 on histone H3,H3K27me3),从而调控其下游基因的表达,维

37、持细胞正常功能。但是,当细胞过表达 EZH2 时,H3K27me3 表达水平将上调,导致下游与肿瘤抑制相关的基因表达沉默,诱导细胞癌变。在 PRC2 功能复合物中,EED 亚基和 SUZ12 亚基对于 EZH2 维持甲基化活性非常重要。近年来研究发现,EZH2 在脑胶质瘤中高表达并参与脑胶质瘤的恶性进展及治疗耐药等过程,其可能成为脑胶质瘤治疗的新靶点。25 图 3.1-1 EZH2 信号传导示意图 图片源:Biomedicine&Pharmacotherapy 146(2022)112532 https:/doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112532 HSP90,是

38、一种高度保守的分子伴侣蛋白,在 300 多种候选蛋白底物的组装、功能成熟、运输、折叠和降解中发挥重要作用,包括各种蛋白激酶、类固醇激素受体、突变的 P53、生存素和其他通过与共伴侣相互作用而导致失控增殖和凋亡抵抗的蛋白。这些相互作用有助于形成具有活性的多伴侣复合体。因此,HSP90 是许多生物网络的关键枢纽,这些网络可协调多个途径和细胞功能。文献报道,HSP90 的过度表达通常是为了减轻细胞损伤以应对各种细胞压力,导致相应蛋白的错误折叠和错误积累,影响信号转导网络,最终导致生理功能异常、细胞内蛋白质动态平衡失衡,以及复杂的疾病,如癌症、神经退行性疾病和免疫系统疾病。因此,靶向 HSP90和 H

39、SP90-复合体一直被认为是治疗各种疾病的潜在方法,特别是癌症。26 图 3.1-2 HSP90 关联的肿瘤信号通路(以 CRC 举例)图片源:BBA-Reviews on Cancer 1871(2019)240247 https:/doi.org/10.1016/j.bbcan.2019.01.002 3.1.2 FIC-EZH2/HSP90 双靶点研究 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry期刊发表题为First-in-Class Dual EZH2/HSP90 Inhibitor Eliciting Striking Antiglioblastoma

40、 Activity In Vitro and In Vivo的文章。该研究的目标适应症为 TMZ 耐药的胶质母细胞瘤(GBM),选用的结构基础是 FDA 批准上市的 EZH2 抑制剂 tazememetostat(具有一定的抗 GBM 活性)和 2 代 HSP90 抑制剂的药效片段,最终发现了一种 EZH2/HSP90 双靶点抑制剂。通过一系列的试验证实该 EZH2/HSP90 27 双靶点抑制剂具有以下特征:1)化合物 7 增加了凋亡相关基因表达,降低了 M 期/着丝点/纺锤体相关基因表达和 CENPs 蛋白表达;2)双靶点抑制剂(化合物 7)可诱导细胞周期阻滞;3)化合物 7 可抑制 RO

41、S 途径,并最终导致耐 TMZ GBM 细胞凋亡;4)化合物 7 在耐 TMZ的Pt3R细胞移植的小鼠体内产生了大量的抗GBM活性;5)总体研究结果证实了EZH2/HSP90双靶点抑制剂(化合物 7)具有抗 GBM 的药物开发潜力。图 3.1-3 EZH2/HSP90 FIC 品种特点 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02053 3.1.3 EZH2/HSP90 专利特点 3.1.3.1 EZH2 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“EZH2 双靶点”,专利分类选择“化合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“EZH2”,得到

42、68 组申请。对上述 68 组专利进行逐个分析,将 EZH2 进行双靶点研究的其他靶点还有 HDAC、G9a、BRD4、EZH1,基于上述检索方法未显而易见与 HSP90 靶点组合的双靶点化合物专利。如专利 CN115974855A,标题“EZH2 和 HDAC 双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途”,其摘要如下图所示。另,与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。28 图 3.1-4 专利 CN115974855A 摘要信息 3.1.3.2 HSP90 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“HSP90 双靶点”,专利分类选择“化合物”,受理局选择“中国”,相关

43、靶点选择“HSP90”,得到 218 组申请。对上述 218 组专利进行逐个分析,将 HSP90 进行双靶点研究的其他靶点还有 TRAP1、HDAC、HIF-1、HSP70、COX-2、BRD4 等,未显而易见与 EZH2 组合的双靶点化合物专利。如专利 CN117126080A,标题“HSP90 与 HDAC 双靶点抑制剂及其制备方法和应用”,其摘要如下图所示。图 3.1-5 专利 CN117126080A 摘要信息 29 3.2 GPX4/CDK 双靶点抑制剂 3.2.1 靶点背景 GPX4,谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione peroxidase 4)。据文献报道,GPX4

44、是一种含硒半胱氨酸硒蛋白,是细胞内唯一一个用于脂质体过氧化还原的 GPX,具有其他 GPX 所没有的功能,如通过抑制脂质过氧化发生避免铁死亡过程中细胞死亡。GPX4 可通过催化过氧化物发生还原反应转变为无毒性的脂醇来保护细胞,反应中最常见的还原剂是 GSH。GPX4利用 GSH 作为协同底物,使得脂质中的过氧键转变为羟基,失去其过氧化物性能,从而限制了脂质 ROS 积累。失活的 GPX4 也可在半胱氨酸和 GSH 水平正常的情况下诱导铁死亡发生,这对于根除耐药性恶性肿瘤细胞尤为重要。肿瘤细胞对 GPX4 高度依赖,目前已可达到在体外根除癌细胞、在体内防止肿瘤复发的效果。GPX4 也被认为是通过

45、铁死亡途径杀灭耐药癌细胞的重要靶点。30 图 3.2-1 GPX4-GSH 信号通路 图片源:BBA-General Subjects 1864(2020)129539.doi.org/10.1016/j.bbagen.2020.129539 CDK,细胞周期蛋白依赖性激酶,属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,通过介导不同底物磷酸化,参与细胞周期调控和转录调节。据文献报道,当 CDK 与其特定的周期蛋白非共价结合时CDK的T-loop被置换,从而暴露底物ATP 结合位点并重新排列活性位点的关键残基,激活 CDK 活性。迄今为止,已有数十种 CDK(CDK1/2/4/6/7/9 等)和周期蛋白(c

46、yclinA/B/D/E/F/G/H 等)被确认,并在细胞周期调控中发挥重要作用。如启动细胞周期进程的 CDK4/6,调控 S 期进入的 CDK2,触发有丝分裂的 CDK1。自 2015 年首个选择性 CDK4/6抑制剂 palbociclib 被 FDA 批准用于治疗乳腺癌,后相继上市多款 CDK4/6 抑制剂,且总体取得了较好的商业成功。目前,CDK 家族的抑制剂产品正在进行积极的临床开发当中。图 3.2-2 CDK 家族蛋白关联的细胞周期进程 图片源:https:/doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.12.006 31 3.2.2 FIC-GPX4/CDK

47、双靶点研究 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表题为 Design,Synthesis,and Biological Evaluation for First GPX4 and CDK Dual Inhibitors的文章。该研究选用的两个结构基础是 ML162(GPX4 抑制剂)和靛玉红肟(CDK 抑制剂),基于上述重点结构片断,拼合出一系列的 GPX4/CDK 双靶点抑制剂,其中的化合物 B9 对 4 种细胞系均具有最高的细胞毒活性,对 GPX4 的 IC50值近于 542 nM,对 CDK4/6 的 IC50值近于191/68 nM。机制研

48、究显示,化合物 B9 可同时在 MDA-MB-231 细胞系和 HCT-116 细胞系中将细胞周期诱导并阻滞在 G1 期。同时,相较于 ML162 和靛玉红肟,化合物 B9 展现了较强的体内肿瘤细胞生长抑制。这些结果证实,开发高效的 GPX4/CDK 双靶点抑制剂是一种极具潜力的恶性肿瘤治疗策略。图 3.2-3 GPX4/CDK FIC 品种特点 图片源:DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01890 3.2.3 GPX4/CDK 专利特点 3.2.3.1 GPX4 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“GPX4 双靶点”,受理局选择“中国”,32

49、相关靶点选择“GPX4”,得到 184 组申请。对上述 184 组专利进行逐个分析,将 GPX4 进行双靶点研究的其他靶点主要为 DHODH,如专利 CN117050110A“一种基于线粒体靶向的 GPX4 和 DHODH 双抑制小分子前药化合物及其制备方法和应用”,其摘要如下图所示。另,与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。图 3.2-4 专利 CN117050110A 摘要信息 3.2.3.2 CDK 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“CDK 双靶点”,专利分类选择“化合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“CDK”,得到 258 组申请。对上述 258

50、组专利进行逐个分析,与 CDK 形成双靶点产品开发的靶点主要为 HDAC 和GSK;以 HDAC 为例,如专利 CN110194769B,名称为“一类 HDAC、CDK 双靶点抑制剂及其制备方法与应用”,其摘要如下图所示。同样,与其他靶点进行双靶点研究的工作相对不多。33 图 3.2-5 专利 CN110194769B 摘要信息 3.3 Pol/PARP 双靶点抑制剂 3.3.1 靶点背景 Pol,是近年来研究火热的合成致死领域热门靶点。据文献报道,现阶段研究证实,由POLQ 基因编码的 DNA 聚合酶(Pol)可能在 DNA 双链断裂(DSB)的替代修复途径中发挥重要作用。目前认为 Pol

51、可以维持基因组稳定性,并且其活性与癌症进程相关。Pol 表达水平升高可以促进癌细胞的存活,而正常细胞的 Pol 表达水平较低或不存在。此外,在 HR缺陷细胞中沉默 Pol 揭示了 Pol 和 HR 基因之间存在合成致死相关性。并且有研究发现 Pol耗竭会导致肿瘤细胞对其他治疗方式(如放疗或化疗)变得更加敏感。因此,Pol 有希望成为癌症治疗的新靶点。有研究证实,Pol 灭活与 PARP1 或 RAD51 的组合在 c-NHEJ 或 BRCA1/2 HR 缺陷实体瘤中发挥协同的双重合成致死性,其他 DSB 修复蛋白(例如 BRCA1/2、RAD52 和 ATM)与Pol 也存在潜在的合成致死关系

52、。另,通过研究人类恶性肿瘤中的 Pol 表达水平发现:包括肺、胃、小肠、直肠和结肠在内的众多类型肿瘤中均过度表达 Pol 蛋白,并且这与患者生存率降低息息相关。Pol 在肺癌、乳腺癌和 HR 缺陷的卵巢癌细胞中的表达水平显著升高,据 34 估计,大约 70%乳腺癌具有 Pol 过表达的特征。图 3.3-1 POLQ 在 DSB 修复中的作用 图片源:Trends in Cancer,February 2021,Vol.7,No.2 https:/doi.org/10.1016/j.trecan.2020.09.007 PARP,聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose poly

53、merase)。据文献报道,PARP蛋白家族是一类广泛参与细胞 DNA 损伤修复、炎症、代谢及程序性死亡等生物进程的蛋白质超家族。该家族由 17 个成员组成,其中 PARP-1 发挥了 80%90%的生物学功能。同时,PARP-1 还参与由各种诱因引起的 DNA 损伤修复反应(DNA damage response,DDR),包括 DNA 单链断裂(DNA single strand break,SSB)引发的碱基切除修复(base excision repair,BER),DNA双链断裂(DNA double strands break,DSB)引起的同源重组(homologous reco

54、mbination,HR)和 35 非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)等途经,其中 PARP-1 主要参与 BER 介导的 SSB 修复。再者,PARP 抑制剂还是近年来基于“合成致死”概念进行药物开发应用最成功的案例。图 3.3-2 PARP 抑制剂领域的特征时间轴 图片源:Genes&Diseases(2024)11,306e320.doi.org/10.1016/j.gendis.2023.02.014 3.3.2 FIC-Pol/PARP 双靶点研究 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry期刊发表题为Di

55、scovery and Proof of Concept of Potent Dual Pol/PARP Inhibitors for Efficient Treatment of Homologous Recombination-Deficient Tumors的文章。该研究认为单独失活 Pol 或与 PARP 抑制剂联合使用可显示出对具有同源重组(HR)缺陷的肿瘤的巨大治疗潜力,如 BRCA 基因的改变。基于此,课题选择现有 Pol 经典结构 IDE95和 PARP 抑制剂上市药物奥拉帕利,进行分子拼合和结构优化,最终发现化合物 25d 为潜力分子。与联合治疗相比,化合物 25d 可通过诱

56、导更多的 DNA 损伤和细胞凋亡,对 MDA-MB-436细胞表现出较强的抗肿瘤活性。且,化合物 25d 在具有 53BP1 缺陷的 PARP 抑制剂耐药的MDA-MB-436 细胞中保持了较好的敏感性。综合来讲,化合物 25d 可作为一种 FIC 的 36 Pol/PARP 双靶点抑制剂,在治疗 HR 缺陷的肿瘤领域具有开发潜力,如 PARP 抑制剂耐药的肿瘤。图 3.3-3 Pol/PARP FIC 品种特点 图片源:DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02096 3.3.3 Pol/PARP 专利特点 3.3.3.1 Pol 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检

57、索-语义检索,输入“Pol双靶点”,专利分类选择“化合物”,受理局选择“中国”,相关适应症选择“肿瘤”,得到 999 组申请。按相关度进行排序,第一件专利名称为“DNA 聚合酶 与聚 ADP 核糖聚合酶 1 双靶点抑制剂及其制备方法和医药用途”,授权专利号为 CN117229260B,申请日为 2023-11-13,申请人为中国药科大学,其权利要求 3 部分内容如下图所示。37 图 3.3-4 CN117229260B 权 3 部分内容 3.3.3.2 PARP 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“PARP 双靶点”,专利分类选择“化合物、组合物”,受理局选择“中国

58、”,相关靶点选择“PARP”,得到 511 组申请。按相关度进行排序,与 PARP 组合的靶点有 EZH2、PI3K、EGFR、CK 等,首件专利为“双靶点 PARP/EZH2 抑制剂、制备方法及用途”,授权专利号为 CN113024516B,权 1 内容如下图所示。38 图 3.3-5 CN113024516B 权 1 部分内容 3.4 IDH1/NAMPT 双靶点抑制剂 3.4.1 靶点背景 IDH1,异柠檬酸脱氢酶 1,是 IDH 的三种亚型之一,其突变对肿瘤发展有重要影响。据文献报道,IDH1 在细胞生命活动过程中扮演着重要角色,是一种不可或缺的酶。-羟基戊二酸(2-HG)是 IDH1

59、 突变时的产物。由于 2-HG 与-酮戊二酸结构极其相似,而累计的 2-HG 能够发挥抑制双加氧酶的作用,而且 2-HG 本身也是一种肿瘤细胞代谢产物,容易引起细胞分化障碍,如可以抑制氨基酸去甲基化酶,进而破坏组蛋白产生去甲基化反应,抑制参与表观遗传调节及调节细胞信号等,从而促进肿瘤的发生。在近几年的报道中发现 IDH1 的突变存在于多种血液病及癌症中,如急性髓性白血病、脑胶质瘤和骨髓增生异常综合征。再者,已有 IDH1 小分子抑制剂获批上市,临床用于急性髓性白血病等癌症的治疗。图 3.4-1 IDH1 的功能和结构 图片源:Acta Pharmaceutica Sinica B 2023;1

60、3(4):1438e1466.doi.org/10.1016/j.apsb.2022.12.019 39 NAMPT,烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosylt ransferase),作为 NAD 补救合成途径的限速酶,NAMPT 可通过直接调节肿瘤细胞的 NAD 水平而维持糖酵解途径等细胞生物学过程;也可间接通过影响 NAD 依赖酶,如多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARPs)和去乙酰化酶(sirtuins,SIRTs)的活性,以及上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的水平以促进细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)与活性氧(ROS)结合,使肿瘤细胞能够

61、适应能量相对短缺的环境,加强其对不良环境的抗性,促进其存活并快速增殖。图 3.4-2 烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)影响细胞代谢作用模式 图片源:doi:10.1016/j.tem.2008.10.004 3.4.2 FIC-IDH1/NAMPT 双靶点研究 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表题为 Discovery of Novel Dual Inhibitors Targeting Mutant IDH1 and NAMPT for the Treatment of Glioma with IDH1Mutation的文章。该研究通过基

62、于结构的药物设计,首先锚定 IDH1 和 NAMPT 这 2 个肿瘤代谢过程中的 2 40 个关键靶点,并基于片断拼合和结构优化发现化合物 23h。化合物 23h 对 IDH1 的 IC50值为14.93 nM,对 NAMPT 的 IC50值为 12.56 nM,均表现出良好且均衡的抑制活性,从而可显著抑制 IDH1 突变的胶质瘤细胞(U87 MG-IDH1)的增殖。另,化合物 23h 具有穿血脑屏障的特点(B/P 比值 0.76),并在 U87 MG-IDH1 原位移植小鼠模型中表现出显著的体内抗肿瘤活性(20 mg/kg),无明显毒性。这一概念验证研究证实了发现同时靶向 mIDH1 和 N

63、AMPT 的小分子的可行性,为胶质瘤的治疗提供了有价值的启示。图 3.4-3 IDH1/NAMPT FIC 品种特点 图片源:doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02482 3.4.3 IDH1/NAMPT 专利特点 3.4.3.1 IDH1 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“IDH1双靶点”,专利分类选择“化合物、组合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“IDH1”,得到 163 组申请。按相关度进行排序,与 IDH1 组合的靶点主要为 IDH2,如专利名称“突变体 IDH1 和 IDH2抑制剂”,专利申请号为“CN115109075

64、A”,权 1 内容如下图所示。41 图 3.4-4 CN115109075A 权 1 部分内容 3.4.3.2 NAMPT 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“NAMPT 双靶点”,专利分类选择“化合物、组合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“NAMPT”,得到 124 组申请。按相关度进行排序,与NAMPT组合的靶点主要为PDE、PD-L1、mIDH1、HDAC、SHP2、IDO等,如专利CN117510484A,名称为“mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂及其应用”,申请人为中国药科大学,摘要内容如下图所示。42 图3.4-5 CN117510484A摘要内容

65、 3.5 PD-L1/EGFR 双靶点抑制剂 3.5.1 靶点背景 PD-L1(程序性细胞死亡配体 1),是 PD-1(程序性细胞死亡受体 1)的重要配体之一。PD-1,属于第二代免疫检查点蛋白,在 T 细胞、调节性 T 细胞、衰竭 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤 T 细胞、树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞中均有表达。PD-L1与 PD-1 同属于 I 型跨膜蛋白,在抗原呈递细胞、非淋巴细胞和非造血细胞上均有表达。PD-L2 的表达较为受限,主要见于树突细胞和少数肿瘤系。在癌症的发展过程中,肿瘤细胞会刺激 T 细胞,从而引发机体的免疫反应。因此,大多数肿瘤是可以被 T 细胞的

66、免疫监视功能消除。在这个免疫反应中,T 细胞通过抗原呈递细胞中的 T 细胞受体的相互作用被激活。但是,如果肿瘤细胞上的 PD-L1 和 PD-L2 与 T 细胞上 43 的 PD-1 结合,那么 PD-1 的胞内 ITIM 和 ITSM 将被磷酸化。接着,磷酸化的 ITIM 和 ITSM将蛋白酪氨酸磷酸酶 1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP2)招募到 PD-1 的胞内结构域上。SHP1 和 SHP2 通过抑制 TCR 下游的信号通路,包括 PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc 等,抑制了 T 细胞活化、增殖、存活,从而使肿瘤细胞逃脱了免疫系统的监控。通过抑制 PD-1 与PD

67、-L1 的相互作用可以激活 T 细胞,从而使 T 细胞能够识别肿瘤抗原,恢复其抗肿瘤免疫应答的功能。因此,研制 PD-1 或者 PD-LI 的抑制剂以阻断 PD-1 与 PD-LI 的相互作用有着重要的临床应用意义。图 3.5-1 PD-1/PD-L1 对免疫细胞的抑制作用及信号通路 图片源:Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening,2022,25,1399-1410.DOI:10.2174/1574893616666210707101516 EGFR(表皮生长因子受体),是一种非常常见的促癌基因,更是用于癌症治疗的成功靶标。2003

68、年第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼于推出,开启了EGFR 药物治疗的新纪元。但随着药物的持续使用,耐药问题开始出现。为了解决和克服这一主要障碍,一些针对与耐药相关的 EGFR 突变的新的 EGFR-TKIs 正在持续开发中。随着三代 44 EGFR-TKIs 奥希替尼跻身一线治疗,也迎来了 EGFR-TKIs 的重磅炸弹。目前,EGFR-TKIs 正在进行四代药物的研发,不过尚无能挑战既往三代的 EGFR-TKIs。图 3.5-2 EGFR 信号通路网络在癌症中的作用 图片源:Combinatorial Chemistry&High Throughput Sc

69、reening,2023,Vol.26,No.61095.DOI:10.2174/1386207325666220726164712 3.5.2 FIC-PD-L1/EGFR双靶点研究 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry期刊发表题为Discovery of Novel Small-Molecule-Based Potential PD-L1/EGFR Dual Inhibitors with High Druggability for Glioblastoma Immunotherapy的文章。该研究首先基于基于程序性死亡蛋白配体 1(PD-L1)和表皮

70、生长因子受体(EGFR)在胶质母细胞瘤(GBM)发生发展过程中的关系,设计并合成了一系列小分子作为 EGFR 和 PD-L1 的潜在双靶点抑制剂。其中化合物 EP26 对 EGFR 和 PD-1/PD-L1 展现了较高的抑制活性,IC50值分别为 37.5nM 和 1.77M。另,在 U87MG/Jurkat 细胞模型中,EP26 通过促进 U87MG 细胞 45 死亡,显示出较好的体外抗增殖活性和免疫调节作用。又,EP26 在 GBM 小鼠模型中具有良好的药代动力学特性(F=22%),抑制肿瘤生长(TGI=92.0%)的效果优于吉非替尼(77.2%)和NP19(82.8%)。再,EP26 增

71、加了肿瘤微环境中的 CD4+细胞和 CD8+细胞。总的来说,这些结果证明 EP26 是首个小分子 PD-L1/EGFR 双靶点抑制剂,可进一步研究并作为癌症治疗的免疫调节剂进行开发。图 3.5-3 PD-L1/EGFR FIC 品种特点 图片源:J.Med.Chem.2024,67,79958019.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00128 3.5.3 PD-L1/EGFR专利特点 3.5.3.1 PD-L1 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“PD-L1 双靶点”,专利分类选择“化合物、组合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“P

72、D-L1”,得到 3377 组申请。按相关度进行排序,与 PD-L1 组合的靶点主要为 CXCL12、HDACs、VISTA、NAMPT、TIGHT、CTLA-4、VEGF、TLR7、OX40、HER2、FasL、CD47、LAG3 等,且一部分以双抗 46 产品开发。这里以以下专利进行举例,如专利名称“一种 PD-L1/CXCL12 双靶点抑制剂、制备方法和用途”,专利授权号为“CN115403510B”,文本摘要内容如下图所示。图 3.5-4 CN115403510B 文本摘要内容 3.5.3.2 EGFR 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“EGFR 双靶点”

73、,专利分类选择“化合物、组合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“EGFR”,得到 3604 组申请。按相关度进行排序,与 EGFR 组合的靶点主要为 SOS1、AChE、HER2、ALK、PARP、VEGF 等,如专利 CN116462669B,名称为“一种 SOS1 和 EGFR 双靶点化合物及其制法和应用”,申请人为中国药科大学,摘要内容如下图所示。47 图3.5-5 CN116462669B文本摘要内容 3.6 PD-L1/CD73双靶点抑制剂 3.6.1 靶点背景(同前)PD-L1(程序性细胞死亡配体 1),是 PD-1(程序性细胞死亡受体 1)的重要配体之一。PD-1,属于第二代

74、免疫检查点蛋白,在 T 细胞、调节性 T 细胞、衰竭 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤 T 细胞、树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞中均有表达。PD-L1与 PD-1 同属于 I 型跨膜蛋白,在抗原呈递细胞、非淋巴细胞和非造血细胞上均有表达。PD-L2 的表达较为受限,主要见于树突细胞和少数肿瘤系。在癌症的发展过程中,肿瘤细胞会刺激 T 细胞,从而引发机体的免疫反应。因此,大多数肿瘤是可以被 T 细胞的免疫监视功能消除。在这个免疫反应中,T 细胞通过抗原呈递细胞中的 T 细胞受体的相互作用被激活。但是,如果肿瘤细胞上的 PD-L1 和 PD-L2 与 T 细胞上的 PD-1 结合

75、,那么 PD-1 的胞内 ITIM 和 ITSM 将被磷酸化。接着,磷酸化的 ITIM 和 ITSM将蛋白酪氨酸磷酸酶 1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP2)招募到 PD-1 的胞内结构域上。SHP1 和 SHP2 通过抑制 TCR 下游的信号通路,包括 PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc 等,抑制了 T 细胞活化、增殖、存活,从而使肿瘤细胞逃脱了免疫系统的监控。通过抑制 PD-1 与 48 PD-L1 的相互作用可以激活 T 细胞,从而使 T 细胞能够识别肿瘤抗原,恢复其抗肿瘤免疫应答的功能。因此,研制 PD-1 或者 PD-LI 的抑制剂以阻断 PD-1 与 PD-LI

76、 的相互作用有着重要的临床应用意义。图 3.6-1 PD-1/PD-L1 对免疫细胞的抑制作用及信号通路 图片源:Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening,2022,25,1399-1410.DOI:10.2174/1574893616666210707101516 CD73,该蛋白是一种糖基-磷脂酰肌醇连接的细胞膜结合酶,存在于大多数癌细胞、免疫细胞以及正常细胞组织中。与正常组织相比,CD73 在大多数实体瘤中高表达。除癌细胞外,免疫细胞如 B 细胞、T 细胞、Th 细胞和 CD8+T 细胞也表达 CD73 分子。CD73 通过调节

77、M2巨噬细胞、MDSC 和 Treg 在肿瘤微环境中的扩张,促进肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移。多种细胞因子和信号通路可以调节 CD73 的表达。例如一些转录因子如 Sp1、Stat3 和 GfI1,肿瘤微环境中的缺氧条件以及其他因素如转化生长因子-1(TGF-1)、IL-6、IFNsI 型、Wnt信号、cAMP 信号和多不饱和脂肪酸都可以诱导 CD73 的表达。临床和 RNA 测序数据集的分析发现,CD73 上调与多种肿瘤的临床预后密切相关。CD73 可以调节肿瘤微环境中免疫细胞 49 的功能,尤其是 T 细胞和巨噬细胞。肿瘤微环境中积聚的 ATP 可被 CD73 迅速降解为免疫抑制性 A

78、DO,ADO 维持肿瘤附近 Tregs 的抑制活性,促进了免疫抑制环境的形成。图 3.6-2 CD73&肿瘤&免疫相关作用 图片源:Cancers 2023,15,5706.https:/doi.org/10.3390/cancers15235706 3.6.2 FIC-PD-L1/CD73双靶点研究 2024 年,Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表题为 Discovery of Small and Bifunctional Molecules Targeting PD-L1/CD73 for Cancer Dual Immunotherapy的文章。该研究

79、基于设计并合成了一系列的双靶点PD-L1/CD73小分子抑制剂,现有针对于PD-L1的双靶点研究主要有CXCL12、Tubulin、HDAC6、PARP1、NAMPT、IDO1等,而该研究锁定的组合靶点为CD73。经化合物组合优化发现,化合物CC-5对PD-L1的抑制作用最强,IC50值 50 近于6nM,对CD73的IC50为0.773M。SPR实验进一步证实CC-5具有较高的PD-L1/CD73抑制活性,对人PD-L1和CD73的KD分别为182 nM和101 nM。另,CC-5在CT26和B16-F10肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长,TGI分别为64.3%和39.6%。肿瘤浸润淋巴细胞(TI

80、Ls)的免疫组化和流式细胞术分析表明,CC-5通过激活肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用。阶段性初步证实,CC-5有潜力成为首个PD-L1/CD73双靶点抑制剂FIC品种,值得进一步研究。图3.6-3 PD-L1/EGFR FIC品种特点 图片源:J.Med.Chem.2024,67,94479464.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00553 3.6.3 PD-L1/CD73 专利特点 3.6.3.1 PD-L1 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“PD-L1 双靶点”,专利分类选择“化合 51 物、组合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选

81、择“PD-L1”,得到 3377 组申请。按相关度进行排序,与 PD-L1 组合的靶点主要为 CXCL12、HDACs、VISTA、NAMPT、TIGHT、CTLA-4、VEGF、TLR7、OX40、HER2、FasL、CD47、LAG3 等,且一部分以双抗产品开发。这里以以下专利进行举例,如专利名称“一种 PD-L1/CXCL12 双靶点抑制剂、制备方法和用途”,专利授权号为“CN115403510B”,文本摘要内容如下图所示。图3.6-4 CN115403510B文本摘要内容 3.6.3.2 CD73 双靶点专利特点 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索,输入“CD73 双靶点”,专利

82、分类选择“化合物、组合物”,受理局选择“中国”,相关靶点选择“CD73”,得到 616 组申请。按相关度进行排序,与 CD73 组合的靶点主要为 PD-L1、A2aR/A2bR、TGF、PD-1 等,且一部分以双抗产品开发。这里以以下专利进行举例,如专利名称“一种嘧啶二酮类化合物及 52 其制备方法和应用”,专利授权号为“CN116903595B”,文本摘要内容如下图所示。图3.6-5 CN116903595B文本重点内容 53 参考资料 1.https:/pubs.acs.org/loi/jmcmar 2.Discovery of the First-in-Class ROR Covalen

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84、uided Design and Synthesis of Pyridinone-Based Selective Bromodomain and Extra-Terminal Domain(BET)-First Bromodomai.JMC.2024 6.Discovery and Characterization of Selective,First-in-Class Inhibitors of Citron Kinase.JMC.2024 7.Discovery and Proof of Concept of Potent Dual Pol-PARP Inhibitors for Effi

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86、the Treatment of Glioma with IDH1Mutation.JMC.2024 11.ROR is a context-specific master regulator of cholesterol biosynthesis and an emerging therapeutic target in cancer and autoimmune diseases.Biochemical Pharmacology 196(2022)114725.doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114725 12.The integrated stress respon

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