疫苗行业深度报告-PDF版

疫苗行业研究框架西南证券研究发展中心2023年8月分析师,杜向阳执业证号,S1250520030002电话,021,68416017邮箱,核心观点重磅品种带动行业发展,疫苗行业在医药领域中拥有产品放量.

39人已浏览 2023-08-18 50页 5星级

请务必阅读末页的免责条款和声明2023年年8月月9日日生物疫苗及中药大健康投资机会生物疫苗及中药大健康投资机会新冠预期出清引领生物疫苗超跌反弹新冠预期出清引领生物疫苗超跌反弹政策共振驱动中医药长期成长.

17人已浏览 2023-08-14 31页 5星级

1,6月批签发同比稳定增长,重磅品种持续放量月批签发同比稳定增长,重磅品种持续放量发布日期,发布日期,2023年年7月月30日日本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国,仅为本报告目的,不包括.

18人已浏览 2023-08-01 80页 5星级

敬请参阅最后一页特别声明-1-证券研究报告 2023 年 7 月 19 日 行业行业研究研究 流感疫苗空间巨大、迅速复苏，头部企业进入快车道流感疫苗空间巨大、迅速复苏，头部企业进入快车道 疫苗行业深度报告之三 医药生物医药生物 流感疫苗黄金赛道，国内仍有巨大成长空间：流感疫苗黄金赛道，国内仍有巨大成长空间：流感疫苗是全球疫苗产业界的重磅品种，赛诺菲的流感疫苗 2022 年全球销售额 31.34 亿美元，GSK 的流感疫苗2022 年全球销售额 8.80 亿美元，可见流感疫苗是世界疫苗龙头企业的核心支柱品种之一。国内流感疫苗 2020 年批签发总量 5765 万剂次，估计覆盖率仅有 4%左右，与发达国家（如美国在 50%以上）的覆盖率仍有明显差距，国产流感疫苗有着巨大的成长空间。渗透率掣肘因素正在逐步解除：渗透率掣肘因素正在逐步解除：我们通过对产业的深入分析，认为曾经掣肘国内流感市场发展的因素正在逐步解除：1）接种意识：新冠疫情之后，流感疫苗的接种意识出现明显的提升，人民群众的公共卫生意识有了显著增强；2）供应能力：过去在流感疫苗接种季易出现供应紧张的情况，但现在流感疫苗供应能力显著提升；3）可及性：近年来部分地方政府对接种疫苗的重视程度提升，采购疫苗为高危人群免费接种，流感疫苗可及性将持续提升。后新冠时代的流感疫苗可降低交叉感染风险：后新冠时代的流感疫苗可降低交叉感染风险：新冠病毒在全世界范围内的广泛流行，一部分人群可能面临同时感染新冠和流感两种病毒的风险。现有科研成果表明，新冠和流感具有合并感染、且增加重症和死亡率的风险，而为高危人群接种流感疫苗是降低该类风险、构筑免疫屏障的关键手段。投资建议：投资建议：流感疫苗是诞生全球重磅品种的黄金赛道，但这一领域在国内仍处于渗透率较低的状态，未来仍有巨大的成长空间。随着曾经掣肘国内流感疫苗发展的因素逐步解除，头部企业将进入高速成长的红利期。重点推荐：华兰疫苗华兰疫苗（四价流感疫苗领军企业，龙头规模优势显著四价流感疫苗领军企业，龙头规模优势显著）、金迪克、金迪克（流流感疫苗新星迅速崛起，高品质流感疫苗受益于市场整体复苏感疫苗新星迅速崛起，高品质流感疫苗受益于市场整体复苏）、百克生物、百克生物（鼻喷鼻喷流感疫苗独具特色，带状疱疹疫苗填补国内空白流感疫苗独具特色，带状疱疹疫苗填补国内空白），建议关注智飞生物、康泰生物等。风险分析：风险分析：民众接种流感疫苗意识低于预期的风险；竞争格局日趋激烈的风险。重点公司盈利预测与估值表重点公司盈利预测与估值表 证券代码证券代码 公公司名称司名称 股价（元）股价（元）EPSEPS（元）（元）PEPE（X X）投资评投资评级级 22A22A 23E23E 24E24E 22A22A 23E23E 24E24E 301207.SZ 华兰疫苗 35.00 1.32 1.59 2.10 26 22 17 买入 688670.SH 金迪克 29.35 0.47 0.99 2.67 62 30 11 增持 688276.SH 百克生物 58.66 0.44 1.16 1.73 133 50 34 买入 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-07-17 增持（维持）增持（维持）作者作者 分析师：林小伟分析师：林小伟 执业证书编号：S0930517110003 021-52523871 分析师：王明瑞分析师：王明瑞 执业证书编号：S0930520080004 010-57378027 行业与沪深行业与沪深 300300 指数对比图指数对比图 -23%-17%-12%-6%0/2209/2212/2204/23医药生物沪深300 资料来源：Wind 相关研报相关研报 疫苗行业的发展逻辑疫苗行业系列深度报告之一（行业篇）（2019 年 8 月 14 日）疫苗投资的“寻宝地图”疫苗行业深度报告之二（技术与产品篇）暨新冠疫情系列报告之四（2020 年 7 月 19 日）要点要点 敬请参阅最后一页特别声明-2-证券研究报告 医药生物医药生物 投资聚焦投资聚焦 随着新冠疫情对社会活动影响的逐步消退，在疫情期间受损较严重的流感疫苗行业正在迅速回暖。2023Q1 多家流感疫苗企业营收实现同比高速增长，体现出民众对于流感疫苗接种需求十分旺盛。流感疫苗产业方兴未艾，这个巨大的赛道有望诞生多只明星成长股，建议投资者予以重点关注。我们区别于市场的观点我们区别于市场的观点 此前市场上很多投资者对流感疫苗在中国的发展前景存有疑问，为何在海外流感疫苗是重磅产品，但在国内数十年来这个疫苗品种始终未能发展壮大。我们通过对产业的深入分析，认为曾经掣肘国内流感市场发展的因素正在逐步解除：接种意识：过去国内民众整体对流感疫苗的接种意识较弱，但新冠疫情之后，流感疫苗的接种意识出现明显的提升，人民群众的公共卫生意识有了显著增强；供应能力：过去流感疫苗的整体生产供应能力并不充足，在流感疫苗接种季易出现供应紧张的情况。但随着越来越多企业进入流感疫苗领域，供应能力将显著提升；可及性：由于国内流感疫苗大多是自费、自愿接种，影响了一部分人群的接种意愿，但近年来部分地方政府对接种疫苗的重视程度提升，采购疫苗为高危人群免费接种，流感疫苗可及性将持续提升。而众多疫苗企业也对行业发展趋势的变化有着敏锐的感知，因此纷纷投入流感疫苗的开发。而在后新冠时代，我们也需要提防新冠与流感交叉感染的风险，而流感疫苗正是构筑免疫屏障的关键因素。中国流感疫苗的头部企业正在从新冠疫情的影响中走出，进入迅速的复苏与长期的成长阶段，未来流感赛道将诞生多个明星疫苗企业。股价上涨的催化因素股价上涨的催化因素 短期催化因素短期催化因素 流感疫情蔓延催化市场情绪；流感疫苗产业界供应能力迅速提升。长期催化因素长期催化因素 国内流感疫苗接种意识和渗透率的提升。投资观点投资观点 流感疫苗是诞生全球重磅品种的黄金赛道，但这一领域在国内仍处于渗透率较低的状态，未来仍有巨大的成长空间。随着曾经掣肘国内流感疫苗发展的因素逐步解除，头部企业将进入高速成长的红利期。推荐华兰疫苗、金迪克、百克生物，建议关注智飞生物、康泰生物等。VX9YmWhUjZbYCXeXhU8OdN7NsQrRsQoNeRrRtMlOmOqQbRnMpPuOmNsPxNoNpM 敬请参阅最后一页特别声明-3-证券研究报告 医药生物医药生物 目目 录录 1、流感疫苗是诞生全球重磅品种的黄金赛道，国内仍有巨大成长空间流感疫苗是诞生全球重磅品种的黄金赛道，国内仍有巨大成长空间 .6 6 2、流感疫苗国内渗透率较低的掣肘因流感疫苗国内渗透率较低的掣肘因素正在逐步解除素正在逐步解除.7 7 2.1、接种意识有望持续提升.8 2.2、流感疫苗企业供应能力持续提升.9 2.3、部分地方政府积极推广，逐步提升流感疫苗可及性.10 3、后新冠时代的流感疫苗：降低交叉感染的风险后新冠时代的流感疫苗：降低交叉感染的风险 .1212 4、投资建议投资建议 .1414 4.1、华兰疫苗（301207.SZ）：四价流感疫苗领军企业，龙头规模优势显著.14 4.2、金迪克（688670.SH）：流感疫苗新星迅速崛起，高品质流感疫苗受益于市场整体复苏.18 4.3、百克生物（688276.SH）：鼻喷流感疫苗独具特色，带状疱疹疫苗填补国内空白.21 5、风险分析风险分析 .2424 敬请参阅最后一页特别声明-4-证券研究报告 医药生物医药生物 图目录图目录 图 1：全球流感疫苗龙头企业销售额（百万美元）.6 图 2：国内流感疫苗签发批次数（批）.6 图 3：国内流感疫苗签发量（万剂次）.6 图 4：美国 6 个月17 岁儿童流感疫苗覆盖率.7 图 5：美国 18 岁以上成年人流感疫苗覆盖率.7 图 6：经合组织国家 65 岁以上人口流感疫苗接种率（%，2021 年或最新可用）.7 图 7：流感疫苗的百度指数在新冠疫情发生之后相较以前出现明显提升.8 图 8：湖南省 6 月龄17 岁儿童流感疫苗接种量在新冠疫情后出现明显提升（剂次）.8 图 9：往年曾经出现流感疫苗紧缺的情况.9 图 10：2022 年各企业流感疫苗签发批次数.9 图 11：部分国家和地区按年龄组分列的每 10 万人中流感相关超额死亡的年平均值.10 图 12：中国 65 岁及以上老年人口占比呈提升趋势.11 图 13：甲型流感病毒促进新冠病毒感染.12 图 14：IAV 和新冠病毒共同感染对小鼠的病理影响更为严重.13 图 15：流感病毒合并感染会显著增加新冠患者需要呼吸机治疗和死亡的风险.13 图 16：未接种流感疫苗的人群新冠感染、重症、死亡的风险都更高.14 图 17：华兰疫苗 20192023Q1 收入利润情况.15 图 18：华兰疫苗 20212023Q1 单季度收入利润情况.15 图 19：金迪克 20192023Q1 收入利润情况.19 图 20：金迪克 20212023Q1 单季度收入利润情况.19 图 21：20182023Q1 百克生物收入利润情况.22 图 22：20212023Q1 百克生物单季度收入利润情况.22 表目录表目录 表 1：部分上市公司流感疫苗产能建设情况（截至 2022 年报期）.9 表 2：四价流感病毒裂解疫苗部分国内企业临床开发进展（截至 2023.6.15）.10 表 3：北京市疾病预防控制中心 2022 年中央转移支付重大传染病防控项目流感疫苗采购项目（第一包-第六包）中标标的.11 表 4：华兰疫苗收入结构拆分与盈利预测（百万元）.16 表 5：华兰疫苗期间费用率预测（百万元）.16 表 6：华兰疫苗相对估值表.17 表 7：华兰疫苗盈利预测与估值简表.17 表 8：金迪克四价流感疫苗相关指标均优于中国药典及欧洲药典标准.18 表 9：金迪克核心产品四价流感疫苗收入预测（百万元）.19 表 10：金迪克期间费用率预测（百万元）.19 表 11：金迪克相对估值表.20 表 12：金迪克盈利预测与估值简表.20 敬请参阅最后一页特别声明-5-证券研究报告 医药生物医药生物 表 13：百克生物收入结构拆分与盈利预测（百万元）.22 表 14：百克生物期间费用率预测（百万元）.23 表 15：百克生物相对估值表.23 表 16：百克生物盈利预测与估值简表.24 表 17：行业重点上市公司盈利预测、估值与评级.24 敬请参阅最后一页特别声明-6-证券研究报告 医药生物医药生物 1 1、流感流感疫苗疫苗是诞生全球重磅品种的黄金赛是诞生全球重磅品种的黄金赛道，国内仍有巨大成长空间道，国内仍有巨大成长空间 流感疫苗是全球疫苗产业界的重磅品种，赛诺菲的流感疫苗 2022 年全球销售额31.34 亿美元，GSK 的流感疫苗 2022 年全球销售额 8.80 亿美元，可见流感疫苗是世界疫苗龙头企业的核心支柱品种之一。图图 1 1：全球流感疫苗龙头企业销售额（百万美元）：全球流感疫苗龙头企业销售额（百万美元）0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 201720182019202020212022GSK(Fluarix Flulaval)赛诺菲(Influenza vaccines)资料来源：医药魔方、光大证券研究所 国内流感疫苗渗透率低，与发达国家仍有巨大差距。截至 2020 年，国内流感疫苗批签发总量 5765 万剂次，若按照 2020 年末全国总人口 141212 万人来计算，即便当年签发的疫苗实现全部接种，全人群接种率也仅有 4.08%。图图 2 2：国内流感疫苗签发批次：国内流感疫苗签发批次数（批）数（批）图图 3 3：国内流感疫苗签发量（万剂次）：国内流感疫苗签发量（万剂次）0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 资料来源：医药魔方、光大证券研究所 资料来源：医药魔方、光大证券研究所（注：2021 年之后不再披露完整的批签发量）这一接种率水平与发达国家存在着巨大的差距，以美国为例，20212022 年的流感季，6 个月至 17 岁的儿童接种1 剂流感疫苗的比例为 57.8%，18岁的成年人流感疫苗接种覆盖率为 49.4%，65 岁以上的老年人流感疫苗接种覆盖率则达到 73.9%。敬请参阅最后一页特别声明-7-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 4 4：美国：美国 6 6 个月个月1717 岁儿童流感疫苗覆盖率岁儿童流感疫苗覆盖率 图图 5 5：美国：美国 1818 岁以上成年人流感疫苗覆盖率岁以上成年人流感疫苗覆盖率 资料来源：美国 CDC 官网、光大证券研究所 资料来源：美国 CDC 官网、光大证券研究所 而参考世界其他国家，流感疫苗接种率也相当可观，例如韩国、丹麦、爱尔兰、智利、墨西哥、英国等多个国家的 65 岁以上人群流感疫苗接种率也都超过了70%。图图 6 6：经合组织国家：经合组织国家 6565 岁以上人口流感疫苗接种率（岁以上人口流感疫苗接种率（%，20212021 年或最新可用）年或最新可用）0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 韩国丹麦爱尔兰智利墨西哥英国新西兰西班牙荷兰美国日本挪威希腊意大利加拿大芬兰澳大利亚以色列哥斯达黎加冰岛瑞典法国比利时德国卢森堡斯洛文尼亚立陶宛捷克共和国匈牙利奥地利斯洛伐克共和国爱沙尼亚波兰拉托维亚土耳其 资料来源：OECD Data、光大证券研究所 若参考美国的成年人全人群接种率，按 50%来测算国内市场的天花板，则按中国 2022 年末总人口 141175 万人测算，需要的流感疫苗接种率约为 7 亿剂次，2020 年之前的批签发量不足 1/10，国内流感疫苗仍存在着巨大的成长空间。2 2、流感疫苗国内渗透率较低的掣肘因素正流感疫苗国内渗透率较低的掣肘因素正在逐步解除在逐步解除 我们认为，过去中国流感疫苗接种率低的原因包括以下几点：接种意识较弱、产业供应量不足、自费接种等，但近年来随着行业持续发展，很多曾经的掣肘因素正在逐步发生变化。敬请参阅最后一页特别声明-8-证券研究报告 医药生物医药生物 2.12.1、接种意识有望持续提升接种意识有望持续提升 人民群众的公共卫生意识，往往会随着公共卫生事件的发生而提升。新冠疫情期间，新冠疫苗的大规模接种，对社会产生的长远影响，不仅仅是对于新冠防疫的本身，对于更广泛地提升疫苗接种意识也有一定的助益。并且由于在新冠疫情期间，流感疫苗的正常接种活动受到很大影响，导致中国全人群的流感抗体水平可能处在相对较低的位置，因此 2023 年有可能出现流感流行程度的提升，引发社会关注度提升，并带动流感疫苗接种意识的提升。图图 7 7：流感疫苗的百度指数在新冠疫情发生之后相较以前出现明显提升：流感疫苗的百度指数在新冠疫情发生之后相较以前出现明显提升 资料来源：百度指数、光大证券研究所 例如，湖南省疾控中心的颜洁等研究人员分析了 20182021 年新冠流行前后湖南省儿童流感疫苗接种情况，发现新冠感染流行后儿童流感疫苗接种率明显提高，接种高峰持续时间拉长。从长远来看，公共卫生事件的发生往往带动社会公众对于公共卫生关注度的提升，并进一步推动疫苗接种率的增加。图图 8 8：湖南省：湖南省 6 6 月龄月龄1717 岁岁儿童流感疫苗接种量在新冠疫情后出现儿童流感疫苗接种量在新冠疫情后出现明显提升（剂次）明显提升（剂次）-50,000 100,000 150,000 200,000 250,000 300,000 350,000 1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月2018年2019年2020年2021年 资料来源：颜洁 等新冠感染流行对湖南省儿童流感疫苗接种的影响分析、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-9-证券研究报告 医药生物医药生物 2.22.2、流感疫苗企业供应能力持续提升流感疫苗企业供应能力持续提升 过去中国流感疫苗接种量低，还有一个原因是产业界的供应量并不十分充足，在流感疫苗接种季容易出现供应紧张问题。图图 9 9：往年曾经出现流感疫苗紧缺的情况往年曾经出现流感疫苗紧缺的情况 资料来源：北京青年报、光大证券研究所 由于中国的流感疫苗仍然存在着巨大的增量空间，因此众多疫苗企业都投入了流感疫苗的研发工作。而先行企业已经建立起庞大的产能，如华兰疫苗已经拥有 1亿剂 4 价流感疫苗产能，金迪克已经拥有 1000 万人份四价流感疫苗产能并在建设 3000 万人份的新车间，百克生物已拥有 1440 万支冻干鼻喷流感疫苗产能并等待验收 1000 万人份鼻喷流感减毒活疫苗（液体制剂）的车间。随着流感疫苗产业的发展壮大，此前供给侧的短板有望得到解决，流感疫苗公司可以对市场需求进行迅速的响应。表表 1 1：部分上市公司流感疫苗产能建设情况：部分上市公司流感疫苗产能建设情况（截至（截至 20222022 年报期）年报期）企业企业 现有产能现有产能 规划产能规划产能 华兰疫苗 一亿剂四价流感疫苗-金迪克 1,000 万人份四价流感疫苗 新车间产能 3,000 万人份，还需要通过药监部门的验收，预计 2024 年流感季能投入使用 百克生物 冻干鼻喷流感 1,440 万支 年产 1,000 万人份鼻喷流感减毒活疫苗（液体制剂）项目”工程建设全部完成，即将竣工验收 资料来源：各公司年报和招股说明书、光大证券研究所 图图 1010：20222022 年各企业流感疫苗签发批次数年各企业流感疫苗签发批次数 0102030405060708090100四价流感病毒裂解疫苗流感病毒裂解疫苗冻干鼻喷流感减毒活疫苗流感病毒亚单位疫苗 资料来源：医药魔方、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-10-证券研究报告 医药生物医药生物 表表 2 2：四：四价流感病毒裂解疫苗部分国内企业临床开发进展（截至价流感病毒裂解疫苗部分国内企业临床开发进展（截至 2023.6.152023.6.15）企业简称企业简称 审评通道审评通道 进度进度 批准上市日期批准上市日期 申请上市日期申请上市日期 III III 期临床开始日期期临床开始日期 华兰疫苗 优先审评 已上市 2018/6/3 2017/8/28 2015/10/31 金迪克生物 重大专项 已上市 2019/4/23 2016/9/14 2016/1/26 长春所 重大专项 已上市 2020/3/28 2018/12/12 2017/8/22 武汉所 重大专项 已上市 2020/5/8 2018/7/4 2016/5/14 科兴生物 已上市 2020/6/19 2019/3/25 2018/1/23 上海所 优先审评 已上市 2021/3/3 2020/2/24 2018/10/11 国光生物 已上市 2022/2/9 2021/2/3 2013/12/17 赛诺菲巴斯德 优先审评 已上市 2023/2/24 2022/2/9 2020/1/9 雅立峰 申请上市 2022/10/14 2020/7/16 智飞龙科马 Phase III 2019/5/10 成大生物 Phase III 2021/3/26 天元生物 Phase III 2022/5/10 康润生物 Phase III 2022/6/27 康泰生物 Phase III 2023/1/6 资料来源：医药魔方、光大证券研究所 2.32.3、部分地方政府部分地方政府积极积极推广推广，逐步提升逐步提升流感疫苗流感疫苗可及性可及性 60 岁以上的老年人是患流感后死亡风险最高的人群，且年龄越大死亡风险越高。朱爱琴等研究人员在 中国流感经济负担研究系统综述 中统计了各年龄组流感确诊病例的总经济负担，全年龄组人群流感确诊病例门诊人均总经济负担为768.0999.9 元；住院人均总经济负担约为 9832.0 元，60 岁老年人为14250.019349.1 元。图图 1111：部分国家和地区：部分国家和地区按年龄组分列的每按年龄组分列的每 1010 万人中流感相关超额死亡的年平均值万人中流感相关超额死亡的年平均值 0 50 100 150 200 250 65岁6574岁75岁 资料来源：A Danielle Iuliano 等Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality:a modelling study、光大证券研究所 因此，一旦在流感季老年人等易感人群发生聚集性疫情，会对医疗卫生服务体系带来很大的压力，而给高危人群接种疫苗可有效地防范化解这类风险。随着中国老龄化程度加深，未来中国对于流感的防疫需求可能呈现持续上升态势。黄雨滟等研究人员在 预防和控制流感在养老院暴发管理的最佳证据总结 中明确指出，接种流感疫苗仍是目前控制流感的最佳方法。敬请参阅最后一页特别声明-11-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 1212：中国：中国 6565 岁及以上老年人口占比呈提升趋势岁及以上老年人口占比呈提升趋势 0 0Pp0 11 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 202265岁及以上1564岁014岁 资料来源：国家统计局、同花顺 iFinD、光大证券研究所 我国政府在健康中国行动（20192030 年）中，也对流感疫苗给予了很高程度的重视，包括：注意预防感冒。感冒是慢阻肺、哮喘等慢性呼吸系统疾病急性发作的主要诱因。建议慢性呼吸系统疾病患者和老年人等高危人群主动接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗；儿童、老年人、慢性病患者的免疫力低、抵抗力弱，是流感的高危人群，建议在流感流行季节前在医生的指导下接种流感疫苗；持续开展流感监测和疫情研判，掌握流感病毒活动水平及流行动态，及时发布预警信息。鼓励有条件地区为 60 岁及以上户籍老人、托幼机构幼儿、在校中小学生和中等专业学校学生免费接种流感疫苗。保障流感疫苗供应。（卫生健康委牵头，教育部、工业和信息化部、药监局按职责分工负责）。近年来，各地方政府对于流感疫苗的重视程度逐渐提升，采购流感疫苗并为高危人群免费接种，例如北京市政府 2022 年中央转移支付重大传染病防控项目流感疫苗采购项目（第一包-第六包）总中标金额 7190 万元，从华兰疫苗、长春所等企业采购流感疫苗 200 万支。中山市 2023 年 5 月发布中山市 60 岁及以上老年人免费接种流感疫苗采购项目招标公告、深圳市政府 2023 年 6 月发布 广东省深圳市疾病预防控制中心（深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所）在校中小学生流感疫苗采购（A）招标公告。表表 3 3：北京市疾病预防控制中心：北京市疾病预防控制中心 20222022 年中央转移支付重大传染病防控项目流感疫苗采购项目（第一包年中央转移支付重大传染病防控项目流感疫苗采购项目（第一包-第六包）中标标的第六包）中标标的 供应商供应商 商品名称商品名称 规格型号规格型号 数量数量 单价单价 总价总价 服务要求服务要求 长春生物制品研究所有限责任公司 四价流感疫苗 0.5ml/支 140000 0.006 万元 840 万元 质量保证期：投标产品运送到各项目实施地点时的有效期大于 6 个月以上(详见招标文件）北京科兴生物制品有限公司 四价流感疫苗 0.5ml/支 210000 0.006 万元 1260 万元 质量保证期：投标产品运送到各项目实施地点时的有效期大于 6 个月以上(详见招标文件）华兰生物疫苗股份有限公司 四价流感疫苗 0.5ml/支 350000 0.006 万元 2100 万元 质量保证期：投标产品运送到各项目实施地点时的有效期大于 6 个月以上(详见招标文件）深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司 三价流感疫苗 0.5ml/支 260000 0.0023 万元 598 万元 质量保证期：投标产品运送到各项目实施地点时的有效期大于 6 个月以上(详见招标文件）华兰生物疫苗股份有限公司 三价流感疫苗 0.5ml/支 390000 0.0023 万元 897 万元 质量保证期：投标产品运送到各项目实施地点时的有效期大于 6 个月以上(详见招标文件）北京科兴生物制品有限公司 三价流感疫苗 0.5ml/支 650000 0.0023 万元 1495 万元 质量保证期：投标产品运送到各项目实施地点时的有效期大于 6 个月以上(详见招标文件）资料来源：北京市政府采购网、光大证券研究所 政府采购流感疫苗为高危人群接种，将极大地降低接种者的经济负担，提升流感疫苗可及性，促进流感疫苗的渗透率提升。敬请参阅最后一页特别声明-12-证券研究报告 医药生物医药生物 3 3、后新冠后新冠时代的流感疫苗：降低交叉感染时代的流感疫苗：降低交叉感染的风险的风险 新冠病毒在全世界范围内的广泛流行，新冠和流感感染的重叠，可能使一部分人群面临同时感染两种病毒的风险。Lei Bai 等科研人员在Cell Research上发表的研究，发现甲型流感病毒（influenza A virus,IAV）的感染会促进新冠病毒的感染。通过 IAV 与新冠模拟或活病毒的联合感染实验，发现 IAV 预感染可显著促进新冠病毒在多种细胞类型中的感染性，合并 IAV 感染的小鼠观察到新冠病毒载量增加和更严重的肺损伤。而在其他几种呼吸道病毒中未观察到新冠传染性的增强，这可能是由于 IAV 具有提高 ACE2 表达的独特特征。因此在新冠流行期间预防 IAV 感染具有重要意义。图图 1313：甲型流感病毒促进新冠病毒感染：甲型流感病毒促进新冠病毒感染 资料来源：Lei Bai 等Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-13-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 1414：IAVIAV 和新冠病毒共同感染对小鼠的病理影响更为严重和新冠病毒共同感染对小鼠的病理影响更为严重 资料来源：Lei Bai 等Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity、光大证券研究所 Maaike C Swets 等研究人员在柳叶刀上发表的研究表明，与仅感染新冠相比，新冠和流感的合并感染显著增加了需要呼吸机治疗的比例和住院死亡率 图图 1515：流感病毒合并感染会显著增加新冠患者需要呼吸机治疗和死亡的风险：流感病毒合并感染会显著增加新冠患者需要呼吸机治疗和死亡的风险 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50 腺病毒流感病毒呼吸道合包病毒腺病毒流感病毒呼吸道合包病毒有创机械通气住院死亡率优势比(odds ratio)未加权加权 资料来源：Maaike C Swets 等SARS-CoV-2 co-infection with influenza viruses,respiratory syncytial virus,or adenoviruses、光大证券研究所（注：研究人员使用逆概率加权来解释检测和未检测患者之间的差异）由于新冠和流感具有合并感染、且增加重症和死亡率的风险，因此为高危人群接种流感疫苗可能就是一种降低、防范此类风险的行之有效的手段。在 2022 年，Seyed M.Hosseini-Moghaddam 等研究人员分析了流感疫苗接种与新冠感染的相关性，在针对 2279805 名患者的队列研究中发现，在新冠流行的头两年，在 2019-2020 年和 2020-2021 年接种流感疫苗可使新冠感染风险降低 22%至24%，新冠相关住院风险降低 17%至 32%，新冠相关死亡率风险降低 27%至42%。敬请参阅最后一页特别声明-14-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 1616：未接种流感疫苗的人群新冠感染、重症、死亡的风险都更高：未接种流感疫苗的人群新冠感染、重症、死亡的风险都更高 0.00%0.20%0.40%0.60%0.80%1.00%1.20%1.40%1.60%1.80%接种未接种接种未接种2019-2020队列2020-2021队列新冠感染新冠相关住院新冠相关死亡新冠相关的住院或死亡 资料来源：Seyed M.Hosseini-Moghaddam 等Association of Influenza Vaccination With SARS-CoV-2 Infection and Associated Hospitalization and Mortality Among Patients Aged 66 Years or Older、光大证券研究所 综合现有科研成果来看，新冠与流感两种病毒若同时发生疫情、引发交叉感染，将对于部分高危人群产生威胁，而流感疫苗的接种则可以有效地降低相关的风险，构建起更加稳固的免疫屏障。4 4、投资建议投资建议 从全球范围内来看，流感疫苗是可以诞生重磅品种的黄金赛道，部分国家和地区的覆盖率已经提高到 50%以上，而国内这一疫苗品种的覆盖率很低，仍有着巨大的成长空间。历史上曾经压制国内流感疫苗渗透率的因素近年来逐步解除，行业有望迎来快速成长的时代，推荐华兰疫苗、金迪克、百克生物。4.14.1、华兰疫苗华兰疫苗（301207.SZ301207.SZ）：四价流感：四价流感疫苗疫苗领军企业，领军企业，龙头规模优势显著龙头规模优势显著 华兰疫苗是一家专业从事人用疫苗研发、生产、销售的高新技术企业。目前，公司已取得 药品注册证书 的疫苗有流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（儿童剂型）、甲型 H1N1 流感病毒裂解疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）、A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）以及吸附破伤风疫苗，目前公司主要销售的产品为流感病毒裂解疫苗。国内流感疫苗领军企业，龙头规模优势显著。国内流感疫苗领军企业，龙头规模优势显著。华兰疫苗是国内流感疫苗领域的领军企业，2018 年至 2020 年期间，公司流感疫苗年批签发数量分别为 852.3 万剂、1,293.4 万剂和 2,315.3 万剂，其中四价流感疫苗批签发数量分别为 512.2万剂、836.1 万剂和 2,062.4 万剂，均居国内首位。2022 年 2 月，公司国内首家取得四价流感疫苗（儿童剂型）的药品注册证书，该产品可用于 6-36 个月龄儿童接种，填补了国内市场空白，进一步巩固了公司在流感疫苗行业中的优势地位。公司目前拥有 6 个流感疫苗原液生产车间，具备年产一亿剂四价流感疫苗的产能，处于国内领先地位。疫情期间明显受损，疫后迎来强劲复苏。疫情期间明显受损，疫后迎来强劲复苏。20212022 年，公司的疫苗生产量分别为 2532/2686 万支，而同期销售量分别仅为 1554/1454 万支，主要是新冠疫情的冲击，影响了流感疫苗常规接种工作的开展，导致销售大幅低于预期，而在影响相对较小的 2020 年，公司疫苗生产量/销售量分别为 2315/2173 万支。2023Q1，随着防疫政策优化，公司的流感疫苗业务迎来强劲复苏，公司整体实 敬请参阅最后一页特别声明-15-证券研究报告 医药生物医药生物 现销售收入 1.45 亿元，同比 893%；归母净利润 0.94 亿元，同比扭亏。预计2023 全年随着终端需求的回暖，公司业绩将迎来持续恢复性高增长。股权激励彰显信心，绑定核心员工利益利好长远发展。股权激励彰显信心，绑定核心员工利益利好长远发展。2022 年 10 月，公司发布 2022 年限制性股票激励计划，拟授予激励对象的限制性股票数量为 400 万股，占该激励计划公告时公司股本总额 40,001 万股的 1%，首次授予的激励对象共计 28 人，包括公告激励计划时在公司任职的董事、高级管理人员以及公司核心骨干员工，授予价格为 24.42 元/股。考核年度为 2023-2025 年三个会计年度，以 2021 年净利润为业绩基数，各考核年度扣非后净利润值比 2021 年净利润的增长率，触发值分别为 32%/64%/80%（分别为 8.20/10.18/11.18 亿元），目标值分别为 40%/80%/100%（分别为 8.69/11.18/12.42 亿元）。此次激励计划充分调动员工的积极性和创造性，有效提升团队凝聚力和企业核心竞争力，有效地将股东利益、公司利益和核心团队利益结合在一起，推动公司健康、长远、持续发展。图图 1717：华兰疫苗：华兰疫苗 20192023Q120192023Q1 收入利润情况收入利润情况 图图 1818：华兰疫苗：华兰疫苗 20212023Q120212023Q1 单季度收入利润情况单季度收入利润情况 -200%0 000000%0 5 10 15 20 25 30 20192020202120222023Q1营业收入（亿元）归母净利润（亿元）扣非净利润（亿元）营收YOY归母净利YOY扣非净利YOY -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 营业收入（百万元）归母净利（百万元）扣非净利（百万元）资料来源：同花顺 iFinD、光大证券研究所 资料来源：同花顺 iFinD、光大证券研究所 盈利预测与盈利预测与评级评级 关键假设：1)公司 20212022 年的流感疫苗受到新冠疫情较大的影响，预计 2023 年之后该影响将消退。我们参考公司 2020 年的流感疫苗销售量 2173 万剂，预测20232025 年流感疫苗销售 2200/2700/3200 万剂，实现销售收入27.50/33.74/39.99 亿元，同比增速分别为 51%/23%/19%；2)吸附破伤风疫苗于 2023 年获批上市，参考已获批该品种企业的起步阶段的销售情况，预计 20232025 年销售额分别为 0.20/0.80/2.00 亿元；3)人用狂犬病疫苗于 2023 年获批上市，由于狂犬病疫苗的市场竞争格局较破伤风 疫 苗 更 为 激 烈，因 此 保 守 预 计 20232025 年 销 售 额 分 别 为0.20/0.70/1.80 亿元；4)流感疫苗的毛利率参考 2022 年，预计 20232025 年维持稳定为 88%；狂犬病疫苗和破伤风疫苗的毛利率预计将随着销售规模扩大而提升，预计20232025 年分别为 60%/70%/80%；5)考虑到 2023 年线下销售活动恢复正常，且两个新品种上市需增加部分销售工作，估计销售费用率相比上年略有提升，预测 20232025 年分别为40%/39%/39%；管理费用大部分项目保持稳健，且上年流感疫苗存货报废损失将大幅减少，同时考虑 2022 年限制性股票激励计划的费用摊销，管理费用率预计分别为 3%/2%/2%；研发费用率随着销售规模扩大而下降，分别为 5%/5%/4%；6)20212022 年资产减值损失较多，主要是未销售的流感疫苗计提减值，预计 敬请参阅最后一页特别声明-16-证券研究报告 医药生物医药生物 2023年 之 后 该 项 损 失 大 幅 减 少，预 测20232025年 分 别 为-0.30/-0.30/-0.30 亿元；表表 4 4：华兰疫苗收入结构拆分与盈利预测：华兰疫苗收入结构拆分与盈利预测（百万元）（百万元）20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 流感疫苗 营业收入 1825 1818 2750 3374 3999 YOY-25%0Q#%营业成本 215 209 316 388 460 毛利 1609 1608 2433 2986 3539 毛利率 88%人用狂犬病疫苗(vero 细胞)营业收入 20 70 180 YOY 2507%营业成本 8 21 36 毛利 12 49 144 毛利率 60p%吸附破伤风疫苗 营业收入 20 80 200 YOY 3000%营业成本 8 24 40 毛利 12 56 160 毛利率 60p%其他 营业收入 5 8 8 8 8 YOY 16V%0%0%0%营业成本 5 8 8 8 8 毛利(0)(0)0 0 0 毛利率-5%-2%0%0%0%营业收入 1830 1826 2798 3533 4387 YOY-25%0S&$%营业成本 221 217 341 441 544 毛利 1609 1608 2457 3091 3843 毛利率 88%资料来源：公司年报、光大证券研究所预测 表表 5 5：华兰疫苗期间费用率预测（百万元）：华兰疫苗期间费用率预测（百万元）20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 销售费用 583 681 1105 1390 1722 销售费用率 32799%管理费用 65 96 89 85 83 管理费用率 4%5%3%2%2%研发费用 144 135 150 167 187 研发费用率 8%7%5%5%4%财务费用 8 (5)8 8 3 财务费用率 0%0%0%0%0%资料来源：公司年报、光大证券研究所预测 综 合 以 上 假 设，预 测 华 兰 疫 苗20232025年 归 母 净 利 润 分 别 为9.56/12.62/16.14 亿元，同比增长 83.90%/32.10%/27.87%，按照最新股本测算 EPS 分别为 1.59/2.10/2.69 元。敬请参阅最后一页特别声明-17-证券研究报告 医药生物医药生物 表表 6 6：华兰疫苗相对估值表：华兰疫苗相对估值表 代码代码 公司公司 2023/7/172023/7/17 收盘价（元）收盘价（元）EPSEPS（元）（元）PEPE 归母净利润归母净利润CAGRCAGR 2022202520222025 PEGPEG（20232023）总市值（亿元）总市值（亿元）2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 300122.SZ 智飞生物 45.57 4.71 3.96 4.80 5.53 10 12 9 8 21%0.55 1094 603392.SH 万泰生物 64.02 5.31 4.60 5.60 6.60 12 14 11 10 21%0.67 812 300142.SZ 沃森生物 26.16 0.45 1.09 1.20 1.48 58 24 22 18 48%0.50 420 300601.SZ 康泰生物 26.11(0.12)1.00 1.39 1.77 NA 26 19 15 NA NA 292 688276.SH 百克生物 58.66 0.44 1.13 1.77 2.34 133 52 33 25 75%0.70 242 300841.SZ 康华生物 57.15 4.47 6.08 7.74 8.90 13 9 7 6 26%0.36 77 688670.SH 金迪克 29.35 0.47 0.81 1.01 1.21 62 36 29 24 53%0.68 36 平均值 25 19 15 中值 24 19 15 301207.SZ 华兰疫苗 35.00 1.32 1.59 2.10 2.69 26 22 17 13 46%0.48 210 资料来源：wind、光大证券研究所预测（注：可比公司的 EPS 采用 wind 一致预期，华兰疫苗的 EPS 为光大证券研究所预测）华兰现价对应 PE 分别为 22/17/13 倍。选择另外两家流感疫苗企业金迪克、百克生物，以及市场空间大、成长性明确的其他疫苗企业作为可比公司，包括：智飞生物：截至 2022 年报，共有 11 种产品上市在售，1 种产品附条件上市，包括预防流脑、宫颈癌、肺炎、轮状病毒等传染病的疫苗产品，也涵盖提供结核感染诊断、预防、治疗有效解决方案的药品；万泰生物：重大传染病与重大疾病所需的疫苗及诊断试剂为主业，截至 2022年报已获批疫苗产品包括二价 HPV 疫苗等；沃森生物：截至 2022 年报主要上市销售的自主疫苗产品包括 13 价肺炎结合疫苗、双价 HPV 疫苗、23 价肺炎疫苗等共 8 个产品（12 个品规）。康泰生物：截至 2022 年报主要上市销售的产品有 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗、无细胞百白破 b 型流感嗜血杆菌联合疫苗、23 价肺炎球菌多糖疫苗、重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)等；康华生物：国内首家生产并销售人二倍体细胞狂犬病疫苗的疫苗企业；可比公司 2023 年 PE 的均值为 25x，中值为 24x，华兰疫苗的估值中等偏低。首次覆盖，考虑到流感疫苗未来巨大的市场空间和公司的优势龙头地位，给予“买入”评级。风险提示：风险提示：民众流感疫苗接种意识低于预期的风险；批签发低于预期的风险；竞争格局恶化的风险。表表 7 7：华兰疫苗盈利预测与估值简表：华兰疫苗盈利预测与估值简表 指标指标 20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 营业收入（百万元）1,830 1,826 2,798 3,533 4,387 营业收入增长率-24.59%-0.23S.24&.27$.20%净利润（百万元）621 520 956 1,262 1,614 净利润增长率-32.86%-16.32.902.10.87%EPS（元）1.72 1.32 1.59 2.10 2.69 ROE（归属母公司)（摊薄）22.11%9.45.09.87.03%P/E 20 26 22 17 13 P/B 4.5 2.5 3.3 2.8 2.3 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-07-17（注：公司发行前股本为 360.00 百万股，2022 年因 A股上市、配售股份上市导致总股本变更为 400.01 百万股，2023 年因公积金转增股本导致总股本变更为 600.02 百万股）敬请参阅最后一页特别声明-18-证券研究报告 医药生物医药生物 4.24.2、金迪克金迪克（688670.SH688670.SH）：流感：流感疫苗疫苗新星迅速崛起，新星迅速崛起，高品质流感疫苗受益于市场整体复苏高品质流感疫苗受益于市场整体复苏 金迪克的主要产品包括对流行性感冒、狂犬病、水痘、带状疱疹和肺炎疾病等 5种传染性疾病进行预防的 10 种人用疫苗产品。其中已上市销售的产品 1 个，为四价流感病毒裂解疫苗，公司四价流感疫苗多项关键指标优于中国药典（CP2020）和欧洲药典（EP9.0）的标准，具有免疫效果好、安全性高的优势。四价流感四价流感疫苗疫苗国内先锋，疫后修复迅速回暖。国内先锋，疫后修复迅速回暖。金迪克率先在国内开展四价流感疫苗的研发，第二家获得四价流感疫苗批签发及上市销售，是国内主要的四价流感疫苗生产企业之一。20212022 年，公司的收入利润出现较大幅度的下滑，主要原因是新冠疫情导致流感季人员流动减少、终端接种困难，产品销售不及预期，公司对于期末预计无法实现销售的库存商品计提减值准备，同时由于公司经营规模扩大，在建项目、研发项目稳健推进，在销售收入同比下降较大的情况下，公司三项费用并未有明显下降，故造成净利润同比下降较大。但是进入 2023 年后，随着防疫政策的优化，社会活动恢复正常，公司的流感疫苗销售也明显回暖。2023Q1，公司营业收入 1.06 亿元，同比 752%，归母净利润 0.36 亿元，同比扭亏为盈。产能持续扩大，流感疫苗品质优秀。产能持续扩大，流感疫苗品质优秀。公司加快募投项目“新建新型四价流感病毒裂解疫苗车间”的建设，于 2022 年完成车间内外部装修、设备机电安装调试和试生产，后续将申请药监局验收，以期尽快投入使用。项目建成后，公司将新增年产 3,000 万人份四价流感病毒裂解疫苗的生产能力。2022 年公司四价流感病毒裂解疫苗在西林瓶剂型的基础上增加了预灌封剂型，该剂型获得批签发 3 批次。公司在四价流感疫苗的生产工艺流程中创新采用三步纯化工艺，该技术较传统两步纯化方法增加了一步纯化工艺，能更有效地去除病毒培养基质中的卵清蛋白杂质，并有效提高疫苗有效成分血凝素的纯度，公司的四价流感疫苗具有更好的安全性和更优的有效性。积极扩充研发管线，布局创新疫苗。积极扩充研发管线，布局创新疫苗。2022 年公司研发投入 0.46 亿元，占营业收入的比重达到 14.49%，同比上升 2.33pp，其中费用化 0.32 亿元，研发费用率10.18%。公司主要产品管线（含在研）已实现了对流行性感冒、狂犬病疫苗、水痘、带状疱疹和肺炎疾病等 5 种重要传染性疾病预防的覆盖。截至 2022 年报，冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）已完成 III 期临床试验，四价流感病毒裂解疫苗（儿童）完成了 I 期临床试验，23 价肺炎球菌多糖疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（高剂量）、冻干水痘减毒活疫苗、冻干带状疱疹减毒活疫苗、13 价肺炎球菌多糖结合疫苗、重组带状疱疹疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5 细胞）等处于临床前研究阶段。表表 8 8：金迪克四价流感疫苗相关指标均优于中国药典及欧洲药典标准：金迪克四价流感疫苗相关指标均优于中国药典及欧洲药典标准 评价维度评价维度 指标指标 公司产品注册标准公司产品注册标准 20202020 版中国药典标准版中国药典标准 欧洲药典欧洲药典 9.09.0 版标准版标准 杂质含量 卵清蛋白含量 60ng/mL 200ng/mL 500ng/mL 蛋白质含量 360g/mL 400g/mL 600g/mL 游离甲醛含量 25g/mL 50g/mL 200g/mL 有效成分纯度 蛋白质含量/血凝素含量 3.0 4.5 6.0 资料来源：金迪克年报、光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-19-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 1919：金迪克：金迪克 20192023Q120192023Q1 收入利润情况收入利润情况 图图 2020：金迪克：金迪克 20212023Q120212023Q1 单季度收入利润情况单季度收入利润情况 -200%0 000000%-2 0 2 4 6 8 20192020202120222023Q1营业收入（亿元）归母净利润（亿元）扣非净利润（亿元）营收YOY归母净利YOY扣非净利YOY -50 0 50 100 150 200 250 300 350 营业收入（百万元）归母净利（百万元）扣非净利（百万元）资料来源：同花顺 iFinD、光大证券研究所 资料来源：同花顺 iFinD、光大证券研究所 盈利预测与盈利预测与评级评级 关键假设：1)公司的四价流感疫苗在 20212022 年生产量分别为 775/629 万支，销售量分别为 350/286 万支，销售量远低于生产量主要系新冠疫情对于流感疫苗的接种工作产生了很大影响，导致大批疫苗产品未能实现接种。2023 年由于公司的生产经营受到了暴雨较大影响，预计 2023 年 7-9 月公司营业收入可能为 0，2020Q4 营业收入 3.27 亿元，考虑到流感需求旺盛，假设 2023Q4相比 2020Q4 增长 10%，达到 3.60 亿元，则 2023 年销售收入约为 4.66亿元，对应销售量约为 390 万支，20242025 年将恢复高速增长态势，预测销售量 800/1000 万支，营业收入 9.52/11.80 亿元，20232025 年同比增长 46%/104%/24%；2)参考 2022 年的毛利率水平，假设 20232025 年毛利率为 84%/84%/84%；3)销售费用率预计保持稳定，假设 20232025 年销售费用率为 33%/33%/33%；管理费用率随着销售规模扩张而下降，分别为 14%/7%/6%；研发费用率随着规模扩张而下降，分别为 8%/5%/4%；4)20212022 年资产减值损失分别为-0.58/-0.38 亿元，主要系未完成接种的流感疫苗计提减值，预计该项目从 2023 年开始大幅下降，参考 2020 年的水平预测 20232025 年分别为-0.01/-0.01/-0.01 亿元；5)参考 2022 年所得税率，预测 20232025 年所得税率均为 15%；表表 9 9：金迪克核心产品四价流感疫苗收入预测：金迪克核心产品四价流感疫苗收入预测（百万元）（百万元）20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 营业收入 391 318 466 952 1180 YOY-34%-18F4$%营业成本 56 51 74 151 187 毛利 334 268 392 801 993 毛利率 86%资料来源：公司年报、光大证券研究所预测 表表 1010：金迪克期间费用率预测（百万元）：金迪克期间费用率预测（百万元）20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 销售费用 116 107 154 311 391 销售费用率 304333%管理费用 50 61 65 70 76 敬请参阅最后一页特别声明-20-证券研究报告 医药生物医药生物 管理费用率 13%7%6%研发费用 35 32 39 45 53 研发费用率 9%8%5%4%财务费用 7 (0)(1)(1)(3)财务费用率 2%0%0%0%0%资料来源：公司年报、光大证券研究所预测 综合以上关键假设，预测公司 20232025 年归母净利润为 1.22/3.29/4.13 亿元，同 比 增 长 193.34%/169.78%/25.61%，按 最 新 股 本 测 算 EPS 分 别 为0.99/2.67/3.35 元。表表 1111：金迪克相对估值表：金迪克相对估值表 代码代码 公司公司 2023/7/172023/7/17 收盘价（元）收盘价（元）EPSEPS（元）（元）PEPE 归母净利润归母净利润CAGRCAGR 2022202520222025 PEGPEG（20232023）总市值（亿总市值（亿元）元）2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 300122.SZ 智飞生物 45.57 4.71 3.96 4.80 5.53 10 12 9 8 21%0.55 1094 603392.SH 万泰生物 64.02 5.31 4.60 5.60 6.60 12 14 11 10 21%0.67 812 300142.SZ 沃森生物 26.16 0.45 1.09 1.20 1.48 58 24 22 18 48%0.50 420 300601.SZ 康泰生物 26.11(0.12)1.00 1.39 1.77 NA 26 19 15 NA NA 292 688276.SH 百克生物 58.66 0.44 1.13 1.77 2.34 133 52 33 25 75%0.70 242 301207.SZ 华兰疫苗 35.00 1.32 1.51 1.98 2.50 26 23 18 14 42%0.55 210 300841.SZ 康华生物 57.15 4.47 6.08 7.74 8.90 13 9 7 6 26%0.36 77 平均值 23 17 14 中值 23 18 14 688670.SH 金迪克 29.35 0.47 0.99 2.67 3.35 62 30 11 9 115%0.26 36 资料来源：wind、光大证券研究所预测（注：可比公司的 EPS 采用 wind 一致预期，金迪克的 EPS 为光大证券研究所预测）金迪克现价对应 PE 分别为 30/11/9 倍。选择市场空间大、成长性明确的其他疫苗企业作为可比公司，包括智飞生物、万泰生物、沃森生物、康泰生物、康华生物、华兰疫苗、百克生物，可比公司 2023 年 PE 的均值为 23x，中值为 23x，金迪克由于 2023 年受暴雨影响当期业绩导致估值略高，但 20242025 年 PE 低于行业平均水平。首次覆盖，四价流感疫苗未来市场空间巨大、成长性优秀，但由于暴雨对公司 2023 年经营造成较大影响，给予“增持”评级。风险提示：风险提示：民众流感疫苗接种意识低于预期的风险；批签发低于预期的风险；竞争格局恶化的风险。表表 1212：金迪克盈利预测与估值简表：金迪克盈利预测与估值简表 指标指标 20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 营业收入（百万元）392 318 466 952 1,180 营业收入增长率-33.41%-18.81F.324.29#.95%净利润（百万元）82 42 122 329 413 净利润增长率-46.79%-49.623.349.78%.61%EPS（元）1.10 0.47 0.99 2.67 3.35 ROE（归属母公司)（摊薄）5.64%2.85%7.79.74.10%P/E 27 62 30 11 9 P/B 1.8 1.8 2.3 2.0 1.7 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-07-17（注：20212022 年总股本为 88.00 百万股，2023 年因公积金转增股本导致总股本变更为 123.20 百万股）敬请参阅最后一页特别声明-21-证券研究报告 医药生物医药生物 4.34.3、百克生物百克生物（688276.SH688276.SH）：鼻喷流感：鼻喷流感疫苗疫苗独具特色，独具特色，带状疱疹带状疱疹疫苗疫苗填补国内空白填补国内空白 百克生物是一家主要致力于传染病防治的创新型生物医药企业，自设立至今主要从事人用疫苗的研发、生产和销售。公司目前拥有水痘疫苗、鼻喷流感疫苗、带状疱疹疫苗等已获批的疫苗产品。水痘疫苗的市场占有率多年处于领先地位，为公司主要的收入来源；鼻喷流感疫苗是与世界卫生组织合作的、纳入 WHO 全球流行性流感行动计划的、国内独家经鼻喷接种的流感减毒活疫苗；国内首个用于40 岁以上人群的带状疱疹疫苗于 2023 年 1 月底获批，正在推进后续产品批签及上市准备工作。公司重点开展的在研项目有 13 项疫苗和 2 项用于传染病防控的全人源单克隆抗体，主要包括百白破疫苗（三组分）、液体鼻喷流感疫苗、佐剂流感疫苗、冻干狂犬疫苗（MRC-5 细胞）、重组带状疱疹疫苗、狂犬单抗、破伤风单抗等。在研项目中，百白破疫苗（三组分）、液体鼻喷流感疫苗、狂犬单抗处于临床试验阶段。鼻喷流感疫苗独具特色，疫后复苏成为新增长点。鼻喷流感疫苗独具特色，疫后复苏成为新增长点。公司的鼻喷流感疫苗是与世界卫生组织合作的、纳入 WHO 全球流行性流感行动计划的、国内独家经鼻喷接种的流感减毒活疫苗，该产品的优势在于：生产效率高，有利于应对流感大规模流行；依从性更高，有利于提高流感疫苗接种率；可诱导黏膜免疫；国内唯一流感减毒活疫苗生产厂家。该产品 20212022 年生产量分别为 399/192万支，但销售量仅为 60/39 万支，主要是新冠疫情期间，流感疫苗的接种工作受到较大影响，预计该影响在 2023 年之后消除，鼻喷流感借助强劲的终端需求和独特的剂型与技术路线优势，成为公司业绩新的增长点。水痘疫苗占据市场领先地位，预计恢复稳健增长。水痘疫苗占据市场领先地位，预计恢复稳健增长。水痘减毒活疫苗是公司的主要产品，占据市场领先地位。公司的水痘疫苗优势包括：产品滴度高；安全性较强；稳定性更高。公司的水痘疫苗销售额在新冠疫情期间也受到冲击，2022销售额 9.57 亿元，同比-6.19%，随着疫后复苏，公司的水痘疫苗预计将凭借市场优势地位实现强劲复苏。带状疱疹带状疱疹疫苗疫苗国内领先，有望成为下一个重磅品种。国内领先，有望成为下一个重磅品种。公司的带状疱疹疫苗于 2023 年 1 月底获批，是该品种的首个国产疫苗。GSK 的 Shingrix 在 2022 年销售额增长 72%（按实际汇率测算），达到 29.58 亿英镑，全球市场空间广阔，增长强劲。百克生物的带状疱疹疫苗填补了该品种的国产领域空白，有望成为公司的下一个重磅品种。股权激励彰显信心，绑定股权激励彰显信心，绑定核心员工利益利好长远发展。核心员工利益利好长远发展。2022 年 9 月，公司发布2022 年限制性股票激励计划，拟向激励对象授予 320.3529 万股限制性股票，首次授予的激励对象共计 108 人，包括在公司（含子公司）任职的董事、高级管理人员、核心技术人员及董事会认为需要激励的其他人员，限制性股票的授予价格为每股 28.80 元（含预留部分）。激励计划指标设定，公司 2023 年-2025年会计年度中，营业收入触发值需达成 136,000 万元、184,000 万元、236,000万元；营业收入目标值需达成 170,000 万元、230,000 万元、295,000 万元；扣非后净利润触发值需达成 28,000 万元、45,600 万元、64,000 万元；扣非后净利润目标值需达成 35,000 万元、57,000 万元、80,000 万元。本激励计划设定的目标具有挑战性，也体现了全体员工对公司发展的信心和决心，同时也有助于提升公司竞争能力以及调动员工的积极性，确保公司未来发展战略和经营目标的实现，为股东带来更高效、更持久的回报。敬请参阅最后一页特别声明-22-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 2121：20182023Q120182023Q1 百克生物收入利润情况百克生物收入利润情况 图图 2222：20212023Q120212023Q1 百克生物单季度收入利润情况百克生物单季度收入利润情况 -50%0P0%0 5 10 15 20 20192020202120222023Q1营业收入（亿元）归母净利润（亿元）扣非净利润（亿元）营收YOY归母净利YOY扣非净利YOY -100 0 100 200 300 400 500 营业收入（百万元）归母净利（百万元）扣非净利（百万元）资料来源：同花顺 iFinD、光大证券研究所 资料来源：同花顺 iFinD、光大证券研究所 盈利预测与评级盈利预测与评级 关键假设：1)水痘疫苗营收在 2022 年受到新冠疫情一定的影响，2023 年预计将得到恢复，考虑到该品种的市场开发较为成熟，预计未来营收将维持稳健增长态势，参考往年的销售水平，预测公司 20232025 年销售收入为 9.78/9.94/10.10亿元，同比 2%/2%/2%；2)鼻喷流感疫苗参考 2022 年生产量 192 万支，考虑到未来流感疫苗行业有望进入快速成长期，预计 20232025 年实现销售量 200/250/300 万支，估计实现收入 5.80/7.25/8.70 亿元，同比增长 409%/25%/20%；3)根据公司 2023 年半年度业绩预告，2023H1 预计实现营业收入 54,000 万元至58,000 万元，相较上年同期的 44,091.55 万元实现大幅增长，估计主要系带状疱疹疫苗的强劲增长，该产品终端需求旺盛，竞争格局理想，预计未来将实现高速增长，预测 2023-2025 年销售收入 3.90/7.80/11.70 亿元；4)水痘疫苗的毛利率预计保持稳定，参考 2022 年的水平，假设 20232025 年均为 88%；鼻喷流感疫苗 2023 年的毛利率参考 2021 年，假设为 87%，随着销售放量带来规模经济效应，预计 20242025 年毛利率分别上升至88%/89%；带状疱疹疫苗的毛利率将随着销售量增加而增加，预计20232025 年分别为 75%/80%/85%；5)预计销售费用率将随着销售规模扩大而下降，预测 20232025 年分别为38%/37%/37%；管理费用率随着销售规模扩大而下降，同时考虑股权激励费用的摊销，以及流感疫苗资产减值损失将大幅减少，预计 20232025 年分别为8%/6%/6%；研发费用率随着销售规模扩大而下降，预计20232025年分别为 9%/8%/8%；6)20212022 年的资产减值损失主要是流感疫苗计提减值所致，预计未来该项影响较小。表表 1313：百克生物收入结构拆分与盈利预测：百克生物收入结构拆分与盈利预测（百万元）（百万元）20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 水痘疫苗 营业收入 1020 957 978 994 1010 YOY-8%-6%2%2%2%营业成本 116 114 117 119 121 毛利 904 843 861 876 889 毛利率 89%鼻喷流感疫苗 营业收入 175 114 580 725 870 敬请参阅最后一页特别声明-23-证券研究报告 医药生物医药生物 YOY-48%-359% %营业成本 23 23 75 87 96 毛利 152 91 505 638 774 毛利率 87%带状疱疹减毒活疫苗 营业收入 390 780 1170 YOY 100P%营业成本 98 156 176 毛利 293 624 995 毛利率 75%其他 营业收入 7 0 0 0 0 YOY 425%-95%0%0%0%营业成本 2 0 0 0 0 毛利 5 0 0 0 0 毛利率 70%0%0%0%营业总收入 1202 1071 1948 2499 3050 YOY-17%-11(%营业成本 141 137 290 362 392 毛利 1061 934 1658 2138 2658 毛利率 88%资料来源：公司年报、光大证券研究所预测 表表 1414：百克生物期间费用率预测（百万元）：百克生物期间费用率预测（百万元）20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 销售费用 453 412 736 931 1125 销售费用率 388877%管理费用 108 144 158 148 153 管理费用率 9%8%6%5%研发费用 157 134 178 206 236 研发费用率 13%9%8%8%财务费用(11)(20)(10)(11)(19)财务费用率-1%-2%0%0%-1%资料来源：百克生物年报、光大证券研究所预测 综合以上假设，我们预测公司 20232025 年归母净利润为 4.81/7.15/9.71 亿元，同比 164.72%/48.75%/35.76%，按最新股本测算 EPS 分别为 1.16/1.73/2.35元。表表 1515：百克生物相对估值表：百克生物相对估值表 代码代码 公司公司 2023/7/172023/7/17 收盘价（元）收盘价（元）EPSEPS（元）（元）PEPE 归母净利润归母净利润CAGRCAGR 2022202520222025 PEGPEG（20232023）总市值（亿总市值（亿元）元）2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 300122.SZ 智飞生物 45.57 4.71 3.96 4.80 5.53 10 12 9 8 21%0.55 1094 603392.SH 万泰生物 64.02 5.31 4.60 5.60 6.60 12 14 11 10 21%0.67 812 300142.SZ 沃森生物 26.16 0.45 1.09 1.20 1.48 58 24 22 18 48%0.50 420 300601.SZ 康泰生物 26.11(0.12)1.00 1.39 1.77 NA 26 19 15 NA NA 292 301207.SZ 华兰疫苗 35.00 1.32 1.51 1.98 2.50 26 23 18 14 42%0.55 210 300841.SZ 康华生物 57.15 4.47 6.08 7.74 8.90 13 9 7 6 26%0.36 77 688670.SH 金迪克 29.35 0.47 0.81 1.01 1.21 62 36 29 24 53%0.68 36 平均值 21 17 14 中值 23 18 14 敬请参阅最后一页特别声明-24-证券研究报告 医药生物医药生物 688276.SH 百克生物 58.66 0.44 1.16 1.73 2.35 133 50 34 25 75%0.67 242 资料来源：wind、光大证券研究所预测（注：可比公司的 EPS 采用 wind 一致预期，百克生物的 EPS 为光大证券研究所预测）百克生物现价对应 PE 分别是 50/34/25 倍。选择市场空间大、成长性明确的其他疫苗企业作为可比公司，包括智飞生物、万泰生物、沃森生物、康泰生物、康华生物、华兰疫苗、金迪克，可比公司 2023 年 PE 的均值为 21x，中值为 23x，百克生物当前估值高于可比公司均值。首次覆盖，考虑到公司的鼻喷流感疫苗和带状疱疹疫苗均具有独特优势，远期市场发展空间巨大，给予“买入”评级。风险提示：风险提示：民众流感疫苗接种意识低于预期的风险；批签发低于预期的风险；竞争格局恶化的风险；带状疱疹疫苗推广低于预期的风险。表表 1616：百克生物盈利预测与估值简表：百克生物盈利预测与估值简表 指标指标 20212021 20222022 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 营业收入（百万元）1,202 1,071 1,948 2,499 3,050 营业收入增长率-16.60%-10.86.83(.30.04%净利润（百万元）244 182 481 715 971 净利润增长率-41.77%-25.464.72H.755.76%EPS（元）0.62 0.44 1.16 1.73 2.35 ROE（归属母公司)（摊薄）7.13%5.10.08.50.77%P/E 95 133 50 34 25 P/B 7.1 6.8 6.1 5.3 4.4 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-07-17 5 5、风险分析风险分析 民众接种流感疫苗的意识低于预民众接种流感疫苗的意识低于预期的风险期的风险 由于当前我国的流感疫苗接种仍然以自费、自愿接种为主，因此若民众的接种意识较弱，可能导致流感疫苗接种率的提升低于预期。竞争格局日趋激烈的风险竞争格局日趋激烈的风险 随着越来越多企业进入流感疫苗领域，未来该领域的竞争格局有日趋激烈的风险。表表 1717：行业重点上市公司盈利预测、估值与评级行业重点上市公司盈利预测、估值与评级 证券证券 代码代码 公司公司 名称名称 收盘价收盘价 （元）（元）EPS(EPS(元元)P/E(x)P/E(x)P/B(x)P/B(x)投资评级投资评级 22A22A 23E23E 24E24E 22A22A 23E23E 24E24E 22A22A 23E23E 24E24E 本次本次 变动变动 301207.SZ 华兰疫苗 35.00 1.32 1.59 2.10 26 22 17 3 3 2 买入 首次 688670.SH 金迪克 29.35 0.47 0.99 2.67 62 30 11 2 2 2 增持 首次 688276.SH 百克生物 58.66 0.44 1.16 1.73 133 50 34 6 5 4 买入 首次 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-07-17 敬请参阅最后一页特别声明-25-证券研究报告 行业及公司评级体系行业及公司评级体系 评级评级 说明说明 行行 业业 及及 公公 司司 评评 级级 买入 未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 15%以上 增持 未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 5%至 15%；中性 未来 6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至 5%；减持 未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 5%至 15%；卖出 未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 15%以上；无评级 因无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使无法给出明确的投资评级。基准指数说明：基准指数说明：A 股市场基准为沪深 300 指数；香港市场基准为恒生指数；美国市场基准为纳斯达克综合指数或标普 500 指数。分析、估值方法的局限性说明分析、估值方法的局限性说明 本报告所包含的分析基于各种假设，不同假设可能导致分析结果出现重大不同。本报告采用的各种估值方法及模型均有其局限性，估值结果不保证所涉及证券能够在该价格交易。分析师声明分析师声明 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告，并对本报告的内容和观点负责。负责准备以及撰写本报告的所有研究人员在此保证，本研究报告中任何关于发行商或证券所发表的观点均如实反映研究人员的个人观点。研究人员获取报酬的评判因素包括研究的质量和准确性、客户反馈、竞争性因素以及光大证券股份有限公司的整体收益。所有研究人员保证他们报酬的任何一部分不曾与，不与，也将不会与本报告中具体的推荐意见或观点有直接或间接的联系。法律主体声明法律主体声明 本报告由光大证券股份有限公司制作，光大证券股份有限公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格，负责本报告在中华人民共和国境内（仅为本报告目的，不包括港澳台）的分销。本报告署名分析师所持中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格编号已披露在报告首页。中国光大证券国际有限公司和 Everbright Securities(UK)Company Limited 是光大证券股份有限公司的关联机构。特别声明特别声明 光大证券股份有限公司（以下简称“本公司”）成立于 1996 年，是中国证监会批准的首批三家创新试点证券公司之一，也是世界 500 强企业中国光大集团股份公司的核心金融服务平台之一。根据中国证监会核发的经营证券期货业务许可，本公司的经营范围包括证券投资咨询业务。本公司经营范围：证券经纪；证券投资咨询；与证券交易、证券投资活动有关的财务顾问；证券承销与保荐；证券自营；为期货公司提供中间介绍业务；证券投资基金代销；融资融券业务；中国证监会批准的其他业务。此外，本公司还通过全资或控股子公司开展资产管理、直接投资、期货、基金管理以及香港证券业务。本报告由光大证券股份有限公司研究所（以下简称“光大证券研究所”）编写，以合法获得的我们相信为可靠、准确、完整的信息为基础，但不保证我们所获得的原始信息以及报告所载信息之准确性和完整性。光大证券研究所可能将不时补充、修订或更新有关信息，但不保证及时发布该等更新。本报告中的资料、意见、预测均反映报告初次发布时光大证券研究所的判断，可能需随时进行调整且不予通知。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。客户应自主作出投资决策并自行承担投资风险。本报告中的信息或所表述的意见并未考虑到个别投资者的具体投资目的、财务状况以及特定需求。投资者应当充分考虑自身特定状况，并完整理解和使用本报告内容，不应视本报告为做出投资决策的唯一因素。对依据或者使用本报告所造成的一切后果，本公司及作者均不承担任何法律责任。不同时期，本公司可能会撰写并发布与本报告所载信息、建议及预测不一致的报告。本公司的销售人员、交易人员和其他专业人员可能会向客户提供与本报告中观点不同的口头或书面评论或交易策略。本公司的资产管理子公司、自营部门以及其他投资业务板块可能会独立做出与本报告的意见或建议不相一致的投资决策。本公司提醒投资者注意并理解投资证券及投资产品存在的风险，在做出投资决策前，建议投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择。在法律允许的情况下，本公司及其附属机构可能持有报告中提及的公司所发行证券的头寸并进行交易，也可能为这些公司提供或正在争取提供投资银行、财务顾问或金融产品等相关服务。投资者应当充分考虑本公司及本公司附属机构就报告内容可能存在的利益冲突，勿将本报告作为投资决策的唯一信赖依据。本报告根据中华人民共和国法律在中华人民共和国境内分发，仅向特定客户传送。本报告的版权仅归本公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式、任何目的进行翻版、复制、转载、刊登、发表、篡改或引用。如因侵权行为给本公司造成任何直接或间接的损失，本公司保留追究一切法律责任的权利。所有本报告中使用的商标、服务标记及标记均为本公司的商标、服务标记及标记。光大证券股份有限公司版权所有。保留一切权利。光大证券股份有限公司版权所有。保留一切权利。光大证券研究所光大证券研究所 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西南证券研究发展中心 2023年3月 流感疫苗：渗透率有提升空间，关注需求弹性 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：021-68416017 邮箱：581441 核心观点 关注流感疫情传播情况。从北美数据来看，美国流感阳性病例感染情况以及流感重症住院率均比往年情况更加严重（CDC系统的累计住院率高于自2010-2011年以来以往每个季节第45周观察到的住院率）。从国内流感疫情来看，样本流感病例阳性数量显著高于去年同期。流感疫苗需求弹性较大。从批签发数量来看，22年行业内批签发量约为7300万支，其中四价流感疫苗占比约在7成左右，与21年整体趋势类似。从渠道预估需求数据来看，23年整体需求预计为7000-8000万人份左右。但22年疾控中心大部分资源均忙于新冠疫苗接种以及疫情影响，造成流感疫苗接种较差，我们预计今年整体销量情况将明显好于去年。长期看我国流感疫苗渗透率提升空间大，群众接种意识亟待加强。看21-22年流感季数据，与发达国家对比，我国整体流感疫苗接种率仅为2.5%，与美国51.4%的接种率相比仍有较大的提升空间。分年龄段来看，6月-17岁人群我国渗透率为7.6%，美国为57.8%，老年人群我国为3.7%，美国为74%，差距仍然较大。我们认为在企业持续推广、更多厂商儿童/老年剂型上市后，群众对于流感疫苗的接种意识有望提高，疫苗接种量预计相应提升。相关标的：华兰疫苗、金迪克、百克生物等。风险提示：产品销售不及预期；疾控中心资源分配较少；流感疫苗需求不及预期。mMmN3ZeXbZaYoWeXzW8O8Q9PoMqQmOoNiNmMoNiNnNyRaQqQvNuOrMnQxNqQxO1 流感病毒结构及分类 2 流感病毒结构：自外而内可分为包膜（血凝素HA、神经氨酸酶NA）、基质蛋白、核心（RNA 核蛋白）。一般一个流感病毒表面会分布有500个血凝素刺突和100个神经氨酸酶刺突。流感病毒分类：根据核蛋白和基质蛋白类型，可分为甲乙丙丁（或ABCD）四型，根据甲型流感病毒中HA和NA的不同组合，可分为不同亚型，其中HA已发现有18个亚型、NA已发现有11个亚型。目前全球季节性流感疫情主要由甲型和乙型流感病毒引起，主要有甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系和乙型Yamagata系。上述四个类型流感病毒每年也会有新变异出现。由于流感病毒每年都会变异，流感疫苗每年添加的抗原成分也会不同，但此部分不会造成疫苗研发生产限速。数据来源：药智网，华兰疫苗招股书，西南证券整理 流感病毒结构 华兰生物四价流感疫苗部分年份说明书抗原成分变化情况 更新年份 抗原成分 命名规则 2018 A/Michigan/45/2015(H1N1)15 血凝素 A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016(H3N2)15 血凝素 B/Colorado/06/2017 15 血凝素 B/Phuket/3073/201315 血凝素 型别/分离地点/毒株序号/分离年代（亚型）2019 A/Brisbane/02/2018(H1N1)pdm09-15 血凝素 HA A/Kansas/14/2017(H3N2)-15 血凝素 HA B/Colorado/06/2017-15 血凝素 HA B/Phuket/3073/2013-15 血凝素 HA 2021 A/Victoria/2570/2019(H1N1)pdm09-15 血凝素 HA A/Cambodia/e0826360/2020(H3N2)-15 血凝素 HA B/Washington/02/2019-15 血凝素 HA B/Phuket/3073/2013-15 血凝素 HA 2 流感病毒流行病学情况 3 流感疫情不容小觑。据WHO估计，流感疫情在全球每年约300500万重症和2965万呼吸道疾病相关死亡。2010-2020 年间中国流感感染、发病和就诊的年平均发生率分别为6.5人次/千人，4.3人次/千人和2.8人次/千人。且老年人和儿童的发病率相对较高。22年底，美国流感疫情样本数据显著高于往年同期，23年初来看，国内样本数据高于22年同期。数据来源：WHO，西南证券整理 美国样本流感病例阳性数量2019年至今 中国样本流感病例阳性数量2019年至今 北半球流感情况 2 流感病毒流行病学情况 4 数据来源：WHO，西南证券整理 澳大利亚样本流感病例阳性数量2019年至今 阿根廷样本流感病例阳性数量2019年至今 南半球流感情况 2 流感病毒流行病学情况 5 从美国2022-2023年流感季来看，流感阳性病例感染情况以及流感重症住院率均比往年情况更加严重（CDC系统的累计住院率高于自2010-2011年以来以往每个季节第45周观察到的住院率）。从美国流感疫苗发货情况来看（未公布每周接种数据），2021-2022流感季美国合计发货1.7亿剂流感疫苗。预计22-23流感季发货1.7351.835亿剂流感疫苗，高于上季同期。数据来源：美国CDC，西南证券整理，备注：7.30为每年第30周数据 美国流感住院率 美国临床实验室流感阳性数据（每周）美国流感疫苗发货情况 今年情况 2 流感病毒流行病学情况 6 流感在温带地区表现为每年冬春季的季节性流行和高发。热带地区尤其在亚洲，其季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环。我国流感季节性情况：甲型流感：北纬33度以北冬季流行，每年1-2月高峰；北纬27度以南，每年4-6月高峰，之间区域每年1-2月/6-8月双高峰；乙型流感：在我国大部分区域呈单一冬季高发。总体而言，我国乙型流感的流行强度低于甲型；但在部分地区和部分年份，乙型流感的流行强度高于甲型，且 B/Yamagata 系和B/Victoria 系交替占优势，以冬春季流行为主，不同系的流行强度在各年间存在差异。数据来源：中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023），西南证券整理 我国不同地区流感流行季节性情况 每年1-2月高峰 每年1-2月/6-8双高峰 每年4-6月高峰 3 流感疫苗介绍 7 我国主要流感疫苗技术路线包括三种：裂解/减毒活疫苗/亚单位疫苗；其中以四价灭活流感疫苗为主，其中华兰疫苗是目前唯一一家拥有儿童剂型的四价流感疫苗企业；百克生物三价减毒活疫苗为鼻喷剂型。从价格角度来看，流感疫苗在二类苗中属于较便宜类型，政府采购价格一般为中标价的5折左右。数据来源：中检院，药智网，西南证券整理，备注中标价中包含配送费用 我国流感疫苗产品情况 厂家 疫苗类型 规格 最新中标价格（元）抗原含量 适用人群 三价灭活流感疫苗 科兴生物 裂解 0.5ml/0.25ml 80/60 0.25ml含每种抗原组份血凝素7.5微克；0.5ml含每种抗原组份血凝素15微克 0.25ml：6-35月婴幼儿；0.5ml：3岁及以上人群 长春所 0.5ml/0.25ml 59/46 大连雅立峰 0.5ml/0.25ml 75/55 华兰疫苗 0.5ml 68 赛诺菲巴斯德 0.5ml/0.25ml 75/55 三价减毒活疫苗 百克生物 减毒活疫苗 0.2ml 313 含 A（H3N2）亚型和 H1N1 两种减毒病毒滴度各不低于 6.9lgEID5；含 B（Victoria）系减毒病毒滴度不低于6.4lgEID50 3-17岁人群 三价亚单位流感疫苗 中逸安科生物 亚单位疫苗 0.5ml 183 含每种抗原组份血凝素15微克 3岁及以上人群 四价灭活流感疫苗 科兴生物 裂解 0.5ml 143 0.25ml含每种抗原组份血凝素7.5微克；0.5ml含每种抗原组份血凝素15微克 0.25ml：6-35月婴幼儿；0.5ml：3岁及以上人群 长春所 0.5ml 143 国光生物 0.5ml 213 华兰疫苗 0.5ml/0.25ml 140/166 金迪克 0.5ml 140 上海所 0.5ml 143 武汉所 0.5ml 123 3 流感疫苗介绍 8 流感疫苗的设计生产流程：采购及生产：WHO每年2月底公布当年流感病毒流行株（南半球为9月）；我国企业普遍在3月初向英国国家生物制品检定所（NIBSC）领取毒株后开始生产，一般流感疫苗需要3-4月的生产检验。报送中检院：批签发一般需要1-2月，一般情况下每年7月份左右开始有流感疫苗批签发，今年流感疫苗批签发提前主要系企业提前生产所致。销售：一般在当年8月开始上市销售，最晚在次年6月结束。9-12月为销售旺季，次年1-6月为销售淡季。收入确认及回款：产品在疾控签收后即可确认收入，因为流感疫苗企业客户是各地疾控中心，一般企业会给予其4-6个月信用期，年末应收账款数额较高。一般在当年年底或次年上半年回款。数据来源：金迪克招股说明书，西南证券整理 流感疫苗每年生产销售周期 3 流感疫苗介绍 9 2022年批签发提前原因：2022年各家流感企业普遍首批批签发日期提前至2022.5，较往年提前了1.5-2个月，主要系22年南半球与北半球WHO推荐毒株的抗原成分完全一致，行业内普遍提前生产所致。按往年惯例，同年份南北半球流行的抗原成分会有所不同。数据来源：WHO，西南证券整理 WHO近三年南北半球公布的流感病毒抗原成分 南半球 北半球 WHO推荐时点 2022.9 2023.2 应用年份 2023 2023-2024 抗原成分 A/Sydney/5/2021(H1N1)pdm09 类病毒；A/Darwin/9/2021(H3N2)类病毒；B/Austria/1359417/2021（B/Victoria 谱系）样病毒；B/Phuket/3073/2013（B/Yamagata 谱系）样病毒 A/Victoria/4897/2022(H1N1)pdm09 样病毒；A/Darwin/9/2021(H3N2)类病毒；B/Austria/1359417/2021(B/Victoria lineage)样病毒 B/Phuket/3073/2013（B/Yamagata 谱系）样病毒 WHO推荐时点 2021.9 2022.2 应用年份 2022 2022-2023 抗原成分 A/Victoria/2570/2019(H1N1)pdm09-like virus;A/Darwin/9/2021(H3N2)-like virus;B/Austria/1359417/2021(B/Victoria lineage)-like virus;B/Phuket/3073/2013(B/Yamagata lineage)-like virus.A/Victoria/2570/2019(H1N1)pdm09-like virus;A/Darwin/9/2021(H3N2)-like virus;B/Austria/1359417/2021(B/Victoria lineage)-like virus;B/Phuket/3073/2013(B/Yamagata lineage)-like virus.WHO推荐时点 2020.9 2021.2 应用年份 2021 2021-2022 抗原成分 A/Victoria/2570/2019(H1N1)pdm09-like virus;A/Hong Kong/2671/2019(H3N2)-like virus;B/Washington/02/2019(B/Victoria lineage)-like virus;B/Phuket/3073/2013(B/Yamagata lineage)-like virus.A/Victoria/2570/2019(H1N1)pdm09-like virus;A/Cambodia/e0826360/2020(H3N2)-like virus;B/Washington/02/2019(B/Victoria lineage)-like virus;B/Phuket/3073/2013(B/Yamagata lineage)-like virus.4 流感疫苗供需分析渗透率与海外差距较多，提升空间大 10 美国2010-2022年流感疫苗接种量整体呈现上升趋势,2021-2022流感季接种量达到1.7亿剂。从接种率上看，美国成人流感疫苗接种率总体维持在40P%之间，其中65岁以上人群接种率最高，2021-2022流感季达74%；美国儿童流感疫苗接种率大致范围维持在50%，2019-2020流感季达到峰值64%。数据来源：世界银行，美国CDC，西南证券整理 美国儿童流感疫苗接种率（6个月-17岁）133 130 141 146 150 146 151 161 170 173 171-4%-2%0%2%4%6%8010015020010111112121313141415151616171819192020212122美国整体接种量（百万支）yoy200Pp%总体 18-49岁 50-64岁 65 美国成人流感疫苗接种率（18岁及以上）美国2010-2022年流感疫苗接种量 305EPUepu1111121213131414151516161717181819192020212122总体 6个月-4岁 5-12岁 13-17岁 4 流感疫苗供需分析渗透率与海外差距较多，提升空间大 11 从其他国家2007-2020期间65岁及以上群体流感疫苗接种量来看，加拿大从305万支上升至399万支；法国从676万支上升至838万支；英国从730万支增加至1000万支；意大利基本维持在78百万支。数据来源：世界银行，Nuffieldtrust，西南证券整理 英国65岁及65岁以上群体接种量 加拿大65岁及65岁以上群体接种量 法国65岁及65岁以上群体接种量 3.0 3.0 3.1 2.9 3.2 3.3 3.4 3.5 3.5 3.6 3.8 3.8 4.0-10%-5%0%51223344565岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy6.8 6.9 6.9 6.2 6.2 6.1 6.2 5.9 6.4 6.4 6.5 6.9 7.1 8.4-15%-10%-5%0%5 2345678965岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy7.8 7.7 7.9 7.9 7.7 7.8 7.0 7.3 6.5 6.7 7.1 7.2 7.3 7.6-15%-10%-5%0%54681065岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy意大利65岁及65岁以上群体接种量 7.3 7.4 7.4 7.6 7.9 8.0 8.2 8.3 8.3 8.4 8.8 8.8 9.0 10.1-2%0%2%4%6%8468101265岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy 4 流感疫苗供需分析渗透率与海外差距较多，提升空间大 12 日本从1404万支升至1679万支；荷兰从195万支升至208万支，2018年后经历快速上升阶段；西班牙从472万支升至620万支，2020-2021流感季接种量明显上升；瑞典基本维持在100万支左右。数据来源：世界银行，Nuffieldtrust，西南证券整理 西班牙65岁和65岁以上群体接种量 日本65岁和65岁以上群体接种量 荷兰65岁和65岁以上群体接种量 瑞典65岁和65岁以上群体接种量 14.04 15.23 13.98 15.27 15.39 15.24 15.69 16.13 16.87 16.90 16.52 16.79-10%-8%-6%-4%-2%0%2%4%6%8468101214161865岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy1.95 2.00 2.02 2.07 2.05 2.04 2.05 1.99 2.02 1.97 1.94 1.99 2.08-4%-3%-2%-1%0%1%2%3%4%5222265岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy4.72 5.05 5.15 4.52 4.67 4.70 4.71 4.79 4.86 4.88 4.97 4.92 5.07 6.20-15%-10%-5%0%5 %23456765岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy0.93 1.08 0.74 0.94 0.81 0.79 0.84 0.93 0.94 0.97 1.00 1.07 1.10-40%-30%-20%-10%0 00111165岁和65岁以上群体接种量（百万支）yoy 4 流感疫苗供需分析渗透率与海外差距较多，提升空间大 13 从国内数据来看，我国流感疫苗渗透率仍然较低。2018年因长生生物、科兴生物、上海所厂家未批签发导致行业当年只有约1600万支流感疫苗批签发，对应的渗透率约为1%，为近年来行业基数最低的一年。2018年后，随着我国四价流感疫苗厂商陆续上市，流感疫苗渗透率逐步提升，2020年接种量约为5000万支，渗透率约为4%。但2021年因为新冠疫苗的集中接种，疾控资源大部分都倾斜到新冠疫苗当中，所以行业当年虽然生产了7-8000万支，但最终接种约3000多万支，渗透率约为2.5%，从年龄段上来，与美国比较，各年龄段接种率差距均较大。支付方、群众接种意识、接种地点或为渗透率差异的关键因素。美国流感疫苗支付方包括商业保险、国家老年人医疗保险制度（Medicare）等方式，绝大部分人可免费接种疫苗，我国流感疫苗仍属于二类苗；从接种意识上来看，我国群众对于流感疫苗的认知程度仍然较低；从接种地点上看，美国在各大药房、诊所医院、学校医务室、各地公卫部门均可接种，我国目前大部分仍然在疾控以及部门医院门诊接种，而疾控中心受新冠疫苗接种和疫情扰动的影响较大。数据来源：中检院，公司公告，国家统计局，美国CDC，西南证券整理 2017-2021我国流感疫苗接种率变化 0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%3.5%4.0%4.50002000300040005000600020172018201920202021接种量（万支）接种率 美国 中国 整体 51.4%整体 2.46%6月-17岁 57.8%6月-17岁 7.62-49岁 37.1-59岁 0.65P-64岁 52.4e岁以上 73.9岁以上 3.72!-22流感季中美流感疫苗接种率按年龄段对比 4 流感疫苗供需分析未来三年预计处于供需平衡状态 14 目前行业内各家设计产能合计约2亿剂，从实际产量来看，截至目前行业内2022年批签发量约为7300万支，根据工信部每年公布的流感疫苗需求来看，目前行业内基本处于供需平衡状态，头部企业的份额仍然较大。数据来源：中检院，公司公告，西南证券整理；备注：每批次批签发量根据之前年度估计，与实际批签发数量可能存在偏差 国内流感疫苗企业设计产能及2022年批签发量 四价流感疫苗四价流感疫苗 三三价价 流感流感疫苗疫苗 鼻鼻喷喷 流感流感疫苗疫苗 合计合计 华兰疫苗华兰疫苗 金迪克金迪克 科兴生物科兴生物 长春所长春所 武汉所武汉所 上海所上海所 国光生物国光生物 设计产能（万支）10000 1000万，明年预计增加至4000万 1000，后续预计新增1000-2000万 2000 100 1000，规划1亿剂2-3年内建成 5001000 2000-3000 1440 约2亿剂产能 每批次数据（万支）26 8.65 22.8 19.5 0.95 26 20 15.5 批次 91 68 27 31 32 15 25 110 12 411 2022批签发量（万支）2366 588.2 615.6 604.5 30.4 390 500 2000 186 7281 4 流感疫苗供需分析未来三年预计处于供需平衡状态 15 流感疫苗主要包括三价流感疫苗、三价亚单位疫苗和四价流感疫苗。2022年Q4流感疫苗批签发34批次。2022Q1-4，流感疫苗共计批签发426批次，同比增长0.4%，其中，三价流感疫苗获批签发119次，占比29%；三价亚单位疫苗获批批签发16次，占比4%；四价流感疫苗获批签发279批次，同比增长67%，占比66%。从终端销售情况来看，2021、2022年因为新冠疫情以及疾控资源挤兑造成流感疫苗接种较差的低基数，今年各厂家普遍预计会高于22年销量。数据来源：中检院，公司公告，西南证券整理 国内流感疫苗2007-2022批签发批次数据 国内四价流感疫苗上市企业销售数量（万支）233 236 65 391 415 330 225 225 226 135 150 130 155 303 470 459-600%-500%-400%-300%-200%-100%00 001001502002503003504004505002007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022流感疫苗（批次）YOY0500100015002000250020182019202020212022华兰生物 金迪克生物 百克生物 5 流感疫苗在研情况 16 从在研进展上来看，目前已有多种新型技术路线流感疫苗进入临床期（以mRNA重组蛋白为主），且四价流感儿童剂型也有多数企业布局。数据来源：美国CDC，西南证券整理，备注：7.30为每年第30周数据 流感疫苗部分在研情况 公司名称公司名称 适应症适应症 技术路线技术路线 研发阶段研发阶段 临床前临床前 临床临床期期 临床临床期期 临床临床期期 BiondVax Pharmaceuticals 流感 灭活 Mitsubishi Tanabe Pharma;Medicago 载体疫苗 Novavax 重组蛋白 BioNTech；Pfizer mRNA Moderna mRNA 昱厚生技 鼻喷灭活 Flugen 灭活 National Institute of Allergy and Infectious Diseases;Imutex 重组蛋白 Novavax 流感 新冠 重组蛋白 Sanofi/Translate Bio 流感 mRNA Moderna 流感 新冠 mRNA CureVac/GSK 流感 mRNA Moderna 流感 新冠 RSV mRNA 艾博生物 流感 新冠 mRNA 四价流感疫苗儿童剂型部分在研进展 公司名称公司名称 研发进度研发进度 华兰疫苗 已上市 上海所 报产审批中 金迪克 临床试验中 科兴生物 已完成期临床 中慧元通 已完成期临床 赛诺菲巴斯德 已完成期临床 智飞生物 期临床 沃森生物 临床中 大连雅立峰 已获得临床批件 西南证券研究发展中心 分析师承诺分析师承诺 报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。重要声明重要声明 西南证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。本公司与作者在自身所知情范围内，与本报告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。证券期货投资者适当性管理办法于2017年7月1日起正式实施，若您并非本公司签约客户，为控制投资风险，请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息。本公司也不会因接收人收到、阅读或关注自媒体推送本报告中的内容而视其为客户。本公司或关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行或财务顾问服务。本报告中的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌，过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告，本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。本报告仅供参考之用，不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险，本公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。本报告及附录版权为西南证券所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用须注明出处为“西南证券”，且不得对本报告及附录进行有悖原意的引用、删节和修改。未经授权刊载或者转发本报告及附录的，本公司将保留向其追究法律责任的权利。西南证券投资评级说明西南证券投资评级说明 报告中投资建议所涉及的评级分为公司评级和行业评级（另有说明的除外）。评级标准为报告发布日后6个月内的相对市场表现，即：以报告发布日后6个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A股市场以沪深300指数为基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以恒生指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普500指数为基准。公司 评级 买入：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在20%以上 持有：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于10%与20%之间 中性：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%与10%之间 回避：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-20%与-10%之间 卖出：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-20%以下 行业 评级 强于大市：未来6个月内，行业整体回报高于同期相关证券市场代表性指数5%以上 跟随大市：未来6个月内，行业整体回报介于同期相关证券市场代表性指数-5%与5%之间 弱于大市：未来6个月内，行业整体回报低于同期相关证券市场代表性指数-5%以下 西南证券机构销售团队西南证券机构销售团队 区域区域 姓名姓名 职务职务 座机座机 手机手机 邮箱邮箱 上海上海 蒋诗烽 总经理助理、销售总监 021-68415309 18621310081 崔露文 销售经理 15642960315 15642960315 王昕宇 销售经理 17751018376 17751018376 薛世宇 销售经理 18502146429 18502146429 汪艺 销售经理 13127920536 13127920536 岑宇婷 销售经理 18616243268 18616243268 张玉梅 销售经理 18957157330 18957157330 陈阳阳 销售经理 17863111858 17863111858 李煜 销售经理 18801732511 18801732511 谭世泽 销售经理 13122900886 13122900886 卞黎旸 销售经理 13262983309 13262983309 北京北京 李杨 销售总监 18601139362 18601139362 张岚 销售副总监 18601241803 18601241803 杜小双 高级销售经理 18810922935 18810922935 杨薇 高级销售经理 15652285702 15652285702 胡青璇 销售经理 18800123955 18800123955 王一菲 销售经理 18040060359 18040060359 王宇飞 销售经理 18500981866 18500981866 巢语欢 销售经理 13667084989 13667084989 广深广深 郑龑 广深销售负责人 18825189744 18825189744 杨新意 销售经理 17628609919 17628609919 张文锋 销售经理 13642639789 13642639789 陈韵然 销售经理 18208801355 18208801355 龚之涵 销售经理 15808001926 15808001926 丁凡 销售经理 15559989681 15559989681 西南证券研究发展中心 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 上海上海 深圳深圳 地址：上海市浦东新区陆家嘴东路166号中国保险大厦20楼 地址：深圳市福田区深南大道6023号创建大厦4楼 邮编：200120 邮编：518040 北京北京 重庆重庆 地址：北京市西城区金融大街35号国际企业大厦A座8楼 地址：重庆市江北区金沙门路32号西南证券总部大楼 邮编：100033 邮编：400025

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1 1人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告Current Perspective And Future Development on Human Vaccine Market Report二零二三 年 二月版权所有 2023 弗若斯特沙利文咨询（中国）2 2沙利文谨此发布人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告，旨在对全球和中国疫苗行业进行深入分析，从患者需求、治疗现状、技术发展、市场增长、资本热度及行业格局等多方面，挖掘疫苗领域存在的巨大未满足需求，追踪行业和技术发展脉络，分析市场发展背后的驱动因素。疫苗接种至关重要疫苗的发明和预防接种是人类最伟大的公共卫生成就。疫苗接种是预防控制传染病最有效的手段，避免了无数病患的残疾和死亡。世界各国政府均将预防接种列为最优先的公共预防服务项目。自COVID-19新冠疫情爆发以来，社会各界对于疫苗产业的关注度与日俱增。中国疫苗技术发展现状疫苗研发技术门槛高周期长难度大，技术创新带来产业变革。新冠疫情中多种不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中，其中以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革。新技术路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型，为人类带来了更有效的更广泛的疾病应对策略。中国疫苗市场发展空间广阔(1)疫苗依然是最具成本效益的、最有效的预防控制传染病的手段，相较于疾病出现症状后使用药物治疗而言，疫苗产品不论是在可及性还是在药物经济学的评估上都具有明显的优势；(2)创新技术发展，例如增强疫苗免疫原性的佐剂及更有效的递送系统，都在拓展疫苗的防护边界，使得人类可以免受更多疾病的困扰，并推动疫苗市场发展；(3)疫苗的认知度提高与可及性上升：COVID-19之后人们疫苗接种意识进一步提高，疫苗接种率提升；中国经济的稳定增长提高了中国公民的负担能力，不断有创新疫苗获批上市，同时国产疫苗厂家的涌现降低了疫苗价格并提升了疫苗可及性；(4)政府出台一系列利好政策，例如医药工业发展规划指南、“十三五”卫生与健康规划以及健康中国战略，指出应以预防为主的传染病防控的现状，推动疫苗市场发展。摘要3 3目录人用疫苗的定义和作用机制-06典型人用疫苗分类-06人用疫苗的发展历史-07疫苗技术路径的优劣势分析-08疫苗佐剂发展情况概览-09疫苗研发趋势分析-12新冠疫情对于行业的影响-13第一章第一章 疫苗疫苗行业概览行业概览全球疫苗市场分析-15中国疫苗市场分析-19中国疫苗市场驱动力分析-22中国疫苗市场发展趋势分析-23中国主要疫苗市场分析-24人乳头瘤病毒（HPV）疫苗-24带状疱疹疫苗-30人用狂犬病疫苗-36流行性感冒病毒疫苗-44肺炎球菌疫苗-50第二章第二章 疫苗疫苗市场规模及发展趋势市场规模及发展趋势4 4目录疫苗研发公司融资情况分析-57疫苗企业的合作开发分析-58疫苗领域管线交易分析-59疫苗领域并购情况分析-60第三章第三章 疫苗疫苗行业资本表现情况行业资本表现情况国内疫苗公司介绍（排名不分先后）成大生物-62青赛生物-64瑞科生物-66依生生物-68艾博生物、艾棣维欣-70艾美疫苗、康希诺生物-71丽珠医药、绿竹生物-72三叶草生物、斯微生物-73威斯克生物、沃森生物-74中逸安科、中慧元通-75第四章第四章 疫苗疫苗公司介绍公司介绍法律声明-765 501第一章疫苗行业概览人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告Current Perspective And Future Development on Human Vaccine Market Report6 6人用疫苗的定义和作用机制世界卫生组织（WHO）将疫苗定义为：含有免疫原性物质，能够诱导机体产生特异性、主动和保护性宿主免疫，能够预防传染性疾病的一类异源性药学产品，包括预防性疫苗和治疗性疫苗。图 1：人用疫苗的作用机制疫苗包含特定生物体的弱化或灭活部分，可在不导致疾病的基础上体内激活免疫系统。免疫的目的是通过大量的记忆细胞群产生对疫苗抗原的记忆。如果真正的病原体在未来进入人体，记忆细胞就会识别它。当检测到熟悉的抗原时，免疫系统将产生抗体来攻击它们。用疫苗免疫后产生的抗体可以有效预防病毒、细菌等病原微生物所致疾病人用疫苗的作用机制典型人用疫苗分类来源：WHO,文献检索,中国药典,沙利文分析人用疫苗的分类疫苗种类繁多，根据疫苗的抗原性质和制备工艺分为以下几类：减毒活疫苗：是指采用病原微生物的自然弱毒株或经培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱、免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗，如皮内注射用卡介苗、麻疹减毒活疫苗等。灭活疫苗：是指病原微生物经培养、增殖，用物理化学方法灭活以去除其增殖能力后制成的疫苗，如钩端螺旋体疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。类毒素疫苗：是指采用经处理的或丧失毒性而保留免疫原性的病原微生物毒素所制成的疫苗。多糖疫苗：是指用病原微生物的荚膜多糖直接作为抗原制成的疫苗。多糖蛋白（结合）疫苗：是指将病原微生物的荚膜多糖与蛋白质载体结合制成的疫苗。重组蛋白疫苗：是指采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌、酵母或细胞，经培养、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗。核酸疫苗：包括DNA和RNA疫苗。是指将编码抗原的外源基因（DNA或RNA）导入人体细胞内，利用人体细胞的表达系统合成抗原以诱导产生免疫应答的方式而制成的疫苗。病毒载体疫苗：是指将编码抗原的外源基因通过病毒载体作为递送系统导入人体细胞内，利用人体细胞的表达系统合成抗原以诱导产生免疫应答的方式而制成的疫苗。疫苗递送疫苗可通过注射、口服、吸入等方式递送进入人体抗体产生病原体暴露疫苗保护人用疫苗的定义疫苗接种人体后可刺激免疫系统产生特异性体液免疫和（或）细胞免疫应答，使人体获得对相应病原微生物的免疫力。这类疫苗在处理加工时保留了病原体重要的特征供免疫系统识别，而另一类疫苗，如：核酸疫苗，的作用机制则略有不同。后者只使用为特定蛋白质提供指令的一部分遗传材料，接种后在机体内表达特定抗原，从而诱导机体发生体液和细胞免疫应答。7 7人用疫苗的发展历史疫苗的发明和预防接种是人类历史上最伟大的公共卫生成就，而接种疫苗是预防控制传染病最有效的手段来源：WHO,文献检索,沙利文分析人用疫苗的发展历史传染病是威胁人类生存和健康阻碍社会经济发展的重要原因之一，而疫苗接种被公认为公共卫生领域中最具有成本效益和降低传染病负担的有效干预手段。世界各国政府均将预防接种列为最优先的公共预防服务项目。疫苗事业发展以来疾病控制效果显著。1980年，世界卫生组织（WHO）宣布全球彻底消灭天花，为人类迄今唯一通过疫苗接种消灭的疾病。2019年10月24日，在世界脊髓灰质炎日（10月24日）到来之际，世界卫生组织通过全球消灭脊髓灰质炎（脊灰）证实委员会(GCC)正式宣布型脊灰野病毒已在全球范围内被消灭。这是继全球消灭天花和型脊灰野病毒之后，人类公共卫生史上又一项历史性成就。新冠疫情是人类近代历史上最大的健康危机之一，但同时也为疫苗行业的发展带来了巨大的机遇，大步促进了疫苗相关技术的研发及商业化进展。在新冠疫情中，多种不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中。其中，以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革。新路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型，强调了其在预防医学中的垄断性优势，进一步提升了疫苗在整体生物医药行业中的地位。图 2：人用疫苗的发展历史研制出人类历史上第一种疫苗-天花疫苗17981798第一种减毒活疫苗 狂犬病减毒活疫苗第一种灭活疫苗 霍乱、鼠疫、伤寒18851885-18861886第一种类毒素疫苗 白喉和破伤风类毒素疫苗第一种联合疫苗 百日咳、白喉、破伤风19001900-1948194819691969第一种治疗性疫苗诞生 Provenge治疗转移性前列腺癌20102010减毒活疫苗 脊髓灰质炎、脑膜炎球菌19521952-19551955世卫组织宣布将首款腺病毒载体新冠疫苗列入“紧急使用清单”20222022第一种重组疫苗 乙型肝炎疫苗19781978第一种多糖疫苗 脑膜炎球菌（多糖）疫苗、肺炎球菌（多糖）疫苗第一种mRNA疫苗 COVID-19 疫苗202020208 8疫苗技术路径的优劣势分析疫苗研发技术本身并无优劣之分，其差异性主要集中体现在技术发展时间长短、安全性以及免疫原性上，且不同技术路径下所生产的疫苗所需的运输储存温度也有所差异。分类技术成熟度安全性对佐剂的依赖程度运输储存温度减毒活疫苗28灭活疫苗28类毒素疫苗-20以下多糖（结合）疫苗28重组蛋白疫苗28C核酸疫苗DNA疫苗:28mRNA疫苗:-8015病毒载体疫苗20以下图 3：疫苗研发技术路线的优劣势分析低高高低来源：文献检索,沙利文分析疫苗研发技术路线的优劣势分析9 9疫苗佐剂发展情况概览佐剂发展历史图 4：佐剂发展历史19371937Jules Freund发明了含铝盐乳浊液弗氏佐剂，应用于动物实验19971997第一种应用水包油乳液MF59佐剂的季节性流感疫苗Fluad在欧洲获批上市。20052005Fendrix是一种乙肝疫苗，也是第一种含有AS04的疫苗，在欧洲获得了许可20092009同样应用AS04佐剂的HPV 疫苗Cervarix获FDA批准20152015MF59佐 剂 季 节性流感疫苗Fluad获FDA批准20172017CpG1018佐剂Heplisav-B 经 FDA批 准 用 于 成 人 的HBV 疫苗20172017AS01B获得FDA批准的疟疾疫苗和带状疱疹疫苗许可证。19261926铝佐剂首次被发现20112011在欧洲批准的使用AS03佐剂的流感疫苗 Pumarix佐剂功能介绍提高疫苗中抗原的免疫原性佐剂可以增加抗原的免疫原性，作用机制包括抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；激活B细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。佐剂可以通过改变免疫反应的类型，提高抗原对细胞的渗入性和诱导细胞因子的释放，达到防止抗原降解并将抗原运输到特异的抗原提呈细胞目的，进而增强免疫反应。改变免疫应答的性质佐剂可改善因年龄、疾病（如HIV）或其他原因导致的疫苗反应能力降低的问题。提高免疫功能低下人群的免疫应答可通过降低抗原的用量或降低达到免疫保护所需要的接种剂量，从而提高疫苗的产能，在疫苗短缺的全球大流行期间，这一点尤其重要。减少成功免疫所需的抗原量和免疫剂次数来源：文献检索,沙利文分析佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等。自1926年Glenny首先发现硫酸铝钾能增强白喉毒素的免疫原性起，到1939年，首个含有铝佐剂分白喉疫苗被批准上市。佐剂的多样性发展较为缓慢，直到20世纪90年代才出现第一个非铝佐剂的新型佐剂。随着疫苗的快速发展，单独使用一种佐剂有时难以诱导理想的免疫反应，不能满足抗疫需要。复合系统类佐剂成为目前佐剂的发展大方向。1010疫苗佐剂发展情况概览佐剂技术与分类分类描述机制范例矿物盐类佐剂最早发现及使用最广泛的疫苗佐剂，主要是铝及镁的盐类化合物目前,大约1/3被批准的疫苗使用铝佐剂,这主要得益于铝佐剂的安全性。常见的铝佐剂包括铝盐、磷酸铝、硫酸铝、铵明矾和钾明矾等等。缓释抗原：铝佐剂可以从溶液中吸附抗原，使其缓慢释放，延长抗原的作用时间增加抗原吞噬：增加树突状细胞对抗原的内吞，从而增加抗原在细胞内的持续时间刺激细胞因子释放：促进单核细胞募集，吞噬抗原并分化成树突状细胞（DC）增强抗原递呈：增强树突状细胞的抗原递呈能力激活炎症小体：铝佐剂可以促进注射部位的巨噬细胞的反应。延缓抗原的消化过程：铝盐使吞噬细胞的溶酶体不稳定，延缓抗原的消化过程铝盐油乳剂佐剂这类佐剂包括皂苷佐剂、水包油和油包水乳剂。人类疫苗大多是水包油佐剂，而兽用疫苗大多是油包水佐剂。增加抗原吞噬：增加树突状细胞对抗原的内吞，从而增加抗原在细胞内的持续时间刺激趋化因子释放，促进免疫细胞募集增强抗原呈递：增强T细胞增殖和分化延缓抗原的消化过程：油包裹的抗原可以缓慢释放，避免酶解激活炎症小体MF59,AS03靶向于模式识别受体的微生物和植物提取物以及衍生物类佐剂来源于细菌、真菌、病毒以及植物中能通过靶向模式识别受体，激活先天免疫的成分。增加抗原吞噬：增强树突状细胞对抗原的吞噬刺激细胞因子释放，上调与细胞信号传输、细胞迁移以及DNA损伤反应相关蛋白的表达MPL,PIKAQS-21CpG-ODNCpG 1018细胞因子类佐剂包括IL-1、IL-2、IL-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-等增强免疫反应：例如，IL-1可以潜在地增强对抗原的初级和二级反应，诱导抗原特异性的CD4 T细胞活性增强和B细胞的增殖。激活炎症小体IL-1,IL-2,IL-12,GM-CSF,IFN-微粒抗原递呈系统佐剂主要包括脂质体、免疫刺激复合物、微粒及纳米粒子等。免疫刺激复合物主要成分有皂角苷、磷脂和胆固醇。聚乙丙交酯（PLG）是微粒佐剂的新方向抗原提呈增强：增强树突状细胞(DC)的吞噬功能，延长有抗原的DC在淋巴结中的生存时间，从而导致更强烈的抗体应答和T细胞激活。AS01，PLG来源：文献检索,沙利文分析图 5：佐剂分类概述根据FDA的佐剂和佐剂预防性疫苗安全性评估的监管考量，佐剂可大致分为三大类。第一大类包括增强抗原递呈细胞和/或淋巴结的抗原递送，从而改善免疫反应的佐剂。例如铝盐、油和水乳剂（如诺华公司的MF59和GSK的AS03）以及脂质体。第二大类包括免疫刺激剂或称免疫增强剂。其主要通过受体介导发送的信号调节免疫反应的质量。例如PIKA双链RNA以及MPL可激活Toll样受体3，Toll样受体4、QS21、CpG、细胞因子等。最后，第三大类由上述前两种类型组合而成，称为组合佐剂或“佐剂系统”。1111疫苗佐剂发展情况概览来源：文献检索,沙利文分析佐剂发展过程中面临的挑战佐剂在提高抗体水平和安全方面已获得长期的实践证实。过去30年间，全球一共只批准了7款佐剂用于人用疫苗，能够进一步提高抗原物质免疫原性。目前在美国，疫苗佐剂不能作为一种药物被独立批准，它们被批准作为疫苗的一个组成部分综合使用。长期以来，佐剂作用机制非常复杂且尚未明确，导致佐剂体外研究很难破解，外加佐剂生产经工艺放大后在安全性方面难以达到标准，需长期技术积累，安全性是制约佐剂研发的首要问题。尽管有不少佐剂已经在临床前模型中显示出高效力，但是出于人用疫苗安全性或耐受性方面的考虑，大多数尚未获得批准；其次，佐剂在健康人身上很难进行临床试验，外加做临床试验的费用较为昂贵，使得绝大多数企业缺乏动力去推进佐剂的研究。此外，后期即使研发成功，在专利保护上也存在很大的问题。近年来，随着现代免疫学的发展尤其是对于固有免疫知识的积累，在一定程度上加速了佐剂疫苗的开发，以新型佐剂为代表的疫苗，突破了过往疫苗产品中以铝佐剂为主诱导Th2免疫反应类型、应答慢、持久性差等瓶颈，达到既可以诱导高水平持久性抗体，又能诱导极强的Th1型免疫反应的理想目标。新冠疫情爆发以来，美国NIH等机构设立更多平台，协调更多技术和资源加强疫苗佐剂的研发。多年来中国科技部重视佐剂技术研发滞后的短板，通过“国家重大新药创制项目”等支持国产佐剂技术的研究，例如中国本土疫苗企业独立开发出的PIKA双链RNA类佐剂在基础研发和多种疫苗品种上取得了良好结果，获得WHO疫苗专家委员会的好评；搭载中国本土企业自主开发的新型佐剂BFA03的新冠疫苗已取得优效于国际主流mRNA疫苗的临床表现。未来，疫苗佐剂将继续向多样化、精细化的方向发展，具有调节Th1和Th2免疫反应，针对免疫的精细调节发展安全、有效的化合物。图 6：佐剂开发难度分析佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质，佐剂很大程度上影响着疫苗的安全性。寻找一款安全又有效的物质作为疫苗佐剂十分困难。由于疫苗是给健康人接种，出于安全性考虑，各国监管机构对于佐剂的批准非常谨慎。安全性多数佐剂的作用机制尚未明确。截至目前，佐剂在复杂的免疫级联反应中的首要效应很难阐明，如：QS-21和免疫刺激复合物的机理等，这给新型疫苗佐剂的开发研究增加了难度。但近年来，随着现代免疫学的发展，逐渐阐明了免疫细胞表面和细胞内的蛋白质分子与外来的刺激物结合所引起的信号传递直接影响免疫反应的性质和强度，在一定程度上加速了疫苗佐剂的研发。作用机制复杂且不明确在现有的佐剂配方中，通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分，如AddaVax佐剂用到的水包油乳液中的角鲨烯油（来自鲨鱼肝），原材料可及性差，这导致了工艺稳定放大较难，由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题，Novavax就曾一再推迟其含有Matrix-M佐剂的重组蛋白纳米颗粒新冠疫苗NVX-CoV2373申请上市的日期。在中国，由于新型佐剂生产难度高、制造工艺技术复杂、质量控制标准要求严格，因而自主开发及生产新型佐剂的企业有限。工艺放大难铝佐剂作为临床上应用最为广泛的佐剂，但是由于其无法引起Th1和杀伤性CD8 T细胞反应，且不适用于多肽类抗原的应用，因此并不适用于所有场景。PLG是微粒抗原递呈系统佐剂的代表之一，但其应用条件也十分有限。PLG在实际应用中需联合其他佐剂从而提高其有效性，并且由于抗原在微粒的包裹中的稳定性较差，使得微粒佐剂的使用进一步受限。有效性含有佐剂的疫苗产品在运输过程中难以保存。由于铝佐剂在冻结后，其形成的颗粒会聚集在一起，再使用时会大大降低疫苗的效果，因此在实际运输储存过程中，铝佐剂形成的疫苗不能被冻融。细胞因子类佐剂由于都是蛋白质分子，所以在生产、储存以及运输上都有极高的要求；同时这些细胞因子在体内半衰期较短，其活性易受内环境变化的影响，其稳定性难以保障。运输存储难1212新冠疫情中的不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中，其中以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研新冠疫情中的不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中，其中以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革，拓宽了传染病的可防疫类型发为疫苗产业带来了重要变革，拓宽了传染病的可防疫类型截止2022年9月30日，全球获批的新冠疫苗有灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、类病毒样颗粒（VLP）疫苗以及核酸疫苗（RNA疫苗），涵盖 6 种不同技术路线；此外还有另外复制型载体疫苗以及核酸疫苗（DNA疫苗）在研，涵盖2种技术路线。新冠疫苗的研发加速了mRNA、重组蛋白等技术路线的应用与产研转换，且新技术路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型。疫苗研发趋势分析来源：文献检索,沙利文分析随着全球扩大免疫计划的不断推进，随着全球扩大免疫计划的不断推进，疫苗的研发重心逐渐从单苗转向多联、多价态的疫苗，在简化了免疫程序疫苗的研发重心逐渐从单苗转向多联、多价态的疫苗，在简化了免疫程序的同时，为民众提供更加全面的免疫防护的同时，为民众提供更加全面的免疫防护随着全球扩大免疫计划（EPI）疫苗种类的不断增加，幼儿免疫负担的不断加重。联合疫苗由多种病原的抗原组成，用于预防不同病原微生物引起的疾病；多价疫苗则是由同一种病原不同亚型或血清型构成，用以同一病原微生物的不同型别感染引起的疾病。此外，多联、多价疫苗拥有减少接种次数、简化免疫程序、提高接种率、提升患者接种意愿的优点，已成为我国乃至世界疫苗研发的重要发展方向之一。随着新型佐剂系统的发展和应用，更多疫苗技术平台及疫苗给药途径有望应用于临床实践，为疫苗带来更广阔随着新型佐剂系统的发展和应用，更多疫苗技术平台及疫苗给药途径有望应用于临床实践，为疫苗带来更广阔的使用场景的使用场景相对于传统疫苗,新技术路径的疫苗虽然拥有更好的表征以及更高的纯度，但是开发过程中往往会丢失传统疫苗所固有的免疫刺激部分，导致疫苗产品存在免疫原性较弱。因此，需要添加佐剂以增强机体对疫苗抗原的免疫反应。随着纳米技术、新型生物材料以及佐剂作用机制的研究不断深入，国际前沿主要朝着DC佐剂、复合佐剂、黏膜佐剂和纳米佐剂等多元化趋势发展，例如：2017年，CpG 1018作为佐剂的乙肝疫苗HEP-LISAV-B在美国批准上市，相对铝佐剂而言可诱导产生更强的抗原特异性体液免疫反应，从而延长产生抗体的持久性。相对国际市场而言，由于新型佐剂生产难度高、制造工艺技术复杂、质量控制标准要求严格等原因，疫苗佐剂于我国的发展则仍然处于相对“卡脖子”的阶段。当前我国的疫苗企业在佐剂研发上大部分仍停留在铝剂或基于铝剂改良的水平，且少数企业所使用的新佐剂也不具备通用性，无法普遍应用到各类品种中。随着我国疫苗技术迅速发展，在抗原的设计上与国际差距也愈发缩小，因此新型佐剂的研发及量产将会是我国疫苗行业有待突破的又一大关卡。新冠疫情为治新冠疫情为治疗性疫苗的发展积累了大量疗性疫苗的发展积累了大量研究、临床数据以及基础设施建设，进一步加速“治疗性”疫苗的研发研究、临床数据以及基础设施建设，进一步加速“治疗性”疫苗的研发进展进展疫苗作为免疫治疗的一种，其发展可追溯至19世纪，可分为被动免疫及主动免疫两类。自1885年首次使用狂犬疫苗后，“暴露后预防”的概念应运而生，同时开启了学术界长达几十年的针对主动免疫治疗，即治疗性疫苗的研究。治疗性疫苗是起源于被动免疫的一种主动免疫治疗，是指机体在感染或发生疾病后，用诱导机体产生特异性（适应性）免疫或非特异性（固有）免疫的方法，以防止疾病的发生、发展，或是促进已产生疾病的机体恢复健康。在本次新冠疫情中，疫苗厂商为了应对此次危机，积极使用了新型疫苗生产平台，如：基于基因的平台等，加速了新冠疫苗的研制及生产。同时，也为癌症疫苗技术平台于短时间内积累了大量临床及研究数据，进一步加速了治疗性疫苗的研发进展。1313新冠疫情对于行业的影响来源：文献检索,沙利文分析用药需求旺盛提升提升行业行业地位：地位：强化强化了疫苗在预防医学中垄断优势，提升了疫苗在整体生物医药行业中的地位了疫苗在预防医学中垄断优势，提升了疫苗在整体生物医药行业中的地位生物医药行业在预防和应对突发公共卫生事件，甚至国家层级卫生安全事件具有重要作用。尤其是此次新冠疫情，新冠疫苗在预防感染、感染后再传播以及预防重症和死亡方面的重要性显著。根据国务院联防联控机制发布的新闻发布会，新冠肺炎是乙类甲管的法定传染病，疫苗接种是新冠肺炎疫情防控的有效手段，适龄无禁忌人群需应接尽接。根据真实世界的研究数据显示，无论是国内还是国外使用的新冠疫苗，均对预防感染有一定效果，对感染后的再传播有明确效果。此外，与未接种疫苗者相比，接种疫苗者的罹患重症和死亡风险都大大降低。所有获准的新冠肺炎疫苗都能有力地预防新冠肺炎引起的重症和住院治疗。拓展拓展全球全球市场：市场：疫苗疫苗出口大幅出口大幅增长增长，极大的提振了中国医药企业国际化开拓的信心，极大的提振了中国医药企业国际化开拓的信心“一带一路”政策涉及69个国家和地区，6条经济路线，并建设两条海上通道，连接亚太经济区和欧洲经济区，将多个国家统一为一个新的市场，为中国疫苗产业的发展提供了新机遇。中国本土疫苗企业可以成为国家品牌药，从大规模进口的商业模式转变为以出口为主的战略，极大的提振了中国医药企业国际化开拓的信心。根据中国海关数据初步统计，2021年，我国生化药出口额达到309.4亿美元，同比暴增356%；出口数量同比增长43%；出口均价同比上涨219%。主要得益于疫苗出口大幅度增加，出口额达到156亿美元，同比增长54倍，且出口疫苗几乎全部为新冠病毒疫苗，且主要出口到“一带一路”沿线国家和地区。2022年5月13日外交部发言人赵立坚主持例行记者会上也表示，截至2022年5月上旬，中国已向120多个国家和国际组织供应超过22亿剂新冠疫苗。“疫苗外交”帮助中国企业建立良好的地域和国家外交关系，新冠疫苗的供应作为疫苗出海的开拓者，为其他疫苗产品的海外供应打开了通道。加快产业化：加快产业化：促进了生物科技新技术促进了生物科技新技术的产业化以及相关政策的落地，为的产业化以及相关政策的落地，为疫苗行业长远发展奠定了长期发展的基石疫苗行业长远发展奠定了长期发展的基石“十三五”以来，我国生物医药产业进入爆发式增长期，特别新冠疫情的影响，生物医药产业备受重视，成为全球新一轮科技革命和国家实力竞争的焦点领域之一，我国生物医药产业迎来机遇期，崛起了长三角、京津冀、大湾区等代表性生物医药产业集群。而新冠疫情疫暴发后，疫苗产业成为了全球新一轮生物医药与健康产业的重点领域，同时也是我国战略性产业布局的主攻方向。以2022年新成立的粤港澳大湾区创新疫苗技术产业转化中心为例，其聚焦于大湾区生物疫苗产业需求，完善建设疫苗分析测试平台及中试平台，遴选国内外优秀疫苗项目，为其在大湾区落地提供成果转化及市场化服务。此外，新冠疫情的发展亦促进了疫苗相关利好政策的颁布，如：2022年5月30日国务院发布的“十四五”国民健康规划也提出要加强传染病的防控，强化疫苗预防接种及疫苗可预防传染病监测工作，加强全流程管理，确保接种安全，逐步提高人群接种率，并做好流感疫苗供应保障，推动重点人群流感疫苗接种。同时国务院也提出，并且根据需要适时调整国家免疫规划疫苗种类，加强免疫规划冷链系统管理，提升追溯能力，加大疑似预防接种异常反应监测力度。随着政策的落地，预计将进一步加速疫苗行业的发展。141402第二章疫苗市场规模及发展趋势人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告Current Perspective And Future Development on Human Vaccine Market Report1515年份获批上市的疫苗数量产品名称适应症技术路线公司名称2017ShingrixHEPLISAV-B带状疱疹乙型肝炎重组蛋白疫苗重组蛋白疫苗2018VAXELIS白喉、破伤风、百日咳；脊髓灰质炎；乙型肝炎；B型流感嗜血杆菌感染联合疫苗2019DENGVAXIAJYNNEOSERVEBO登革热天花和猴痘埃博拉减毒活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗2020AUDENZMenQuadfiPfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine*Moderna COVID-19 Vaccine*甲型流感病毒H5N1脑脊髓膜炎COVID-19COVID-19灭活疫苗多糖蛋白结合疫苗核酸疫苗核酸疫苗2021Prevnar 20VaxneuvanceTicoVacComirnatyJNJ-78436735*肺炎球菌感染肺炎球菌感染森林脑炎COVID-19COVID-19多糖蛋白结合疫苗多糖蛋白结合疫苗灭活疫苗核酸疫苗腺病毒载体疫苗2022IPOLPRIORIXSPIKEVAXNVX-CoV2373*脊髓灰质炎麻腮风COVID-19COVID-19灭活疫苗减毒活疫苗核酸疫苗重组蛋白疫苗全球疫苗市场分析来源：FDA,文献检索,沙利文分析FDA批准人用疫苗分析以美国情况为例，所有人用疫苗测试和临床数据都将由美国FDA严格审查，以确保所有的安全指标、有效性指标、纯度和效力指标都符合FDA标准。每年FDA获批的疫苗数量相当，但为了更好地应对新冠疫情，FDA于2020-2022年授予了4款新冠疫苗紧急使用许可，分别由辉瑞-BioNTech、莫徳纳、强生和诺瓦瓦克斯研发。其中辉瑞-BioNTech和莫徳纳2款新冠疫苗分别以商品名Comirnaty和SPIKEVAX于2021年和2022年正式获批。图 7：FDA批准人用疫苗（2017 2022）2135*注：FDA对这些疫苗授予了紧急使用许可（EUA）。4412112312341234512341616全球疫苗市场分析全球销售前十大疫苗销售情况分析（含新冠疫苗）按销售收入计，2021年全球十大疫苗重磅品种主要集中于新冠疫苗、HPV疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗以及百白破疫苗。其中，Comirnaty/BNT162b2和Spikevax，是分别由辉瑞和莫徳纳生产的用于SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19的mRNA疫苗，是2021年最畅销的两款疫苗，其全球销售额在2021年分别达到了367.8亿美元和176.8亿美元。紧跟其后的分别是由默沙东和辉瑞公司生产的Gardasil/Gardasil 9和Prevnar 系列，在2021年分别达到56.7亿美元和52.7亿美元。来源：公司年报,沙利文分析图 9：全球销售前十大疫苗销售情况（含新冠疫苗）（2017 2021）单位：亿 美元排序疫苗名称厂商适应症201720182019202020211Comirnaty/BNT162b2辉瑞-BioNTech-复星由SARS-CoV-2病毒引起的新冠肺炎N/AN/AN/A1.5367.82Spikevax莫徳纳由SARS-CoV-2病毒引起的新冠肺炎N/AN/AN/A2.0176.83Gardasil/Gardasil9默沙东由人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌23.831.537.439.456.74Prevnar 系列辉瑞肺炎球菌感染56.958.058.558.552.75Vaxzevria阿斯利康由SARS-CoV-2病毒引起的新冠肺炎N/AN/AN/AN/A39.16Vaxigrip,Fluzone（Influenza vaccine）赛诺菲流感18.020.221.228.231.17Pentacel/Pentaxim（Polio/Pertussis/Hib）赛诺菲白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌引起的侵入性感染（如脑膜炎、败血症、蜂窝织炎、关节炎、会厌炎等）20.620.721.824.125.58COVID-19疫苗强生由SARS-CoV-2病毒引起的新冠肺炎N/AN/AN/AN/A23.99Shingrix/欣安立适葛兰素史克带状疱疹0.310.523.125.523.710ProQuad、M-M-R II 及Varivax默沙东麻疹、腮腺炎、风疹和水痘（MMRV）16.818.022.818.821.4注：2016年12月31日，Merck和Sanofi终止了他们平等拥有的合资企业SPMSD，该企业在大多数主要欧洲市场销售疫苗。因此，2017年的疫苗总销售额不包括SPMSD的销售额，但在2017年之前，SPMSD的销售额被包括在内。全球人用疫苗市场规模2017 年至 2021 年，全球人用疫苗市场规模从约 277 亿美元增长至约 460亿美元，复合年增长率为13.5%。随着未来更多疫苗的研发和上市，预计 2025 年将达到约 831 亿美元，2030 年将达到约 1,310 亿美元。全球人用疫苗市场将在民众健康意识、传染病治疗和预防需求、消费能力增长的驱动下持续快速增长。图 8：全球人用疫苗市场规模（不含新冠疫苗）（2017 2030E）单位：十亿 美元27.731.837.238.946.052.962.472.483.193.9104.1113.5122.2131.02018201720192022E202120202023E2024E2025E2026E2027E2029E2028E2030E 13.5% 16.0% 9.517全球疫苗市场分析来源：公司年报,沙利文分析全球前十大人用疫苗制造商年收入分析（含新冠疫苗）2021年新冠肺炎疫情的暴发让全球人用疫苗企业排名发生了较大变化，前四位企业均因为COVID-19疫苗的收入而晋升排名。创新疫苗上市后迅速成为疫苗制造商的主要收入来源。结合2021年全球销售前十大疫苗市场规模来看，新冠疫苗Comirnaty以367.8亿美元的销售额位居第一，该疫苗的两家研发企业辉瑞与BioNTech，也顺势成为疫苗领域的龙头。与往年相比，科兴2021年的销售额同比增长近37倍，新冠疫苗CoronaVac是其销售额激增的主要动力。莫徳纳的疫苗收入几乎全部由其旗下的mRNA新冠疫苗Spikevax贡献，占到2021年总营收的95.7%。往年占据前四名的默沙东、葛兰素史克和赛诺菲由于未有新冠疫苗的销售因而排名略有下降。默沙东的HPV疫苗Gardasil/Gardasil9，2021年销售额达到57亿美元，是除新冠疫苗以外销售额最高的疫苗。赛诺菲仍是流感方面领先的疫苗商，其2021年流感疫苗收入约31亿美元。智飞生物2018年与MSD签署协议成为MSDHPV疫苗的中国代理商，其HPV疫苗的收入使疫苗总营收大幅增长。总体来看，Top10相对靠后的企业均未在新冠疫苗市场中占据有利位置，其中也有企业仍在尝试突破新冠疫苗。例如，葛兰素史克曾宣布将与三菱田边制药的加拿大子公司Medicago合作研发全球首款以植物为基础的新冠疫苗，2022年2月，加拿大卫生部已批准该新冠疫苗Covifenz用于18至64岁成年人。排名疫苗生产商20211辉瑞（含新冠疫苗）426.32BioNTech（含新冠疫苗）210.93科兴（含新冠疫苗）193.74莫徳纳（含新冠疫苗）176.85默沙东96.9 6葛兰素史克93.27赛诺菲74.88智飞生物47.59阿斯利康39.810强生（含新冠疫苗）23.9总计（前10）1383.8图10：全球前十人用大疫苗制造商年收入（含新冠疫苗）（2021）单位：亿 美元1818全球疫苗市场分析来源：公司年报,沙利文分析图 11：全球销售前十大疫苗销售情况（不含新冠疫苗）（2017 2021）单位：亿 美元排序疫苗名称厂商适应症201720182019202020211Gardasil/Gardasil 9默沙东由人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌23.831.537.439.456.72Prevnar 系列辉瑞肺炎球菌感染56.958.058.558.552.73Vaxigrip,Fluzone（Influenza vaccine）赛诺菲流感18.020.221.228.231.14Pentacel/Pentaxim（Polio/Pertussis/Hib）赛诺菲白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌引起的侵入性感染（如脑膜炎、败血症、蜂窝织炎、关节炎、会厌炎等）20.620.721.824.125.55Shingrix/欣安立适葛兰素史克带状疱疹0.310.523.125.523.76ProQuad、M-M-R II 及Varivax默沙东麻疹、腮腺炎、风疹和水痘（MMRV）16.818.022.818.821.47Pneumovax 23默沙东肺炎球菌感染8.29.19.310.98.98Fluarix,FluLaval葛兰素史克流感6.37.06.99.59.39Bexsero葛兰素史克B群脑膜炎球菌感染7.27.88.78.48.910Infanrix/Pediarix葛兰素史克白喉，百日咳，破伤风9.79.09.48.17.5全球销售前十大疫苗销售情况分析（不含新冠疫苗）若不包含新冠疫苗，HPV疫苗、肺炎球菌疫苗、流感疫苗和带状疱疹疫苗等在过去五年一直在销售榜单中位居前列，它们能有效预防宫颈癌、肺炎、流感等多种疾病，在减少疾病发生和降低疾病经济负担中发挥重要作用。其中，Gardasil/Gardasil 9 和Prevnar 13，分别由默沙东生产的HPV疫苗和由辉瑞生产的用于肺炎球菌疫苗，是2021年最畅销的两款疫苗，其全球销售额在2021年分别达到了56.7亿美元和52.7亿美元。但受到新冠影响，多款产品在2021年明显呈现销售下滑的趋势。全球前四大人用疫苗制造商年收入分析（不含新冠疫苗）全球疫苗市场集中度极高，呈寡头垄断特点。若不包含新冠疫苗，2017年至2021全球人用疫苗市场由默沙东、葛兰素史克、赛诺菲、辉瑞四家跨国制药公司主导，其市场占有率合计超80%。2021年，默沙东以96.9亿美元的疫苗销售额排名第一。辉瑞2021年的疫苗收入有所下滑，主要是由于其当家产品肺炎球菌疫苗Prevnar系列受到新冠疫情影响，销售额比2020年下降9.9%。疫苗生产商201720182019202020212017-2021年复合增长率默沙东65.568.079.778.796.9 8.1%葛兰素史克66.578.691.389.687.1 5.5%赛诺菲57.660.464.268.274.8 5.4%辉瑞60.063.365.064.258.4-0.5%总计（前4）249.6 270.3 300.2 300.7 317.2 4.9%图12：全球前四人用大疫苗制造商年收入（不含新冠疫苗）（2017 2021）单位：亿 美元1919中国疫苗市场分析来源：NMPA，中国食品药品检定研究院，沙利文分析中国NMPA批准人用疫苗分析除去已上市疫苗的续签批准，2017年至2022年中国有43款新疫苗获批。在所有新获批的疫苗中，不包含新冠疫苗的国产疫苗共34个，进口疫苗共4个。期间，2018年7月长春长生疫苗事件再次为疫苗安全敲响警钟，这导致2019年新获批的疫苗数量减少。中国人用疫苗的监管和研发日趋严格，2019年，人大会议通过的中华人民共和国疫苗管理法全面严格细化了疫苗从研发到接种全生命周期的监管要求和措施，全面加大对违法行为的处罚力度，以加强疫苗管理，保证疫苗质量和供应，规范预防接种，促进疫苗行业发展，保障公众健康，维护公共卫生安全，消除疫苗行业中的非法行为。2021年国产疫苗的批准数量有所增长。图 13：中国NMPA批准人用疫苗情况（不含新冠疫苗）（2017-2022）中国人用疫苗批签发量分析受2018年7月长春长生疫苗事件的影响，2018年疫苗批签发数量有所下降，2019年疫苗批签发数量小幅回升。根据NMPA2005年颁布的疫苗流通和预防接种管理条例的规定，疫苗可分为第一类疫苗和第二类疫苗。第一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗。第二类疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。中国人用疫苗市场由二类疫苗主导，近年来随着HPV疫苗等重磅疫苗的上市，二类疫苗批签发量呈快速增长态势。图 14：中国人用疫苗批签发量（不含新冠疫苗）（2017-2021）单位：百万支310.4368.0375.7419.0451.5244.4169.0190.9226.5195.92019645.52021202020172018554.8537.0566.6647.4 3.91784564202220212017020192018202068578400第一类疫苗第二类疫苗国产疫苗进口疫苗注：自2021年起，中检院仅公示签发批次数，不再公示具体签发数量，故沙利文基于各疫苗企业年报、公开信息及中检院公示签发批数对具体疫苗批签发量进行了测算。202022221414323221214343474736367 7I期II期III期IV期美国中国疫苗市场分析来源：Clinical trials,CDE,ChiCTR,沙利文分析中国人用疫苗市场人均支出与其他国家对比根据世界银行统计，2021年，中国疫苗市场人均支出仅为7.1美元，而美国疫苗市场人均支出为59.5美元。欧盟五国和日本的人均支出分别为17.4美元和28.1美元。中国人用疫苗市场人均支出目前远低于发达国家，部分原因在于一类疫苗价格低廉，也预示着中国人用疫苗市场进一步发展的巨大潜力。未来五到十年，预计欧盟五国、日本和美国的疫苗市场将出现温和增长。同时，发展中国家和新兴市场将推动对疫苗需求的增长。7.1 1.9 28.1 17.4 59.5 中国印度日本欧盟五国美国图15：中国人用疫苗市场人均支出与其他国家对比（不含新冠疫苗）（2021）单位：美元注：欧盟五国包括：法国、德国、意大利、西班牙和英国中美不同临床研究阶段的研究数量对比（不含新冠疫苗）美国的临床试验数量从2018年开始逐年下降，这一趋势持续到2020年。2021年，美国的临床试验数量增加到近五年来的最高水平。中国的临床试验数量总体上呈现稳步上升的趋势，2021年的临床试验数量也达到近五年来的最高水平，反映出中国疫苗市场的巨大潜力。图 16：中美各期疫苗临床试验的总数（2021）（不含新冠疫苗）图 17：美国历史每年各期疫苗临床试验的数量（2017-2021）（不含新冠疫苗）图 18：中国历史每年各期疫苗临床试验的数量（2017-2021）（不含新冠疫苗）中国111510716171611364449311447435243354320202017114202120182019133610066133IV期II期I期III期101162122192310329651491225192243120182021320172019202047643689III期I期II期IV期2121中国疫苗市场分析来源：Clinical trials,CDE,ChiCTR,中国疾病预防控制中心，沙利文分析中美不同临床研究阶段的新冠疫苗研究数量对比自从2020年新冠疫情发生以来，国内外多家企业和科研机构启动了疫苗研发工作。截至2022年12月31日，全球共超过50款新冠疫苗获得上市批准，另有约242个在研项目。其中，15款已上市（包含EUA）的新冠疫苗由中国企业研发，6款由美国研发。2020年疫情初期，中美选择以不同的技术路径入局，中国以安全性较高的灭活疫苗为起点，美国则更侧重于mRNA疫苗。随着研发的推进，技术路径逐渐丰富，中国开始着手研发mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，并不断拓宽新冠疫苗研发技术路径，为新冠防控作出重要贡献，当前已实现5条技术路线研发布局全覆盖。根据中国疾控预防控制局统计，截至2022年12月31日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗347,809.4万剂次。图 19：中美新冠疫苗获批上市及紧急使用情况图 20：各期新冠疫苗临床试验的总数（2020）7 77 73 36 62 26 61 1I I期期IIII期期IIIIII期期IVIV期期美国图 21：各期新冠疫苗临床试验的总数（2021）6 67 76 612128 85 54 42 2I I期期IIII期期IIIIII期期IVIV期期美国随着新冠肺炎疫情的流行，新冠疫苗市场需求的增长，2020年至2021年中国和美国新冠疫苗临床试验数量呈增长趋势。科兴中维克尔来福灭活减毒疫苗2021.52021.2康希诺克威莎病毒载体疫苗2021.8国药（武生所）众康可维灭活减毒疫苗2021.6国药（北生所）众爱克维灭活减毒疫苗2022.3智飞生物智克威得重组蛋白疫苗（NMPA获批）中国中国2021.5万泰生物鼻喷病毒载体疫苗病毒载体疫苗2022.12康希诺克威莎雾优病毒载体疫苗2022.122022.9丽珠生物丽康V-01重组蛋白疫苗2022.12三叶草生物SCB-2019重组蛋白疫苗（中国大陆EUA）康泰生物KCONVAC灭活减毒疫苗神州细胞SCTV01C重组蛋白疫苗2022.92022.12威斯克威克欣重组蛋白疫苗中国医科院科维福灭活减毒疫苗2021.6强生Jcovden灭活减毒疫苗2021.2(EUA)2021.8辉瑞/BioNTechComirnatymRNA疫苗2022.1ModernaSpikevaxmRNA疫苗2022.10(EUA)NovavaxNuvaxovid 亚单位疫苗2022.12ModernaSpikevax BivalentmRNA疫苗2022.12辉瑞/BioNTechComirnaty BivalentmRNA疫苗2222认知度与可及性认知度与可及性提高：提高：疫苗接种疫苗接种意识提高，国产疫苗厂家的涌现降低了价格并提升了疫苗可及性意识提高，国产疫苗厂家的涌现降低了价格并提升了疫苗可及性COVID-19之后，人群的疫苗接种意识进一步提高。2021年4月发布的全国公众疫苗认知调研显示，85%的公众认可接种疫苗可以预防疾病，而这一数据在2020年公布的结果中仅为47%。新冠疫情预计将提高公众对各类疫苗的接种意愿，从而提升疫苗接种渗透率。中国经济的稳定增长提高了中国公民的负担能力，疫苗接种的医疗保健支出增加，并提供了更多获得疫苗接种服务的机会。不断有创新疫苗获批上市，同时国产疫苗厂家的涌现降低了疫苗价格并提升了疫苗可及性。2021年NMPA批准的178件生物制品NDA中，批准/建议批准预防用生物制品15件。从产业链角度看，中国有较为完善的上游产业链，几乎覆盖所有疫苗所需原材料。受新冠需求刺激，疫苗冷链运输网络的建设提上日程，“十四五”冷链物流发展规划提出建立的四横四纵国家冷链物流骨干通道，更加契合我国疫苗及医疗运输的需求。以产业链为支撑，疫苗国产品牌替代进口进程加速，促使疫苗价格降低，可及性增加。中国疫苗市场驱动力分析用药需求旺盛药物经济学优势：药物经济学优势：疫苗是最具成本效益的、最有效的预防控制传染病的手段疫苗是最具成本效益的、最有效的预防控制传染病的手段相较于疾病出现症状后使用药物治疗而言，疫苗产品不论是在可及性还是在药物经济学的评估上都具有明显的优势：大部分病毒感染导致的疾病，如宫颈癌等，没有或者极少有有效的药物治疗；有药物治疗的，考虑到整体经济成本、病人伤残调整寿命年的损失及预后生活质量，疫苗接种依然是最优选择。根据GAVI数据显示，在全球 94个收入最低的国家中，每投资1美元用于疫苗接种，预计将节省16美元的医疗费用和因病所致的经济损失。技术创新：技术创新：创新技术如佐剂开发将推动疫苗市场持续增长创新技术如佐剂开发将推动疫苗市场持续增长疫苗市场核心驱动力来自技术创新，随着技术发展，疫苗研究正逐步从传统疫苗研究发展到免疫原精准设计的新阶段，一批新疫苗随之涌现。按技术产生时间可分为三代疫苗。第一代疫苗以天花、麻疹、水痘为代表的减毒活疫苗及甲肝、狂犬病为代表的灭活疫苗；减毒活疫苗可模拟自然免疫，使机体获得广泛长久的免疫保护，价格亲民，灭活疫苗工艺成熟、稳定性及安全性高。第二代疫苗引入了增强疫苗稳定性，延长储存时间的载体技术及增加特异性的组分疫苗，在新冠疫苗研发上贡献突出。第三代疫苗以核酸疫苗为主，在研发速度、成本、免疫应答效果上均有所提升，在新冠疫苗研发中被广泛使用。免疫学的发展加速了疫苗佐剂的开发，新型免疫佐剂多靶向于免疫细胞的模式识别受体，以新型佐剂为代表的疫苗突破了传统以铝佐剂为主的疫苗应答慢，持久性差的问题。根据WHO2030年免疫议程（IA2030目前已有超过20种高危疾病可通过疫苗接种得到有效预防。随着更多新型疫苗陆续投入市场，疫苗的防护边界也将持续拓展。来源:：GAVI,NMPA,CDE,文献检索,沙利文分析政策利好：政策利好：一系列一系列疫苗行业相关利好政策的颁布，将推动疫苗行业的发展疫苗行业相关利好政策的颁布，将推动疫苗行业的发展2016年11月，国家食品药品监督管理总局联合六部门发布了医药工业发展规划指南，明确鼓励多联疫苗和多价疫苗的研发和商业化，制定疫苗质量提升计划，重点开发针对重大传染病的疫苗，提高疫苗的应急研发和产业化能力；2017年1月，国务院颁布“十三五”卫生与健康规划，计划扩大国家免疫规划，改革完善第二类疫苗集中采购机制，推进接种门诊规范化建设，提升预防接种管理质量；2022年4月，国务院颁布“十四五”国民健康规划，指出要强化疫苗预防接种，根据需要适时调整国家免疫规划疫苗种类；同时，党的十九大报告提出健康中国战略，指出要以预防为主控制重大疾病，明确了传染病防控现状。这些政府政策可带动疫苗市场进一步扩大。2323中国疫苗市场发展趋势分析国务院2017年发布了关于进一步加强疫苗流通和预防接种管理工作的意见，明确鼓励国产疫苗规模化生产，支持创新型疫苗特别是联合疫苗和多价疫苗的研发和产业化；2019年NMPA出台的疫苗管理法进一步明确国家支持疫苗基础研究及应用研究，促进疫苗研制和创新，对疫病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗予以优先审评审批。从国内企业在研管线看，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、带状疱疹疫苗、人用狂犬病疫苗、流行性感冒病毒疫苗和肺炎球菌疫苗等品种都有所布局。并且部分已经进入到临床后期阶段，未来3-5年有望陆续上市。从产品质量上看，国产疫苗与进口疫苗并无明显差距；从价格上看，国产疫苗价格相对更低；从产能上看，国产疫苗产能稳定且充足。因此，面对外企的竞品，国产疫苗产品具备良好竞争实力。综合以上，国产疫苗正处于产品升级的过程中，未来会有越来越多的优质产品可供选择，随着国内企业在研产品的陆续推进，未来将逐步对现有国外产品国产化替代，并凭借价格、产能等多方面的综合优势占据国内疫苗市场更大的市场份额。国产疫苗的市场份额不断增加来源:：WHO,中国海关总署,文献检索,沙利文分析多元化商业模式中国疫苗企业全球化布局趋势2019年NMPA出台了中华人民共和国疫苗管理法，明确生产企业完成准入招标后，疫苗的采购均由县区级疾控中心在省级公共资源交易平台下单，生产企业根据平台订单需求将产品直接销售给区县级疾控中心；同时，产品的物流运输由生产企业直接负责，或委托冷链及运输资质合格的企业配送。生产流通环节收到高度严格监管，保证了疫苗接种的安全有效性，但单一的流通方式在面对动态的市场需求时灵活性不足，部分企业发展出多元化商业模式。线下来看，私营疫苗接种点增加，扩大疫苗接种网络，提高疫苗接种能力，成为社区卫生服务中心的有益补充。线上而言，通过互联网平台接触更广泛的客户，同时发展出“疫苗团购”等新型商业模式，降低客户和企业之间的信息差，扩大线下疫苗接种点的服务半径，大大降低消费者接种疫苗的时间成本。新型商业模式作为规定模式的补充，促进供需方之间的信息传递，也帮助我国疫苗市场健康快速发展。我国现行疫苗管理法及疫苗生产流通管理规定保证了疫苗的研发生产流通环节均受到高度严格监管，保障了疫苗接种的安全有效性，但是一定程度上较为单一的流通方式可能使得部分疫苗出现供需不平衡、疫苗过剩或缺苗的情况发生，部分企业在现行规定基础上接通了接种人群、疾控中心与疫苗研发生产厂家，使得供需信息能够及时传递，新兴的商业模式也帮助我国疫苗市场能够健康快速发展。据WHO统计，2021年约有2,500万儿童没有接种基本疫苗，且当今各国之间和国家内部免疫资源分配不均，差异巨大。为此WHO制定了2030年免疫议程（IA2030），旨在促进疫苗免疫在全球的覆盖；与此同时大量优秀的中国本土企业开始在海外进行相关临床试验，以实现“疫苗出海”或在尚未满足市场进行销售或加入GAVI组织采购计划。从疫苗出口情况看，据海关总署数据统计，2020 年之前，我国人用疫苗出口金额每年不到10亿元；2020年之后受益于新冠疫苗增量，我国人用疫苗出口金额及出口量增速显著，2020年我国出口疫苗金额总计约18.8亿元，2021年约1,010.4亿元，2022年约64.5亿元，2020-2022年复合增长率约50.7%。新冠疫情以来，我国已有三款疫苗加入WHO紧急使用清单，出口至全球超过100个国家。2022年5月，国产13价肺炎疫苗成功出口摩洛哥。随着综合实力的不断提高，国产疫苗有望逐步走向国际市场，成为面向全球的公共卫生产品。2011年，我国疫苗监管体系高分通过WHO评估。2014年，在更高评估标准下，又顺利通过了WHO再评估。这标志着我国疫苗监管体系达到国际标准，且具有持续提升监管水平的能力。此后，中国又于2017年加入国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）成为正式监管成员，疫苗相关的技术要求进一步与国际接轨。2020年，新冠肺炎疫情爆发，我国率先研制的多款新冠疫苗出口支援其他国家，一定程度上打开了与这些国家的疫苗跨境贸易门，为将来进一步拓宽合作打下坚实基础。2022 年 8 月 23 日，世卫组织宣布中国通过疫苗国家监管体系（NRA）评估，确保在中国生产、进口或流通的疫苗质量可控、安全、有效，为我国疫苗出口全球的进一步加强基础。中国疫苗受到国际认可2424中国主要疫苗市场分析人乳头瘤病毒（HPV）疫苗来源：文献检索,沙利文分析HPV病毒分型及易感性分析人乳头瘤病毒（HPV）是生殖道最常见的病毒感染，可在性行为中经皮肤接触而感染，任何性别都可携带HPV。目前已发现和鉴定出 200 多个亚型的 HPV，大约有 54 种可以感染生殖道黏膜。依据各型 HPV 与子宫颈癌发生的危险性不同分为高危型和低危型。高危型（如 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 型）与子宫颈癌的发生相关，尤其是HPV16 型和 18 型和子宫颈癌关系最为密切。低危型 HPV（如6、11、42、43、44 型）感染则可能引起生殖器及肛周尖锐湿疣。一些类型的人乳头瘤病毒可以在男性和女性的生殖器和肛门上或周围引起疣（乳头瘤）。女性也可能在子宫颈和阴道内出现疣体。由于这些HPV类型很少导致癌症，它们被称为“低危病毒。其他类型的HPV被称为“高危”病毒，因为它们可以在男性和女性中引起癌症。常见的高风险HPV类型包括HPV16和18。医生们更担心与这些类型有关的细胞变化和癌前病变，因为它们更有可能随着时间的推移发展成癌症。HPV类型低危型高危型图 22：HPV病毒分型图 23：HPV病毒易感性因素性伴侣人数性伴侣越多，生殖器 HPV 感染可能性越高。与有多个性伴侣者发生性行为也可能会升高风险。年龄寻常疣主要出现在儿童身上。生殖器疣最常发生在青少年和年轻成人身上。免疫功能低下免疫功能低下的人患 HPV 感染的风险更高。皮肤损伤有穿刺或开放性伤口的皮肤区域更容易形成寻常疣。个人接触触摸他人身上的疣或未穿戴防护设备就触摸曾暴露于 HPV 的表面（如公共浴室或游泳池），可能会增加患 HPV 感染的风险。2525中国主要疫苗市场分析人乳头瘤病毒（HPV）疫苗来源：文献检索,沙利文分析HPV引发疾病介绍不同类型的人乳头状瘤病毒(HPV)可导致不同类型的感染，低危HPV类型感染可导致包括明显的生殖器尖锐湿疣以及不明显的宫颈、阴道、外阴、尿道、阴茎、肛门尖锐湿疣，还有普通皮肤疣病。尖锐湿疣会在局部出现乳头状赘生物，质地柔软，触碰易出血，会影响患者的正常生活，且该病会多次复发，导致患者心理上承受巨大痛苦，此外，由于该病毒会通过性传播，影响正常同房，或孕妇感染的情况下，也会把病毒传染给胎儿，影响正常怀孕。而高危HPV类型感染可导致癌症。在世界范围内，HPV高风险菌株的致癌率约为5%，引发的癌症包括宫颈癌、肛门癌、头颈癌、阴茎癌、阴道癌和外阴癌、口咽癌。这些癌症给患者身心带来巨大的危害，比如宫颈癌对子宫造成致命损伤、可导致身体多部位病变及女性不孕。阴道癌导致患者阴道疼痛同时严重影响泌尿系统功能。宫颈癌70p%HPV 16&18HPV31,33,45,52,58全世界约70%的宫颈癌由高危HPV亚型16和18导致，还有20%由HPV31、33、45、52和58型导致。HPV16型和18型还导致近90%的肛门癌，并导致很大比例的口咽癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌。低危HPV亚型6型和11型导致约90%的肛门生殖器疣。图 24：HPV引发疾病介绍肛门癌90%肛门生殖器疣90%宫颈癌20 %宫颈癌流行病学分析宫颈癌已成为全球公共卫生问题。全球2017年中国宫颈癌发病人数约为56.0万，已于2021年增至61.6万，复合年均增长率为2.4%。中国2017年中国宫颈癌发病人数约为11.4万，已于2021年增至11.9万，复合年均增长率为1.1%。图 25：2017-2021年全球宫颈癌发病人数单位：万人图 26：2017-2021年中国宫颈癌发病人数单位：万人56.057.058.060.461.620182017201920202021 2.4.411.611.711.911.920172018202020192021 1.1%HPV 6&11高危亚型低危亚型2626截至2022年12月31日，中国获批上市的HPV疫苗有5种，都是采用重组蛋白疫苗技术。其中，进口疫苗有希瑞适、佳达修9、佳达修三种，和国产疫苗馨可宁、沃泽惠两种，获批的适应症都是针对女性人群。中国主要疫苗市场分析人乳头瘤病毒（HPV）疫苗来源：NMPA,FDA,沙利文分析商品名通用名生产厂家佐剂技术路径批准机构获批时间免疫接种程序希瑞适（Cervarix）双价(16和18型)人乳头瘤病毒吸附疫苗葛兰素史克AS-04重组蛋白疫苗NMPA2016.79-45岁：在0、1、6个月时接种3剂佳达修（Gardasil）四价(6/11/16/18型)人乳头瘤病毒疫苗(酿酒酵母)默沙东铝佐剂重组蛋白疫苗NMPA2017.59-45岁：在0、2、6个月时接种3剂佳达修9（Gardasil9）九价(6/11/16/18/31、33/45/52和58型)人乳头瘤病毒疫苗(酿酒酵母)默沙东铝佐剂重组蛋白疫苗NMPA2018.49-45岁：在0、2、6个月时接种3剂（适用年龄范围于2022年8月30日扩龄至9-45岁，此前适用年龄为16至26岁）馨可宁（Cecolin）双价(16和18型)人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）万泰生物铝佐剂重组蛋白疫苗NMPA2019.129-14岁：在0、6个月时接种2剂，或在0、1、6个月时接种3剂15-45岁：在0、1、6个月时接种3剂沃泽惠双价(16和18型)人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）泽润生物（沃森生物）铝佐剂重组蛋白疫苗NMPA2022.39-14岁：在0、6个月时接种2剂，或在0、2、6个月时接种3剂15-30岁：在0、2、6个月时接种3剂截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的人乳头瘤病毒疫苗共有20种。其中2价疫苗3款，3价疫苗1款，4价疫苗5款，6价疫苗1款，9价疫苗6款，11价疫苗、14价疫苗、15价疫苗和17价疫苗各1款。九价HPV疫苗研发进展较快的本土企业有瑞科生物、万泰生物、沃森生物、博唯生物、康乐卫士五家，其相关疫苗产品均已进入III期临床阶段。价态研发企业血清类型IND临床I期临床II期临床III期临床受试者年龄佐剂2价万泰生物6,1118 NA瑞科生物16,189-45铝佐剂6,1118-45铝佐剂3价康乐卫士生物16,18,5818-45铝佐剂9-26中国已获批HPV疫苗分析中国临床在研HPV疫苗分析中国人乳头瘤病毒（HPV）疫苗市场竞争格局注：统计截至2022年12月31日注：统计截至2022年12月31日2727中国主要疫苗市场分析人乳头瘤病毒（HPV）疫苗来源：NMPA,沙利文分析价态研发企业血清类型IND临床I期临床II期临床III期临床受试者年龄佐剂瑞科生物6,11,16,18NA新型佐剂BFA04双鹭药业16,18,52,58NANA4价成都生物制品、北京生物制品6,11,16,1818-45NA9-459-17岁(男性)9-30岁(女性)上海生物制品16,18,52,5820-45NA9-45博唯生物6,11,16,189-45NA6价成都生物制品6,11,16,18,52,58NANA9价瑞科生物6,11,16,18,31,33,45,52,589-45铝佐剂康乐卫士生物6,11,16,18,31,33,45,52,5820-45铝佐剂9-2618-45(男性)9-17岁(男性)9-30岁(女性)万泰生物6,11,16,18,31,33,45,52,5818-45NA9-17泽润生物（沃森生物）6,11,16,18,31,33,45,52,5816-26铝佐剂9-45博唯生物6,11,16,18,31,33,45,52,589-45铝佐剂9-45（男性）默沙东6,11,16,18,31,33,45,52,5820-45(男性)铝佐剂9-19(男性)中国临床在研HPV疫苗分析注：统计截至2022年12月31日2828中国主要疫苗市场分析人乳头瘤病毒（HPV）疫苗来源：NMPA,沙利文分析价态研发企业血清类型IND临床I期临床II期临床III期临床受试者年龄佐剂11价国药中生生物、北京生物制品、成都生物制品6,11,16,18,31,33,45,52,58,59,6818-45NA9-4514价诺宁生物、神州细胞工程6,11,16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,5918-45铝佐剂15价康乐卫士生物、成大生物NANANA17价博唯生物NANANA中国人乳头瘤病毒（HPV）疫苗市场规模分析中国第一个获批的HPV疫苗是2016年葛兰素史克的希瑞适。随后默沙东公司的佳达修和佳达修9、厦门万泰的国产二价HPV疫苗馨可宁以及沃森的国产二价HPV疫苗沃泽惠陆续获批。2021年的中国HPV疫苗批签发量为2,960.2万支，默沙东的佳达修和佳达修9占据了大部分份额，国产二价疫苗由于获批时间较晚目前占据市场份额较低。图 27：中国人乳头瘤病毒（HPV）疫苗批签发量分析（2017-2021）单位：百万支图 28：中国人乳头瘤病毒（HPV）疫苗产值分析（2017-2021）单位：百万 RMB中国临床在研HPV疫苗分析中国人乳头瘤病毒（HPV）疫苗市场竞争格局1.57.110.915.229.620212020201720182019 110.8%1.64.36.613.23.04.45.87.01.21.21.24.09.920200.30.60.020172018201920210.95.813.624.2 127.7%二价九价四价注：相关疫苗批签发量由沙利文根据中检院及各地方检验所公示信息、相应厂商历史每批次签发支数及公开信息整理所得，其数据与实际批签发量可能有所出入注：疫苗产值由沙利文根据预计批签发量及对应疫苗当年公示中标价整理所得，其产值与厂家实际销售收入可能有所出入注：统计截至2022年12月31日2929来源：文献检索,沙利文分析世界卫生组织于2020年11月16日提出了“加速消除宫颈癌全球战略”，这是包括中国在内的全球194个国家首次共同承诺要消除一种癌症，并主要通过三种方法实现，即疫苗接种、筛查和治疗。该战略指出，到2030年实现所有国家90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种；到2050年，成功实施疫苗接种、筛查和治疗这三项措施可以减少40%以上新发病例和500万相关死亡。全球目标2020年12月，国家卫生委员会妇幼保健司表示，中国将全力支持世界卫生组织的“加速消除宫颈癌全球战略”。为响应全球战略，于2021年4月在鄂尔多斯首次启动此类项目，组织13-18岁的女性免费接种3剂HPV疫苗。2021年5月，国家卫健委在全国15个城市启动了“健康城市建设推动健康中国行动创新模式”试点工作，推动条件成熟地区免费接种HPV疫苗，探索消除宫颈癌综合防治策略措施。无锡、厦门、济南、深圳、成都5个城市也积极响应，率先开展HPV疫苗免费或补助接种。2023年1月20日，国家卫健委等10部门发布关于印发加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）的通知，目标到2025年，试点推广适龄女孩HPV疫苗接种服务；适龄妇女宫颈癌筛查率达到50%；宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。到2030年，持续推进适龄女孩HPV疫苗接种试点工作；适龄妇女宫颈癌筛查率达到70%；宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。同时，对于符合要求的国产HPV疫苗加快审评审批。加强HPV疫苗接种规范化管理，建立真实完整的疫苗购进、储存、分发、供应记录，及时公布有资质的接种单位名单，做好疑似预防接种异常反应监测和处置。政策扶持截至目前，HPV疫苗仍是全球公认的唯一预防癌症的疫苗品种，预防效果显著且安全。HPV疫苗的发展趋势是更强的保护效力，更广泛的血清亚型覆盖。基于此目标方向，目前有两种解决方案，其一是以中生和神州细胞为代表的更高价态研发方式，其二是以GSK和瑞科生物为代表的新佐剂九价方式。更高价态的优点在于机理明确，每个加入的血清亚型都会在覆盖范围内，可预防更多种类的病毒；新佐剂系统的优势在于，佐剂可诱发交叉保护，增强疫苗免疫原性，改变免疫应答的性质以及减少抗原数量及免疫接种所需的针数，在九价基础上提供广谱交叉保护能力。更强的保护效力市场快速扩容2022年以来，截至9月30日，国产二价HPV疫苗共获批签发232次，其中万泰生物获216次批签发，沃森生物的二价HPV疫苗于今年5月份开始上市销售，已获16次批签发。此外，智飞生物代理的进口九价HPV疫苗获52次批签发。2022年以来，HPV疫苗批签发量大幅增长。从供给端来看，自国产二价HPV疫苗上市后，批签发数量显著增长，从2017年约146万支到2021年约2,960万支。但根据市场的反应表现，HPV疫苗依然供不应求。为此，多家公司正在提高产能。据瑞科生物自愿性公告，产业化基地最高可满足年产2,000万剂重组九价HPV疫苗；万泰生物在半年报中披露，九价宫颈癌疫苗基地建设（一期）累计实际投入资金5.3亿元；今年4月默沙东扩大了在美国弗吉尼亚州埃尔克顿的工厂，完成建设面积12万平方英尺。随更多价态、更多国产厂家获批上市、产能扩大，预计市场规模将进一步增长。中国主要疫苗市场分析人乳头瘤病毒（HPV）疫苗HPV疫苗市场发展驱动力及趋势分析3030中国主要疫苗市场分析带状疱疹疫苗来源：文献检索,沙利文分析水痘-带状疱疹病毒（VZV）和引发的疾病介绍水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)是已知可导致人类感染的8种疱疹病毒之一，全世界均有分布。VZV感染在临床上会引起两种不同的疾病形式：水痘(chickenpox)和带状疱疹(shingles)。初次VZV感染引发弥漫性水疱疹，即水痘。水痘感染时病毒播散入血，并感染许多脊髓及脑神经内的神经细胞（神经节）并潜伏于此。当人体免疫功能低下时，潜伏性VZV的内源性再激活通常后引起带状成簇水泡皮损和局部神经疼痛，称为带状疱疹。VZV易感性分析VZV通过吸入含病毒的飞沫，直接接触水痘或带状疱疹皮疹，或气溶胶传播。根据带状疱疹疫苗预防接种专家共识，人群对 VZV 普遍易感，血清学证据显示成人 VZV 感染率高达 90%以上，故人群普遍VZV潜伏感染及带状疱疹发病可能性。全球大约1/3的人在一生中会因病毒的再激活而患病。图 29：带状疱疹患病的危险因素基础疾病：患有削弱免疫系统的疾病，如HIV/AIDS 和癌症，会增加患带状疱疹的风险。年龄：带状疱疹最常见于50岁以上的人群，患病风险随年龄增长而增加药物使用：抗排异药物及长期服用类固醇类药物可增加风险接受癌症治疗：放化疗对降低患者对疾病的抵抗力，并可能引发带状疱疹。带状疱疹流行病学分析全球普通人群带状疱疹的发病率为3/1,000人年5/1,000人年。发病率随着年龄的增长而升高：60岁带状疱疹发病率为 6/1,000人年8/1,000人年，80岁可达8/1,000人年12/1,000人年。这是因为随着年龄的增长，VZV特异性T细胞的增殖能力下降，使得细胞免疫减弱，长期潜伏于神经的VZV更容易被激活。不过近年来有研究显示，带状疱疹发病趋于年轻化，尤其是处于亚健康状态、肿瘤、艾滋病患者等免疫力低下人群。目前，带状疱疹发病率呈缓慢上升趋势，这可能与很多国家步入老龄化社会、大量使用免疫抑制药物等原因有关。我国流行病学调查显示，湖北宜昌2016年的带状疱疹发病率为4.08/1000人年，2017年增长为6.04/1000人年；黑苏赣冀沪地区2010-2012年的发病率分别为2.90/1000人年、3.20/1000人年和4.18/1000人年。图 30：带状疱疹流行病学成人 VZV 感染率9090% % 普通人群发病率3/1,0003/1,000人年人年5/1,0005/1,000人年人年60岁发病率6/1,0006/1,000人年人年8/1,0008/1,000人年人年80岁发病率8/1,0008/1,000人年人年12/1,00012/1,000人年人年3131中国主要疫苗市场分析带状疱疹疫苗来源：文献检索,沙利文分析带状疱疹临床表现和负担分析带状疱疹通常累及胸腰部皮肤，还可累及膝状神经节、眼带和口腔。发病后首先在受累部位出现刺痛，23天后即在红斑基底上出现皮疹，在病灶周围可形成小的卫星灶。病程一般2-3周，老年人为3-4周。然而，最严重的并发症为带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN），定义为皮疹愈合后持续 1 个月及以上的疼痛，这种疼痛可以持续数月或数年甚至终生。45%的PHN患者情感受到中重度干扰，表现为焦虑、抑郁、注意力不集中等。60%的 PHN 患者曾经或经常有自杀想法。超过40%的 PHN 患者伴有中-重度睡眠障碍及对日常生活产生中至重度干扰。30P%的PHN患者疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长。根据带状疱疹疫苗预防接种专家共识，我国 50 岁及以上人群每年新发带状疱疹病例在150万例以上，经济负担超过13亿元。带状疱疹后神经痛中国专家诊疗共识指出，PHN发病率占带状疱疹患者的50%，我国约有400万PHN患者。图 31：带状疱疹疾病负担分析45%情感受到中重度干扰曾经或经常有自杀想法60%中-重度睡眠障碍日常生活受到中至重度干扰 40%PHN带来的影响30P%疼痛持续超过1年部分病程可达10年或更长中国带状疱疹患者经济负担13亿元带状疱疹治疗方式现今带状疱疹的治疗多以抗病毒及对症治疗为主，尚无特效药。带状疱疹治疗需要综合应用抗病毒治疗，糖皮质激素，疼痛管理及并发症治疗。带状疱疹中国专家共识（2018版）推荐在发疹后2472h内开始使用抗病毒药物，以迅速达到并维持有效浓度，获得最佳治疗效果。口服皮质类固醇可以缓解疼痛，加速病变愈合，加速功能恢复；但是，由于其具有免疫抑制作用，需同时进行抗病毒治疗。严重的带状疱疹急性期疼痛是发生PHN的危险因素，需给予高度重视及充分及时的控制措施，合理使用各类镇痛药物，减少PHN发生。但目前带状疱疹治疗仍有开始治疗时间过晚，最佳的治疗组合仍不确定，抗病毒药物可及性不足等问题。即使及时干预，仍有相当一部分患者的疗效不佳，多达20%的PHN患者6个月后仍有持续性神经痛。2022年发布的带状疱疹疫苗预防接种专家共识指出近年来带状疱疹的发病率呈缓慢上升趋势，随着人口寿命延长，预计PHN的总患病率将会上升，对患者健康相关生命质量带来了巨大冲击。接种疫苗是最有效可行的预防手段。3232中国主要疫苗市场分析带状疱疹疫苗来源：中华医学杂志,文献检索,沙利文分析带状疱疹疫苗对比分析目前，全球上市主要使用的带状疱疹疫苗有两种，分别为带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）和重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）。ZVL由默克公司研发，最早于2006年5月经EMA获批，但并未在中国上市。2017年10月，葛兰素史克公司研发生产的RZV经FDA批准用于预防50岁成人带状疱疹，并于2020年6月在中国正式上市。2021年7月，FDA扩大了RZV的适应症范围，包括了因已知疾病或治疗导致的免疫缺陷或免疫抑制，患带状疱疹的风险增加的18岁成年人。ZVL和RZV目前已在全球 62 个国家获批，截至 2021 年2 月，ZVL 在全球已接种 5,100 万剂次。在 RZV已获批的 36 个国家中，已有 10 个国家对带状疱疹疫苗进行指南推荐，其中 7 个国家优先推荐接种RZV。VZV特异性抗体及 VZV-CMI是评价带状疱疹疫苗免疫原性的两个重要指标。一项对RZV和VZV的头对头试验研究表明，RZV受者在接种gE特异性IL-2 和IFN- 以及水痘带状疱疹病毒特异性IL-2 疫苗后5年内保持较高的反应。水痘带状疱疹病毒特异性记忆和 gE 特异性 Th1 免疫的 5 年持久性可能是优越的 RZV 疗效的基础。分类商品名佐剂生产厂家免疫原性保护效力保护作用的持久性带状疱疹减毒活疫苗ZOSTAVAX无默沙东接种后抗体和VZV-CMI应答指标均显著增强，其中VZV-CMI 约增加 2 倍。70岁及以上接种者应答的增强效果6069岁的接种者。预防带状疱疹的总体疫苗效力为 51.3%。在老年人群中年龄相关的疫苗效力有明显的衰退现象。预 防 带 状 疱 疹的 总 体 疫 苗 效力51.3%。在 711年 的 长 期研究中，预防带状疱疹的总体疫苗效力为 21.1%。重组带状疱疹疫苗SHINGRIXAS01B葛兰素史克可引发强烈的VZV-CMI和gE抗体的免疫应答，显著高于一剂次 ZVL。没有发现年龄对 RZV 接种后的免疫应答产生显著影响。对50 岁和70岁人群预防带状疱疹的保护效力为分别 达 到 97.2%和91.3%。对50和70岁人群预防带状疱疹的保护效力分别达到93.1%和 87.9%。图 32：带状疱疹疫苗对比分析带状疱疹疫苗的作用机制VZV特异性的细胞介导免疫应答（VZV cell-mediated immune，VZV-CMI）在控制VZV细胞内感染、维持 VZV 潜伏状态并预防带状疱疹方面发挥了关键作用。VZV特异性T细胞介导的免疫应答可在VZV初次感染后数天或数周内可在血清中检测到，该特异性抗体水平可维持终生。然而，老龄化、疾病或使用免疫抑制剂等因素，可导致 VZV-CMI水平下降，并成为带状疱疹发生的重要条件。因此，接种疫苗提升人体VZV-CMI水平是预防和降低发生带状疱疹的主要机制。带状疱疹疫苗可提高VZV-CMI和体液免疫两个方面的应答水平，前者很可能是阻止VZV再激活以达到预防带状疱疹的主要机制，后者可通过抗体依赖细胞毒效应等途径发挥一定的作用。3333中国主要疫苗市场分析带状疱疹疫苗来源：FDA,NMPA,EMA,文献检索,沙利文分析在中国，目前第一且唯一获批的带状疱疹疫苗为GSK的Shingrix，于2019年上市。中国仅有重组蛋白技术路径的疫苗获批。商品名通用名生产厂家佐剂技术路径批准机构获批时间适用年龄免疫接种程序欣安立适(Shingrix)重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)葛兰素史克AS01B重组蛋白疫苗NMPA2019.550岁及以上在0和2-6个月时接种2剂截至2022年12月31日，中国处于临床阶段的带状疱疹疫苗技术路径有减毒活疫苗和重组蛋白疫苗两种，共有7款，其中4款为减毒活疫苗，3款为重组蛋白疫苗，百克生物的研发进度最快，有望在2023年上市销售。此外，有较多公司都在临床前研究阶段，包括瑞科生物、智飞生物等。带状疱疹的mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗也有公司布局，等待进一步的结果。中国已获批带状疱疹疫苗分析中国临床在研带状疱疹疫苗分析中国带状疱疹疫苗市场竞争格局全球已获批带状疱疹疫苗分析截至2022年12月31日，全球获批上市的带状疱疹疫苗有两种路径，分别为减毒活疫苗和重组蛋白疫苗。通用名研发企业佐剂临床阶段首次公示时间/CDE 承办时间技术路径适用年龄免疫接种程序带状疱疹减毒活疫苗百克生物NABLA2022.4减毒活疫苗40岁及以上1 剂带状疱疹减毒活疫苗长生生物NAIII2017.10减毒活疫苗40岁及以上1 剂冻干带状疱疹减毒活疫苗万泰生物NAII2018.6减毒活疫苗40岁及以上1 剂带状疱疹减毒活疫苗上海生物制品NAII2018.12减毒活疫苗40岁及以上1 剂重组带状疱疹疫苗(CHO 细胞)中慧元通生物、怡道生物CpG佐剂II2021.10重组蛋白疫苗 40岁及以上 在0和2个月时接种2剂重组带状疱疹疫苗(CHO 细胞)绿竹生物铝佐剂II2022.4重组蛋白疫苗50-70 岁在0和1个月时接种2剂重组带状疱疹疫苗(CHO 细胞)迈科康生物MA105I2022.10重组蛋白疫苗 18岁及以上 在0和2个月时接种2剂商品名通用名生产厂家佐剂技术路径批准机构获批时间适用年龄免疫接种程序欣安立适(Shingrix)重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)葛兰素史克AS01B重组蛋白疫苗NMPA2019.550岁及以上在海外部分国家（包括美国）可用于18岁以上人群在0和2-6个月时接种2剂FDA2017.10EMA2018.3Zostavax带状疱疹减毒活疫苗默沙东无减毒活疫苗FDA2011.350岁及以上接种1剂EMA2006.5-带状疱疹减毒活疫苗BIKEN无减毒活疫苗MHLW(Japan)2016.350岁及以上接种1剂SKY Zoster 带状疱疹减毒活疫苗SK Chemicals无减毒活疫苗KFDA(Koera)2017.1250岁及以上接种1剂注：统计截至2022年12月31日注：统计截至2022年12月31日注：统计截至2022年12月31日3434中国主要疫苗市场分析带状疱疹疫苗来源：FDA,NMPA,EMA,文献检索,沙利文分析中国带状疱疹疫苗市场规模分析GSK 公司的 Shingrix 是中国唯一获批的带状疱疹疫苗，用于50岁及以上成人预防带状疱疹，保护力高达 90%以上。该疫苗在2019年被NMPA批准，但直到2020年才有销售收入记录。据统计，于2020年和2021年，中国带状疱疹疫苗的批签发量分别为1.6和0.6百万支，产值规模分别为26亿和9亿人民币。我国带状疱疹疫苗接种率与欧美等国家之间有较大差距。根据美国CDC数据，2020 年50 岁和60 岁成年人的带状疱疹疫苗接种覆盖率分别为 29.4%和 39.1%；英国将带状疱疹疫苗纳入接种计划，为70岁以上老年人提供，据官方发布，2020年覆盖率达到40.6%。相较之下，中国带疱疫苗接种率仅为0.2%左右。另外，新冠疫情也影响了Shingrix的销售。新冠疫情让各国政府上调了COVID疫苗的优先级，使Shingrix需求下降，Shingrix疫苗在全球范围内销售额均呈下降趋势。Shingrix自2017年美国上市以来，从2018年到2021年，分别实现10.5亿美元、23.1亿美元、25.5亿美元和23.7亿美元的销售收入。全球销售额增速逐年升高，然而，2021年受新冠疫情的影响首次出现负增长，但2022年第三季度已回弹并快速增长，实现27.1亿美元销售。中国同样对于Shingrix需求量下降，同时疫情期间居民外出活动减少从而减少了带状疱疹病毒的流行，导致批签发量降低。2021年，其产值约为9.5亿元，批签发量约为59.2万支。图 33：中国带状疱疹疫苗批签发量分析（2020-2021）单位：百万支1.60.620202021图 34：中国带状疱疹疫苗产值分析（2020-2021）单位：十亿 RMB2.60.920202021中国带状疱疹疫苗市场竞争格局通用名研发企业临床阶段首次公示时间佐剂技术路径带状疱疹减毒活疫苗祈健生物IND2014.11NA减毒活疫苗带状疱疹减毒活疫苗雅立峰生物IND2017.11NA减毒活疫苗重组带状疱疹疫苗（CHO细胞）瑞科生物IND（菲律宾）2022.12BFA01重组蛋白疫苗重组带状疱疹疫苗（CHO细胞）智飞生物Pre-IND-NA重组蛋白疫苗带状疱疹mRNA疫苗沃森生物、艾博生物Pre-IND-NAmRNA疫苗带状疱疹mRNA疫苗康华生物、信然博创Pre-IND-NAmRNA疫苗CSB06-带状疱疹疫苗康希诺生物Pre-IND-NA腺病毒载体疫苗中国临床在研带状疱疹疫苗分析注：相关疫苗批签发量由沙利文根据中检院及各地方检验所公示信息、相应厂商历史每批次签发支数及公开信息整理所得，其数据与实际批签发量可能有所出入注：疫苗产值由沙利文根据预计批签发量及对应疫苗当年公示中标价整理所得，其产值与厂家实际销售收入可能有所出入注：统计截至2022年12月31日3535来源：文献检索,沙利文分析带状疱疹后神经痛疾病负担大。在普通人群中，带状疱疹的终生风险在20-30%之间，但50岁以后风险急剧增加，85岁时带状疱疹的终生风险达到50%。随着全球社会的老龄化，50岁以上的老年人口占比增加，病毒激活引起带状疱疹的人越来越多。带状疱疹患者很可能出现带状疱疹后的神经痛（PHN），这是最主要的并发症。PHN可以持续数周、数月甚至数年，这会极大地影响患者的生活质量。此外，老年患者由于免疫力低下，发病率高，症状严重，并发症复杂，其疾病负担也更重。目前带状疱疹的治疗尚无特效药，接种带状疱疹疫苗是非常有效的预防手段，可降低带状疱疹后神经痛的发生率，缩短发病的持续时间。因此，有效的带状疱疹疫苗具有巨大的市场潜力。疫苗是最有效的预防方式尽管当前公众普遍对儿童接种水痘疫苗认知度高，对成年人接种疫苗预防带状疱疹缺乏认知，尤其中老年人群中带状疱疹认知率非常低，接种意愿度较低。而后疫情时代，人们对疫苗的认知不断上升，对接种疫苗的关注度空前高涨，为带状疱疹疫苗的普及和推广提供契机。重组带状疱疹疫苗早在2018年就被我国列入48个境外已上市“临床急需新药”名单。2022年，中国疾病预防控制中心、中华预防医学会等机构在中华医学杂志上在线发表的我国老年人健康防护倡议也指出，要积极响应国家号召接种新冠疫苗，主动接种带状疱疹疫苗，以预防中老年人常见感染性疾病。爱康国宾等民营体检机构及彩虹医生等线上预约平台均加大了对于带状疱疹的宣传。随着国家卫生机构的推荐，更多国产疫苗的获批上市，预计未来将进一步提升接种率。带状疱疹疫苗的认知程度提升尽管带状疱疹多发于50岁以上年龄群体，儿童、青年、中年人群也可发生带状疱疹，近年来带状疱疹在中青年群体中也有报道，中青年群体对于疫苗的认知程度及支付意愿较老年群体更高，目前美国FDA已批准GSK的重组带状疱疹疫苗用于18岁以上人群，适用人群范围扩大。澳大利亚和西班牙等国家对18岁以上易感人群也建议接种带状疱疹疫苗，预计随疫苗临床试验的推进，适用人群的扩大，市场将进一步增长。更广泛的接种人群市场快速扩容国内获批用于预防带状疱疹的疫苗仅有重组带状疱疹疫苗一款，为2019年获批的GSK的Shingrix，用于50岁及以上成人预防带状疱疹。国内厂商方面，目前共有7款带状疱疹疫苗处于临床研发阶段，包括瑞科生物、万泰生物、绿竹生物、百克生物等，其中长生生物和百克生物都处于临床三期。还有一些企业也积极布局，尚处于临床前研发阶段，例如瑞科生物的重组带状疱疹疫苗REC610，采用了与葛兰素史克Shingrix类似的重组蛋白技术及新佐剂。国产疫苗上市后批签发量将增长迅速，随更多国产厂家获批上市、产能扩大，预计市场规模将进一步增长。中国主要疫苗市场分析带状疱疹疫苗带状疱疹疫苗市场发展驱动力及趋势分析3636中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：文献检索,沙利文分析狂犬病病毒血清分型及致病机理介绍病毒在肌细胞中复制咬伤含病毒的唾液病毒在神经肌肉接点侵入神经细胞病毒从周围神经向心性传递至中枢系统侵犯脑和脊髓感染大脑神经细胞导致神经系统功能失调向唾液腺、皮肤、眼角膜扩散图 35：狂犬病毒作用机制狂犬病毒病原学狂犬病病毒属于核糖核苷酸型弹状病毒，其RNA 编码五种蛋白，分别是核蛋白（N）、基质蛋白（M）、磷蛋白（P）、糖蛋白（G）和依赖RNA的RNA多聚酶（L）。RABV（Rabies virus）最早被认为是狂犬病的唯一病原，经过一系列狂犬病毒多样性遗传进化研究，国际病毒分类委员会（International Committee of Taxonomy Virus,ICTV）设立了狂犬病病毒属（lyssavirus），2021年最新分类结果明确了17种狂犬病病毒，包括了LBV（Lagos bat virus）、MOKV（Mokola virus）、DUVV（Duvenhage virus）等。不同型别狂犬病病毒的致病性不同：在犬、猫等哺乳动物中传播的毒力很强，感染后一旦出现临床症状，病死率几乎100%，是世界上病死率最高的传染病；而在蝙蝠中传播的狂犬病病毒毒力相对较弱。狂犬病发病机制大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤所致，少数是由于被抓挠或伤口、粘膜被污染所致。嗜神经性是狂犬病病毒自然感染的主要特征，在被唾液中带有狂犬病毒的动物咬伤后，狂犬病病毒在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经系统。病毒进入外周神经后，以运输小泡为载体，沿轴突以逆轴浆运动的方向向中枢神经系统“向心性”移行至背根神经节后，病毒在其内大量增殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经系统，扩散速度非常迅速，脑干最先受累，也是感染最重的区域。在中枢神经系统中增殖后，病毒通过在运动轴突的顺向轴浆运输“离心性”扩散进入腹侧根、被根神经节及其感觉轴突，并感染感觉轴突支配的肌梭、皮肤、毛囊及其他非神经组织，主要累及神经丛和唾液腺腺泡细胞，并经唾液腺排放到唾液中，再由咬伤伤口或被带毒唾液污染的粘膜传播到下一个受害者。人间狂犬病潜伏期从5天至数年（通常2-3个月，极少超过1年）。潜伏期长短与病毒的数量、毒力和侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短。3737中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：文献检索,沙利文分析狂犬病介绍狂犬病临床表现狂犬病的自然病程可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期（兴奋期）、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。潜伏期无明显症状，一旦发病，前驱期常持续2-10天，症状为非特异性的（全身不适、发热、疲劳）或呼吸/肠胃/中枢神经系统出现异常。急性神经系统疾病期开始于中枢神经系统的功能障碍，分为狂躁型和麻痹型两种：狂躁型表现为极度恐惧、恐水、怕风、咽肌痉挛等；麻痹型表现为发烧、头痛、呕吐等非典型症状。麻痹期的患者可能会出现快速、不规则的呼吸，并逐渐安静，出现瘫痪和昏迷。之后很快发生呼吸停止并因其他并发症而死亡。狂犬病流行病学及疾病负担分析全球每年狂犬病死亡例数约59,000例，主要发生在亚洲和非洲。我国为狂犬病流行国家，根据中国疾病预防控制中心的数据，中国每年约有4000万狂犬病暴露人群，而我国暴露后人群的狂犬病疫苗接种率仅为35%左右。2021年狂犬病报告死亡数位居法定报告传染病前五，给人民群众生命健康带来严重威胁。目前临床尚无治疗狂犬病的有效方法，若发病的患者接受呼吸辅助治疗，则可以延长狂犬病的临床进程，但很少能影响疾病的结果，预后极差，病死率几乎100。据WHO报道，全球范围内因狂犬病每年造成的损失估计达86亿美元。2015年约有5.9万人死亡，其中40%是生活在亚洲和非洲的儿童。2015年，WHO呼吁采取行动，制定了到2030年全球范围内人类经狗介导的狂犬病零死亡的目标。因此，暴露后预防至关重要，主要通过接种人用狂犬病疫苗和注射被动免疫制剂。中国猫狗咬伤新发例数分析在中国，99%的狂犬病病例是由猫狗咬伤或者抓伤所致。人们饲养宠物习惯的逐渐兴起，随居住环境的提升亦出现了大量流浪猫狗，进一步加剧了狂犬病预防的必要性。40%亚洲和非洲死亡的儿童100%发病后死亡率86亿美元狂犬病造成损失图 36：狂犬病负担分析45.649.355.5201720212030E 1.5%图 37：中国猫狗咬伤新发例数（2017-2030E）单位：百万例3838中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：文献检索,沙利文分析中国人用狂犬病疫苗介绍狂犬病疫苗的免疫机制和接种程序目前我国所使用的预防狂犬病的疫苗均为灭活的狂犬病疫苗，同被天然病毒感染相似，疫苗中的灭活狂犬病毒可以引起细胞毒性T细胞的增殖和中和抗体的产生，中和抗体通过迁移至神经系统实质内发挥作用。一般来说，机体在接种狂犬病疫苗约 7 天左右产生IgM抗体，在约14天后产生IgG抗体并迅速升高。IgM和IgG抗体均具有中和病毒的能力，能够进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。细胞毒性T细胞的高峰出现在免疫后12天，可清除中枢神经系统内的狂犬病病毒。我国批准上市的狂犬病疫苗暴露后免疫程序共两种，分别为Zagreb2-1-1方案（4剂次免疫程序）和Essen方案（5剂次免疫程序）。多项血清学研究显示，与5针程序相比，“2-1-1”程序第7天抗体阳转率和血清抗体水平均更高，14天和42天抗体水平无差异。与 Essen 5 针注射法相比，Zagreb 2-1-1 注射法将就诊次数由五次减至三次，并将剂量由五支减至四支，减少了一定的成本。细胞基质来源培养工艺优势劣势原代细胞原代地鼠肾细胞（PHKC）动物源细胞转瓶培养仅使用简单的培养基可实现工业化生产；通常对多种病毒具有广泛的敏感性，适合多种生物制品的生产获得地鼠肾细胞过程对人工要求较高，可能发生感染源污染；不同来源动物培养物的质量和病毒敏感性存在可变性；不具备传代特性，需要较多的动物来源实现规模化生产原代鸡胚细胞（PCEC）动物源细胞转瓶培养仅使用简单的培养基可实现工业化生产；通常对多种病毒具有广泛的敏感性，适合多种生物制品的生产获得鸡胚细胞过程可能发生感染源污染，例如鸡蛋中的卵性蛋白会导致过敏；不同来源动物培养物的质量和病毒敏感性存在可变性；不具备传代特性，需要较多的动物来源实现规模化生产传代细胞Vero细胞动物源生物反应器和细胞工厂培养传代次数多，在通用培养基中容易生长，培养系统易于标准化；可以在生物反应器中进行大规模生产，降低生产成本Vero细胞来源于非洲绿猴，病毒增殖性强，传代次数多，超过一定代次则具有成瘤性，质量控制中需进行成瘤性检查人二倍体细胞（HDC）人源生物反应器和细胞工厂培养无外源因子污染，细胞性状较稳定；已建株的二倍体细胞无需考虑致瘤性的问题传代次数有限，规模化生产要求较高；细胞来源胎儿，可能存在伦理问题图 38：培养狂犬病疫苗的不同细胞基质培养狂犬病疫苗的不同细胞基质的分析人类狂犬病疫苗市场可以根据用于培养疫苗的不同细胞基质来划分。不同的细胞基质有不同的特点，需要不同的制造工艺。目前用于狂犬病疫苗生产的细胞基质包括原代细胞（地鼠肾细胞和鸡胚细胞）和传代细胞（Vero细胞和人二倍体细胞）。3939中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：NMPA,沙利文分析中国人用狂犬病疫苗市场竞争格局已获批人用狂犬病疫苗分析培养细胞基质疫苗名称商品名生产厂家上市时间免疫接种程序Vero细胞冻干人用狂犬病疫苗依生君安依生生物2003.4Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗成大速达成大生物2004.1Zagreb 四剂&Essen五剂人用狂犬病疫苗成大速达成大生物2004.1Zagreb 四剂&Essen五剂人用狂犬病疫苗武生旺宁武汉生物制品研究所2004.1Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗武生欣宁武汉生物制品研究所2005.1Essen五剂人用狂犬病疫苗NA迈丰生物2006.11Essen五剂人用狂犬病疫苗NA惠康生物2006.11Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗NA艾美疫苗/荣安生物2007.1Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗NA诺诚生物2008.1Essen五剂人用狂犬病疫苗福尔博雅立峰生物2016.9Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗NA卓谊生物2016.11Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗长研佳宁长春生物2021.4Zagreb 四剂&Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗亦度康达亦度生物2021.7Essen五剂地鼠肾细胞人用狂犬病疫苗NA亚泰生物1999.1Essen五剂人用狂犬病疫苗NA远大生物2000.1Essen五剂人用狂犬病疫苗NA兰州生物制品研究所2000.1Essen五剂人用狂犬病疫苗NA中科生物2000.2Essen五剂冻干人用狂犬病疫苗NA兰州生物制品研究所2005.1Essen五剂人用狂犬病疫苗NA艾美疫苗/艾美诚信2006.1Essen五剂人二倍体细胞冻干人用狂犬病疫苗HDCV康华生物2012.1Essen五剂截至2022年12月31日，中国获批上市的人用狂犬病疫苗共有20种。其中，人用狂犬疫苗（Vero细胞）有13种、人用狂犬疫苗（地鼠肾细胞）有6种、人用狂犬疫苗（人二倍体细胞）有1种。注：统计截至2022年12月31日4040中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：CDE,ChiCTR,沙利文分析中国人用狂犬病疫苗市场竞争格局临床在研人用狂犬病疫苗分析培养细胞基质疫苗名称研发企业临床阶段试验首次登记时间/CDE 承办时间Vero细胞人用狂犬病纯化疫苗昆阳科技NDA2006.8人用狂犬病疫苗普新生物NDA2007.12冻干人用狂犬病疫苗先声卫科NDA2015.4冻干人用狂犬病疫苗华兰生物NDA2016.12冻干人用狂犬病疫苗康润生物NDA2022.1冻干人用狂犬病疫苗金迪克生物III期2017.12冻干人用狂犬病疫苗天津津斯特,茂康源生物III期2019.12冻干人用狂犬病疫苗智飞龙科马III期2020.12冻干人用狂犬病疫苗柏奥特克生物III期2021.8冻干人用狂犬病疫苗荣盛生物III期2022.6冻干人用狂犬病疫苗瑞贝斯药业III期2022.11冻干人用皮卡狂犬病疫苗依生生物III期（菲律宾，巴基斯坦，新加坡，越南）I期（中国）2016.112020.2冻干人用狂犬病疫苗亚泰生物I期2021.2人二倍体细胞冻干人用狂犬病疫苗民海生物NDA2015.9冻干人用狂犬病疫苗(MRC-5细胞)民海生物NDA2021.11冻干人用狂犬病疫苗成都生物制品研究所III期2017.5冻干人用狂犬病疫苗智飞生物III期2019.9冻干人用狂犬病疫苗成大生物III期2021.6人用狂犬病疫苗中国医学科学院医学生物学研究所临床申请中2016.4冻干人用狂犬病疫苗中慧元通批准临床2022.8鸡胚细胞冻干人用狂犬病疫苗青赛生物（赛尔富森生物）,青峰药业III期2022.1冻干人用狂犬病疫苗安泽康生物批准临床2008.12冻干人用狂犬病疫苗卫光生物临床申请中2022.5截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗共有24种。按照培养细胞基质分类来看，其中Vero细胞有13种，人二倍体细胞有8种，鸡胚细胞有3种。Vero细胞疫苗研发企业中，依生生物、金迪克生物等进展较快；人二倍体细胞疫苗研发企业中，智飞生物和成大生物都已进入临床三期；鸡胚细胞疫苗研发企业中，青赛生物是目前唯一一家进入临床三期研究阶段的企业。注：统计截至2022年12月31日4141中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：中国食品药品检定研究院,沙利文分析中国人用狂犬病疫苗市场规模分析中国人用狂犬病疫苗批签发量分析2017-20212017-2021年中国人用狂犬疫苗批签发量呈先下降后上升的波动态势，受2018年长春长生疫苗事件，宁波荣安、广州诺诚GMP认证问题而产生的影响，2018-2019年我国狂犬疫苗批签发量持续下降。新冠疫情导致居民户外活动出行时间减少，在家与动物接触时间延长，狂犬病暴露风险增大，对狂犬疫苗需求有所增长。2021年我国狂犬疫苗批签发量为88.0万支，比2020年增长12.0%。中国人用狂犬病疫苗产值规模2017-20212017-2021年中国人用狂犬病疫苗市场产值呈先下降后上升的波动态势。受部分狂犬疫苗生厂商停产影响，2018-2019年狂犬病疫苗批签发量的下降导致产值规模有所下降。2020年，随着疫苗行业监管趋严和狂犬疫苗生产工艺提升，导致狂犬疫苗生产成本增加，上海、河北、内蒙、海南等省各家企业的狂犬疫苗中标价均有所提升。同时，随着接种率的提高和高价值狂犬病疫苗进入市场，产值规模增加。截至2021年，我国人用狂犬病疫苗产值规模达到了约94亿元。图 40：中国人用狂犬病疫苗产值规模（2017-2021）单位：十亿 人民币图 39：中国人用狂犬病疫苗批签发量（2017-2021）单位：百万支78.262.958.878.688.020212017201820192020 3.0%4.53.73.86.09.420202018201720192021 20.2%注：相关疫苗批签发量由沙利文根据中检院及各地方检验所公示信息、相应厂商历史每批次签发支数及公开信息整理所得，其数据与实际批签发量可能有所出入注：疫苗产值由沙利文根据预计批签发量及对应疫苗当年公示中标价整理所得，其产值与厂家实际销售收入可能有所出入4242中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：中国食品药品检定研究院,沙利文分析中国和美国人用狂犬病疫苗市场规模比较中国人用狂犬病疫苗批签发量按细胞类型拆分，2021美国人用狂犬病疫苗销量按细胞类型拆分，2021图 41：中国人用狂犬病疫苗按细胞类型拆分，2021注：相关疫苗批签发量由沙利文根据中检院及各地方检验所公示信息、相应厂商历史每批次签发支数及公开信息整理所得，其数据与实际批签发量可能有所出入中国获批的人用狂犬病疫苗共有3种细胞类型，分别是Vero细胞、地鼠肾细胞和人二倍体细胞。其中，人用狂犬疫苗（Vero细胞）有16种、人用狂犬疫苗（地鼠肾细胞）有6种、人用狂犬疫苗（人二倍体细胞）有1种。从批签发量按细胞类型拆分来看，有88.8%的狂犬病疫苗采用了基于Vero细胞的生产技术，这与Vero细胞狂犬病疫苗获批的厂家数量多、Vero细胞狂犬病疫苗产量大、价格低，具备一定的性价比有关。人二倍体细胞疫苗和地鼠肾细胞疫苗分别占比为5.8%和5.4%。Vero细胞,88.8%人二倍体,5.8%地鼠肾细胞,5.4%图 42：美国人用狂犬病疫苗按细胞类型拆分，2021鸡胚细胞,71.3%人二倍体,28.7%注：相关疫苗批签发量由沙利文根据美国样本医院销量、相应厂商历史销售支数及公开信息整理所得，其数据与实际销量可能有所出入美国获批的人用狂犬病疫苗共有2种：第一种是赛诺菲公司生产的人二倍体细胞疫苗，商品名Imovax，于1986年获批；第二种是诺华公司生产的鸡胚细胞疫苗，商品名RabAvert，于1997年获批。这两款疫苗针对暴露后人群从前未免疫的个体都采用4针法，针对曾经免疫的个体采用2针法。美国FDA对这两种人用狂犬病疫苗的推荐无优先级之分。从销量按细胞类型拆分来看，有71.3%的狂犬病疫苗采用了基于鸡胚细胞的生产技术，人二倍体细胞疫苗占比28.7%。这可能与人二倍体细胞疫苗单价昂贵，产量较低有关。4343中国主要疫苗市场分析人用狂犬病疫苗来源：GAVI 官网,WHO,文献检索,沙利文分析人用狂犬病疫苗市场发展驱动力及趋势分析多个指南和政策的发布，狂犬病认知程度不断提高狂犬病疫苗出海趋势2015年，WHO在瑞士日内瓦召开的全球狂犬病会议上提出“2030年前在全球消除犬引起的人狂犬病”的全球战略计划。我国近年也陆续发布一系列指南：2016年中国疾控中心印发狂犬病预防控制技术指南（2016 版），2019年发布了狂犬病暴露预防处置专家共识，表示对于所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种，对于暴露后预防处置应尽早进行狂犬病疫苗接种。我国各省市亦配套设立了24小时犬伤门诊并对名单公示以帮助提高暴露后疫苗接种率。目前临床尚无治疗狂犬病的有效方法，预后极差，病死率几乎100，接种狂犬病疫苗作为唯一有效的预防手段，具有巨大的市场潜力。据WHO统计，超过95%的人类狂犬病死亡病例发生在亚洲和非洲地区的发展中国家，大约40%的病例发生在15岁的儿童身上。随着中低收入国家人们对狂犬病暴露后疫苗接种认知意识不断提高和可支配收入增加，这些新兴国家和地区的狂犬病疫苗接种需求保持稳定增长。中国疫苗产业生产成本相对较低，在中低收入国家中具有竞争优势，且在低价的同时提供优质疫苗。在中国“一带一路”政策的支持下，我国多个狂犬病疫苗研发企业在国际上开展相应临床以进入海外市场，同时加强与进口国经销商的合作，例如多次获得国家科技部“重大新药创制项目”支持的国产皮卡狂犬病疫苗目前在东南亚开展临床三期研究，为发展中国家提供新的疫苗方案。2022 年 8 月 23 日，世卫组织宣布中国通过疫苗国家监管体系（NRA）评估，确保在中国生产、进口或流通的疫苗质量可控、安全、有效，国际注册能力提升，为我国疫苗出口全球的进一步加强基础，中国制造的疫苗将在全球市场上获得更多的接受和认可。无血清培养等工艺升级促进狂犬病疫苗进一步发展狂犬病疫苗发展初期，培养细胞会添加如动物血清（如新生牛血清、优级胎牛血清等）等天然的动物体液性补充物来维持细胞生长，然而血清培养基成分复杂，存在于动物血清中的病毒和支原体以及与牛海绵状脑病相关的朊病毒存在高污染风险，且我国牛血清高度依赖进口，供应受限。无血清培养可解决以上痛点，优势在于组分稳定、污染少和安全性高。国家发改委产业结构调整指导目录（2019 年本）鼓励类中包含“重大疾病防治疫苗无血清无蛋白培养基培养、发酵、纯化技术开发和应用”。但无血清培养技术存在较高壁垒，随着狂犬病疫苗细胞基质培养工艺的不断升级，无血清培养技术逐渐应用并将成为未来趋势，现已有企业对vero细胞和人二倍体细胞狂犬病疫苗进行相关实践，例如荣盛生物、天津津斯特疫苗和成都柏奥特克生物科技等。4444中国主要疫苗市场分析流行性感冒病毒疫苗来源：文献检索,沙利文分析流行性感冒病毒及所引发疾病介绍流行性感冒病毒分型流行性感冒病毒根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原分为甲、乙、丙和丁型。甲型流感病毒根据其表面血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同分成多个亚型，日前已发现的血凝素有16个亚型（H1H16），神经氨酸酶有9个亚型（N1N9），目前感染人的主要是甲型中的 H1N1、H3N2亚型及乙型中的 Victoria 和 Yamagata 系。丙型流感病毒仅呈散发感染，较少发生流感大流行。丁型流感病毒主要影响牛，不被认为会感染或导致人的疾病。图 41：流行性感冒病毒分型VictoriaH3N2H1N1Yamagata仅呈散发感染对人感染较少较少报道人类常见感染源甲型乙型丙型丁型流行性感冒病毒流行性感冒的临床特点流行性感冒（简称流感）是一种由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病。一般表现为急性起病、发热（部分病例可出现高热，达39-40），伴畏寒、寒战、头痛、肌肉关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，也可有呕吐、腹泻等症状。轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显。重症病例可出现病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血、心血管和神经系统等肺外表现及多种并发症。流感病情从轻度到重度甚至死亡均有可能发生。中国疾病预防控制中心于2022年8月发布了中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023），提示了新冠与流感等呼吸道传染病叠加流行的可能性，由于流感和新冠肺炎合并感染后可能导致呼吸道感染症状加重，因此更需要提高流感疫苗的接种率。图 43：流感体征和症状头痛发烧流鼻涕或鼻塞恶心呕吐和腹泻发冷和颤抖疲劳咳嗽和喉咙痛身体疼痛4545中国主要疫苗市场分析流行性感冒病毒疫苗来源：文献检索,沙利文分析流行性感冒病毒及所引发疾病介绍流行性感冒的流行特点和新发病数分析从流行性感冒病毒分型来看，我国乙型流感的流行强度低于甲型；但在部分地区和部分年份，乙型流感的流行强度高于甲型，且 B/Yamagata 系和B/Victoria 系交替占优势，以冬春季流行为主。不同系的流行强度在各年间存在差异，也与当时使用的疫苗有关。例如，2017年底到2018年初诊断的流感病例中乙型占了很大比例，且其中Yamagata型明显增多，这与当时使用的流感疫苗多为三价疫苗、且未覆盖Yamagata型有关。从流行性感冒整体发病率和死亡率来看，近年呈先陡峭上升后下降的趋势。2019年，由于多种流感病毒相继流行，流感季比往年更长，造成了流感发病数的激增，全年共有超353万例新发流感病例和269例死亡。2020年和2021年，受新冠肺炎疫情影响，民众外出活动减少，以及口罩的佩戴阻碍了流感的流行。自 2020 年 3月开始，流感在我国呈极低流行水平；南方省份从 2020 年底至 2021年 9 月流感活动呈缓慢升高，北方省份仅 2021 年 3-5 月有短期低水平流行；自 2021 年 10 月左右，南北方省份开始进入秋冬高发季节并在 2022 年初达到冬季峰值，2022 年 3 月逐步回落至低水平，以 B（Victoria）系为主。2022 年 5 月以来，我国南方省份流感活动再次呈持续升高趋势，进入夏季高发期，达到近 5 年同期最高水平，以A（H3N2）亚型为绝对优势株；同期北方省份流感活动处于低水平。45.776.5353.8114.566.820172021201820192020 10.0%图 43：中国流感新发病数（2017-2021）单位：万例流感易感人群包括全年龄段人群65岁以上老年人患有某些慢性疾病的人孕妇5岁以下儿童图 44：流行性感冒病毒易感性流行性感冒的易感人群和疾病负担分析流感病毒主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播，经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。所有年龄段的人群都可能感染流感，主要发生在老年人、年幼儿童、肥胖者、孕产妇和有慢性基础疾病（如哮喘、糖尿病或心脏病）者等高危人群，更易发展为重症流感甚至死亡。2019年全国流感相关经济负担为263.81亿元，约占当年国内生产总值的0.266%，其中住院病例、门急诊病例和早亡引起生产力损失占比分别占总经济负担的86.4%、11.3%和2.4%。每年接种流感疫苗是预防流感的有效手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。4646中国主要疫苗市场分析流行性感冒病毒疫苗来源：NMPA,沙利文分析中国流行性感冒病毒疫苗市场竞争格局已获批流行性感冒病毒疫苗分析通用名技术路径商品名生产厂家上市时间适用年龄范围免疫接种程序四价流感病毒裂解疫苗灭活裂解疫苗NA华兰生物2018.60.25 ml 适用于 635 月龄接种2剂0.5ml 适用于 3 岁以上人群接种1剂NA长春生物2018.6三岁以上接种1剂迪福赛尔金迪克生物2019.5三岁以上接种1剂NA武汉生物制品研究所2020.2360 岁人群接种1剂NA科兴生物2020.6三岁以上接种1剂NA上海生物制品研究所2021.3三岁以上接种1剂NA国光生物2022.1三岁以上接种1剂我国现已获批上市的流感疫苗包括流感病毒裂解疫苗（四价）、流感病毒裂解疫苗（三价）、流感病毒亚单位疫苗（三价）和冻干鼻喷流感减毒活疫苗（三价）。截至2022年12月31日，中国获批上市的四价流感疫苗共有7种，三价流感疫苗共15种。由于四价流感疫苗覆盖的病毒亚型更多、保护效力更高，自从2018年四价流感疫苗获批以来快速抢占市场成为主流，根据中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023），我国2022-2023年度批签发的四价流感疫苗7种，三价流感疫苗7种。流行性感冒病毒疫苗技术路径分析根据开发路径，流感病毒疫苗可分为灭活流感疫苗（IIV）、重组流感疫苗（RIV）和减毒流感疫苗（LAIV）3种。按照疫苗所含组份，可再分成三价苗（H1N1、H3N2、Victoria）和四价苗（H1N1、H3N2、Victoria、Yamagata）。IIV主要通过鸡胚培养，是目前生产工艺最为成熟、覆盖患者年龄段最广的主流品种。现也有基于细胞培养的灭活流感疫苗（ccIIV），能解决原有鸡胚培养生产周期长，易发生抗原性转变的劣势；RIV基于细胞培养，成本低、安全性高，但免疫原性较弱；LAIV与前三种肌肉注射的方式不同，它通过鼻喷给药可控制呼吸道中流感病毒的繁殖，在婴幼儿、学龄儿童的免疫反应较成年人好。注：此处只列出获批的四家流感疫苗。统计截至2022年12月31日4747中国主要疫苗市场分析流行性感冒病毒疫苗来源：CDE,ChiCTR,沙利文分析中国流行性感冒病毒疫苗市场竞争格局临床在研流行性感冒病毒疫苗分析疫苗名称技术路径研发企业临床阶段适用年龄范围试验首次登记时间/CDE承办时间重组四价流感疫苗重组疫苗赛诺菲巴斯德生物上市申请中18岁及以上2018.9四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗赛诺菲巴斯德生物上市申请中6 个月龄及以上2022.2四价流感病毒亚单位疫苗亚单位疫苗中慧元通上市申请中6月龄至35月龄、3岁及以上2022.3四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗雅立峰生物上市申请中3岁及以上2022.10I期6月龄至35月龄2021.5流感病毒裂解疫苗(四价)裂解疫苗长春生物III期6月龄至35月龄2017.8四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗智飞龙科马生物III期3岁及以上2019.5III期6月龄至35月龄2022.12四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗武汉生物制品研究所III期60岁及以上2019.5四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗成大生物III期3岁及以上2020.12四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗科兴生物III期635月龄2022.2四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗天元生物III期3岁及以上2022.6四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗上海生物制品研究所II期6-35月龄2020.2四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗金迪克生物I期6-35月龄2020.6四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗沃森生物I期635月龄、3岁及以上2020.10四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗海基亚生物I期635月龄、3岁及以上2020.10四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗康润生物I期3岁及以上2022.3四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗北生研生物INDNA2015.11四价流感病毒裂解疫苗裂解疫苗康华生物INDNA2016.5根据CDE，中国临床在研的流行性感冒病毒疫苗多为四价苗。截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的四价流感疫苗共有17种。目前婴幼儿仍以接种三价流感病毒灭活疫苗为主，仅有华兰生物独家IIV4获批。面对婴幼儿流感疫苗市场，多家在研企业拓展疫苗适用的年龄范围，驱动儿童剂型换代升级。注：此处只列出在研的四家流感疫苗。统计截至2022年12月31日4848图 45：中国流感疫苗批签发量（2017-2021）单位：百万支中国主要疫苗市场分析流行性感冒病毒疫苗来源：中国食品药品检定研究院,沙利文分析中国流感疫苗批签发量分析中国流感疫苗批签发量分析2017-2021从 2017年-2021年批签发量的变化趋势来看，2018年批签发量有明显下降，随后三年逐步回升。2018年受到长春长生疫苗事件、北京科兴厂区停电等各种原因，多家疫苗企业停供流感疫苗。2019年批签发回归正常，但由于流感疫苗在往年接种率低，流感疫苗又具备生产周期长的特点，厂家未能提前做好准备，在2019年流感爆发期出现“一针难求”的现象。2020年受新冠疫情的影响，国家卫健委大力宣传和推行，大众防范流感的意识逐步提高，接种意愿大幅增强，加之各厂商增加产能，2020年流感疫苗批签发量达到新高。四价灭活流感疫苗自 2018 年上市以来快速放量，2020 年四价流感批签发量超过三价流感疫苗，成为占比最大品种。中国流感疫苗产值规模2017-20212021年中国流感疫苗市场产值规模约为61亿元人民币，主要受健康意识提高和政府支持国家免疫等总体因素推动。此外，考虑到目前发达国家普遍使用四价流感疫苗，中国流感疫苗市场也将被四价疫苗所取代，预计未来将出现快速增长。图 46：中国流感疫苗产值规模（2017-2021）单位：十亿 人民币29.111.017.722.526.69.733.636.320175.1201820192021202016.227.456.162.9 21.3%四价三价1.20.71.71.70.71.14.34.420190.5201720181.1202020211.86.06.1 49.9%三价四价注：相关疫苗批签发量由沙利文根据中检院及各地方检验所公示信息、相应厂商历史每批次签发支数及公开信息整理所得，其数据与实际批签发量可能有所出入注：疫苗产值由沙利文根据预计批签发量及对应疫苗当年公示中标价整理所得，其产值与厂家实际销售收入可能有所出入4949中国主要疫苗市场分析流行性感冒病毒疫苗来源：文献检索,沙利文分析流行性感冒病毒疫苗市场发展驱动力及趋势分析政策支持促进流感疫苗接种疫情推动流感疫苗需求复苏我国当前流感疫苗接种率依然远低于欧美等发达国家，中国疾病预防控制中心传染病管理处在2022全国疫苗与健康大会上披露，2020-2021年流感流行季，我国流感疫苗接种率为3.34%。2021-2022年流感流行季，接种率仅2.46%，同比下降0.88%。比较而言，美国2020-2021年流感疫苗接种率约为52.1%，加拿大2020-2021年流感疫苗接种率约为40%，尚有很大差距。近年来，为提高疫苗接种率，国家出台多种政策，推动流感疫苗普及。国务院2022年4月发布的“十四五”国民健康规划和国务院联防联控机制综合组2021年10月发布的关于做好 2021-2022 年流行季流感防控工作的通知文件中明确指出要鼓励有条件的地方对其实施免费接种，提升流感疫苗接种率，减少流感聚集性疫情的发生；合理规划或增设流感疫苗接种单位，统筹做好新冠疫苗、流感疫苗和其他常规疫苗接种工作；接种数据信息化管理。因新冠疫情的影响，2020年和2021年流感的发病人数较低，造成了较低的流感疫苗接种需求。但新冠疫情大大加强了居民的加强流感防控意识和接种意愿，随着新冠疫苗接种进入均匀化、常态化，对流感疫苗接种的集中挤压会有所改善，流感疫苗需求将逐渐复苏。2022年8月中国疾病预防控制中心发布中国流感疫苗预防接种技术指南（20222023），指出全球新冠疫情严重流行态势仍将持续，预计未来可能会出现新冠与流感等呼吸道传染病叠加流行的风险，接种流感疫苗是预防流感、减少流感相关重症和死亡的有效手段，可以减少流感相关疾病带来的危害及对医疗资源的挤兑，故推荐在重点和高风险人群中流感疫苗与新冠疫苗先后或同时进行接种。玩家增多，产能扩张，新型疫苗逐渐兴起因四价流感疫苗具更高的售价及利润，吸引疫苗企业不断入局，2018-2022年四价流感病毒裂解疫苗供应企业数量持续增加，根据目前在研情况，有望在2023年总数达到 10 家，同时适应症人群在往3岁以下婴幼儿进行拓展，婴幼儿流感疫苗市场将迎来升级。从供给来看，2018-2020 年流感疫苗批签发量整体快速增长且供应偏紧，基于流感疫苗的前景，近年来国内主流企业进行产能扩张：华兰生物预计新增至年产10,000万人份；金迪克生物正在扩建生产车间至3000万剂/年。此外，多个 mRNA 疫苗企业也积极布局流感疫苗研发。5050中国主要疫苗市场分析肺炎球菌疫苗来源：WHO,文献检索,沙利文分析肺炎球菌性疾病基本概况肺炎球菌及其血清分型分析肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）是一种常见于鼻子和喉咙的革兰氏阳性菌，常定植于呼吸道及口腔中。肺炎球菌的抗原主要有荚膜多糖和多糖（即蛋白）两种，其中荚膜多糖为重要的毒力因子。根据荚膜多糖的组成差异，肺炎球菌可分为多种血清型。截止至2020年底，根据荚膜多糖与特定类型抗血清的反应，目前全球共统计了100种血清型。其中致病性血清型分布因菌株分离年代、地理区域、患儿年龄、疾病综合征、疾病严重成都和是否存在抗生素耐药基因等而异。肺炎球菌性疾病流行病学分析肺炎球菌常是一种条件致病菌，定植于健康人群的鼻咽部位。据统计，20%-60%的学龄前儿童可能存在肺炎球菌定植；而在军事设施中，多达50%-60%的服务人啊晕可能伴随有肺炎球菌定植。肺炎球菌正常情况下并不致病，但当寄生的环境发生变化时，如：机体免疫力下降时，麻疹、流行性感冒等呼吸道感染后，或营养不良、老年体弱等情况下，肺炎球菌则会引发感染。根据肺炎球菌感染的部位不同,可将PD分为侵入性肺炎球菌疾病（Invasive Pneumococcal Disease,IPD）和非侵入性肺炎球菌疾病（Non Invasive Pneumococcal Disease,NIPD）两大类。其中，侵入性肺炎球菌疾病的主要临床症状表现为肺炎、菌血症和脑膜炎，其中肺炎为最典型的肺炎球菌侵入性感染所导致的次生疾病。肺炎球菌侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等。肺炎球菌感染到原本与外环境相通的部位所引起的疾病，主要包括急性中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。PD分类IPDNIPD图 47：肺炎球菌性疾病分类肺炎球菌所引发的细菌性肺炎是全球儿童和老年人致病、住院、甚至致死的重要原因之一。根据WHO的统计，2019年全球共有740,180名5岁以下儿童死于肺炎，占5岁以下儿童死亡病例的14%以及1至5岁儿童死亡案例的22%。而根据美国的一项自2000至2014年以来，成人肺炎球菌侵入性感染的流行病调查结果显示，细菌性肺炎的发病率随着年龄的增高而增大，且死亡率也随之增大。65岁以上人群占细菌性肺炎发病人群的27.3%，及因细菌性肺炎死亡总人数的48%。肺炎球菌耐药性问题分析当前肺炎球菌性疾病的临床治疗首选为抗菌治疗，即采用常见的抗菌类药物，如：青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素和复方新诺明等。然而，肺炎球菌的耐药性问题使得肺炎球菌感染的治疗愈发棘手。美国疾控中心数据表明，超过30%的肺炎球菌感染病例皆显示出对一种或多种抗生素具有耐药性，且耐药性肺炎球菌在美国各地的常见程度不尽相同。我国的肺炎球菌耐药性问题亦日益严峻。据流行病学研究表明，2006至2007年间，从全国4家儿科医院的肺炎患儿中分离得到的肺炎球菌对抗生素的不敏感性显著高于2000-2002年的水平，且中国肺炎球菌对常用抗生素的交叉耐药即多重耐药的发生率亦高达83.3%，极大地提升了治疗难度及成本。5151中国主要疫苗市场分析肺炎球菌疫苗来源：文献检索,沙利文分析肺炎球菌性疾病基本概况中国细菌性肺炎疾病负担分析细菌性肺炎占人体感染的肺炎的80%。中国卫生健康统计年鉴数据显示，肺炎的病死率呈现逐年走高的态势，极大程度上影响了患者的生命安全。而随着肺炎球菌的耐药性的变强，细菌性肺炎的治疗难度与日俱增。数据显示，住院患者人群中，细菌性肺炎患者平均住院天数以及人均治疗费用皆呈现上升态势，极大地增加了患者以及医保体系的疾病治疗负担。7,133.37,638.08,471.68.28.48.6201920202021平均住院天数人均治疗费用图 48：中国肺炎病死率分析图 49：中国细菌性肺炎住院患者分析单位：元2019202020210.6%1.1%0.9%肺炎病死率肺炎球菌疫苗概况肺炎球菌疫苗有效率分析肺炎球菌疫苗的接种为目前最有效的对抗肺炎球菌疾病的方式，其机制在于人体接种疫苗后，可刺激机体产生免疫力，从而预防由所接种疫苗中包含的肺炎球菌血清型所引起的侵袭性疾病。据活性细菌核心监测系统（ABCs）数据显示，在2000年常规使用肺炎球菌结合疫苗之前，美国5岁以下儿童的肺炎球菌疾病负担很重，大约每年有200名儿童死于侵入性肺炎球菌疾病。而当美国开始推行大规模接种PCV7肺炎球菌疫苗后，侵入性肺炎球菌疾病在幼儿中的整体发病率实现了大幅降低。肺炎球菌疫苗接种情况分析WHO建议全球各国接应将肺炎球菌结合疫苗纳入本国的儿童免疫计划。据统计，至2021年底，已有154个WHO成员国引入了肺炎球菌疫苗，全球总体肺炎球菌第三针疫苗的覆盖率约51%，且地区间拥有较大的差距。据ABCs统计，美国2016至2017年期间出生的儿童中，有91.6%在24个月大时至少接受了3剂肺炎球菌结合疫苗，81.7%至少接受了4剂；且2017年，69.0%的65岁或以上的人曾经接种过肺炎球菌疫苗。与之相对，在中国肺炎球菌疫苗的接种率则有待提升。根据最新的一份叙述性评论表明，中国的肺炎球菌疫苗的接种率仅为1.23B.1%，且各地区之间差距较大。公众对于肺炎球菌疫苗的认知及观念、社会经济政策为最主要的两大影响因素。一项基于上海的横断面研究发现，仅有61.9%的60岁家庭老人知道肺炎，其中68.1%知道PPSV-23疫苗接种。此外，由于中国政府目前没有向老年人免费提供PPSV-23的强制性疫苗，仅有少部分推行免费接种政策的城市或地区拥有较高的肺炎球菌疫苗接种率。5252中国主要疫苗市场分析肺炎球菌疫苗来源：NMPA,沙利文分析中国肺炎球菌疫苗市场竞争格局已获批肺炎球菌疫苗分析商品名通用名生产厂家上市时间适用年龄范围技术路径免疫接种程序纽莫法23价肺炎球菌多糖疫苗默沙东2002.052岁以上肺炎球菌感染风险增加的人群多糖疫苗接种1剂惠益康23价肺炎球菌多糖疫苗成都生物制品研究所2006.012岁以上肺炎球菌感染风险增加的人群多糖疫苗接种1剂沛儿-1313价肺炎球菌多糖结合疫苗辉瑞2016.016月龄-15月龄多糖结合蛋白疫苗接种4针沃朵菲23价肺炎球菌多糖疫苗沃森生物2017.032岁以上肺炎球菌感染风险增加的人群多糖疫苗接种1支维民菲乐23价肺炎球菌多糖疫苗北京民海生物2018.082岁以上肺炎球菌感染风险增加的人群多糖疫苗接种1剂沃安欣13价肺炎球菌多糖结合疫苗沃森生物2019.126周龄至5岁（6周岁生日前）婴幼儿和儿童多糖结合蛋白疫苗接种4针NA23价肺炎球菌多糖疫苗科兴生物2020.122岁以上肺炎球菌感染风险增加的人群多糖疫苗接种1剂维民菲宝13价肺炎球菌多糖结合疫苗北京民海生物2021.096周龄至5岁儿童多糖结合蛋白疫苗接种4针肺炎球菌疫苗有两条技术路线多糖疫苗和多糖蛋白结合疫苗。多糖疫苗是提取细菌上的荚膜多糖作为抗原，为 T 细胞非依赖性抗原，可以刺激成熟的 B 淋巴细胞，但不会刺激 T 淋巴细胞，由于 2 岁以下婴幼儿免疫功能发育尚不完善，对 T细胞非依赖性抗原的反应较差，因此多糖疫苗只能用于 2 岁以上人群免疫。结合疫苗则是利用生物技术，将细菌荚膜多糖与特定蛋白结合，结合后成为 T 细胞依赖性抗原，接种后可形成免疫记忆，免疫持续时间长，适用于任何年龄段人群，尤其是对 2 岁以下的婴幼儿具有良好保护作用。肺炎球菌疫苗的产品类型部分包括13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）。13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）用于婴幼儿的主动免疫，以预防由肺炎球菌血清型 1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F 和 23F 引起的侵袭性疾病（包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等）。23价多糖疫苗（PPSV23）用于预防由23种肺炎球菌血清型（1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、和 33F）引起的侵袭性疾病。PCV13用于为2岁以下的儿童接种疫苗，而PPSV23则用于65岁及以上的人和因长期健康状况而处于高危状态的人。截至2022年12月31日，中国获批上市共3种13价肺炎球菌多糖结合疫苗和5种23价肺炎球菌多糖疫苗。注：统计截至2022年12月31日5353中国主要疫苗市场分析肺炎球菌疫苗来源：CDE,ChiCTR,沙利文分析中国肺炎球菌疫苗市场竞争格局临床在研肺炎球菌疫苗分析通用名类型技术路径研发企业临床阶段入组人群年龄段试验首次登记时间23价肺炎球菌疫苗PPSV23多糖疫苗智飞绿竹上市申请中18岁-59岁2017.1223价肺炎球菌疫苗PPSV23多糖疫苗兰州生物研究所III期临床2岁-75岁2015.123价肺炎球菌疫苗PPSV23多糖疫苗艾美卫信I期临床2岁-无上限2021.1123价肺炎球菌疫苗PPSV23多糖疫苗华安科创I期临床2岁-无上限2020.9截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的23价肺炎球菌疫苗共4款，其中智飞绿竹的产品已完成全部临床实验，处于上市申请阶段。通用名类型技术路径研发企业临床阶段入组人群年龄段试验首次登记时间13价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗艾美卫信III期临床2月龄（最小满6周龄）至5周岁2021.113价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗复星安特金III期临床6周-3月2020.413价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗康希诺III期临床7月-5岁2020.113价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗兰州生物研究所III期临床2月-5岁2016.713价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗博沃生物成大生物I期临床6周-无上限2022.1013价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗科兴中维I期临床6周-49岁2022.813价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗微超生物I期临床6周-49岁2022.313价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗江苏坤力I期临床6周-59岁2021.713价肺炎球菌疫苗PCV13多糖结合疫苗科兴生物I期临床42天-无上限2018.4中国23价肺炎球菌疫苗在研管线分析中国13价肺炎球菌疫苗在研管线分析截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的13价肺炎球菌疫苗共9款，其中4款产品处于III期临床阶段。注：统计截至2022年12月31日注：统计截至2022年12月31日5454中国主要疫苗市场分析肺炎球菌疫苗来源：中国食品药品检定研究院,沙利文分析中国肺炎球菌疫苗批签发量分析中国肺炎球菌疫苗批签发量分析 2017-2021世卫组织建议全球各国均应该将 13 价肺炎球菌结合疫苗纳入儿童免疫接种规划。截至2021年底，PCV13总批签发量约为1,756万支，同比增长61.2%。由于23价肺炎球菌疫苗接种后，只能引起人体体液免疫产生抗体而不能产生适应性免疫，外加其对2岁以下儿童无效，23价肺炎球菌疫苗批签发两增速较缓。2021年受到新冠疫苗接种的影响，PPSV23总批签发量下降至约1,061万支。中国肺炎球菌疫苗产值规模 2017-2021PCV13和PPSV23因保护效力好可分别在儿童和老人中大幅降低死亡率，具有较佳的成本效益，因此成为重磅非免疫规划疫苗。2017至2021年中国肺炎球菌疫苗市场的产值规模以74.0%的复合年增长率大幅增长，其中PCV13占据主要市场。图 51：中国肺炎球菌疫苗产值规模（2017-2021）单位：十亿 人民币图 50：中国肺炎球菌疫苗批签发量（2017-2021）单位：百万支2.73.37.111.61.01.31.83.42.1201920180.52017202020211.54.05.110.513.7 74.0%PCV13PPSV233.84.810.917.65.37.09.517.410.60.720172020201828.3201920216.028.210.914.2 47.4%PPSV23PCV13注：相关疫苗批签发量由沙利文根据中检院及各地方检验所公示信息、相应厂商历史每批次签发支数及公开信息整理所得，其数据与实际批签发量可能有所出入注：疫苗产值由沙利文根据预计批签发量及对应疫苗当年公示中标价整理所得，其产值与厂家实际销售收入可能有所出入5555中国主要疫苗市场分析肺炎球菌疫苗来源：WHO,NHC,文献检索,沙利文分析肺炎球菌疫苗市场发展驱动力及趋势分析相关指南的发布促进疫苗接种更广泛的接种人群我国中华预防医学会2020年12月发布肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（2020版），进一步梳理肺炎球菌疫苗对于肺炎球菌疾病的预防控制作用，推荐老年人群常规接种23价肺炎疫苗以及不满5岁的儿童接种13价肺炎结合疫苗。同时各地疾控中心相继发文对肺炎球菌疫苗的接种给出指导性意见，例如四川省疾控中心2021年10月对PCV13和PPV23的区别、适用人群、接种程序等问题作出了解答，指导民众进行肺炎球菌疫苗的接种。WHO建议全球各国均应将PCV纳入本国的儿童免疫接种规划，特别是那些儿童死亡率高的国家应将引进多抗原PCV作为国家免疫规划中的高优先项目。PCV13 疫苗常推荐用于所有儿童，也推荐用于 664 岁的肺炎球菌感染高危人群。中国目前有两种上市PCV13可用，其中进口PCV13适用于6周龄15月龄婴幼儿，而国产PCV13适用于6周龄5周岁（6周岁生日前）婴幼儿和儿童。肺炎球菌疫苗接种对象年龄放宽，相比进口PCV13，国产疫苗已将年龄上限提高到5岁，进一步放大市场需求。肺炎球菌疫苗的“国产替代”公众对肺炎球菌相关知识匮乏，疫苗覆盖率低。根据2014年上海市青浦区调研数据显示，65岁居民肺炎球菌疫苗接种率为1.8%-2%；而同年开展的一项中西部农村地区儿童免疫接种现状调查发现，肺炎球菌疫苗等非免疫规划疫苗接种情况极不理想，接种覆盖率不足10%。随着近年来地方政府的加强宣传以及部分执行强制性疫苗接种，外加新冠疫情的影响，公众对与COVID-19相似的疾病症状（例如流感，肺炎球菌肺炎）的健康意识显着提高，2020至2021年流行季流感疫苗供应量、接种量达到近五年之最。虽然当前中国政府尚未发布全国性政策，但是个别省市已出台政策实现儿童免费接种13价肺炎结合疫苗，例如山东省潍坊市2021年6月将国产13价肺炎疫苗纳入了免费接种的目录。同时，在卫健委发布的对十三届全国人大四次会议第1473号建议的答复中，国家卫健委将会继续支持鼓励有条件的地区特别是大城市充分借鉴北京、深圳等地区的经验做法，将流感、肺炎疫苗接种工作作为惠民政策实施，为60岁以上老年人等重点人群免费接种或提供补贴，预计未来我国肺炎球菌疫苗覆盖面将进一步提升。中国政府的大力支持目前，我国仅有三款 13 价肺炎结合疫苗上市销售，2016 年11 月，辉瑞 PCV13 在我国获批上市，此后批签发量实现了快速增长。2020 年以来，沃森生物和康泰生物的 PCV13 陆续上市，打破了辉瑞对肺炎结合疫苗市场长期的进口垄断，两款产品的批签发自上市以来快速增长，进口替代趋势明显。目前多家公司拥有肺炎结合疫苗在研，考虑到国内肺炎结合疫苗的接种率仍处于较低水平，同时全球对该款疫苗需求较为旺盛，相关产品成功上市后前景可期。疫苗的认知程度提升565603第三章疫苗行业资本表现情况人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告Current Perspective And Future Development on Human Vaccine Market Report5757疫苗研发公司融资情况分析中国疫苗研发公司融资情况公司名称及主营产品最新轮次投资方重组蛋白疫苗 mRNA疫苗公开发行重组蛋白疫苗公开发行灭活疫苗公开发行病毒载体疫苗公开发行减活灭毒疫苗公开发行重组蛋白疫苗富达基金、斯道资本、奥博资本、海松资本、康桥资本、高瓴资本、和玉资本、Adjuvant资本、3W、AIHC，益普资本，Gennex，Superstring减毒灭活疫苗蜂巢资本、同济校友基金、深圳中凯投资、贞吉资本、拾玉资本、海通开元、东吴创新资本、鼎晖百孚、海通创新证券投资重组蛋白疫苗信银振华,华普海河生物医药基金,亦庄生物医药基金DNA核酸疫苗重组蛋白疫苗经纬创投,弘毅投资,星空资本,沃生投资,Goldstream Healthcare Focus Fund重组蛋白疫苗IDG资本,联想之星,丰川资本,沐盟集团重组蛋白疫苗国寿投资,夏尔巴投资,高瓴创投,时真资本,新尚资本亚单位疫苗弘晖资本,国海创新资本,盈科资本,华大共赢,承树投资,乾道基金,三花弘道,文周投资,国富创新投资,正泽投资,玄坛投资mRNA疫苗五源资本、未来资产、富海资本,软银愿景基金,阿布扎比投资局,金镒资本,新风天域mRNA疫苗红杉资本中国、景林投资、奥博资本、中信证券、尚珹资本、药明康德、招银国际、光远资本、海松资本、招商局创投、清松资本、,仁金投资、凯利易方资本减毒灭活疫苗中国生物制药有限公司、尚珹资本、维梧资本厚积薄发，疫苗行业进入收获期；长坡厚雪，未来市场前景广阔C轮B轮A轮IPO上市（H股）B 轮Pre-A轮IPO上市（H股）C轮Pre-IPO战略投资B 轮B轮IPO上市（A股）IPO上市（A股）IPO上市（H股）IPO上市（H股）A轮Pre-IPOB轮C轮20182019202020212022A轮战略投资B轮股权融资A轮C轮B轮战略投资战略投资A 轮A 轮Pre-B轮Pre-IPOB轮A轮C 轮天使轮Pre-A轮C轮C轮A轮Pre-A轮A 轮B轮战略投资A轮天使轮Pre-A轮Pre-A轮B轮A轮及以前B轮及以后受疫情需求刺激，我国疫苗研发进入快速跑，迎来的黄金时代，大批企业获得投资，启动上市步伐。来源：公开信息,沙利文分析5858时间合作企业合作投入开发疫苗合作交易描述2022.10MSDModerna2.5亿 美元黑色素瘤癌症疫苗mRNA-4157/V940默沙东向Moderna支付2.5亿美元。Moderna负责设计和制作个性化的黑色素瘤癌症疫苗。2022.06Eurocine VaccinesRedbiotec未披露2型单纯疱疹病毒（HSV-2）疫苗Eurocine Vaccines和Redbiotec签署研究和合作协议，开发针对2型单纯疱疹病毒（HSV-2）的候选疫苗。2021.08瑞科生物瑞吉生物未披露传染性疾病的mRNA疫苗瑞科生物与瑞吉生物组建合资公司瑞科吉生物，共同开发针对新冠、带疱和流感等mRNA疫苗。首个合作产品冻干型新冠mRNA疫苗2022年已取得新西兰和菲律宾的临床批件。2021.07全球卫生非营利组织流行病防范创新联盟(CEPI)沃森生物1,310万美元新冠变异株疫苗CEPI将向中国创新疫苗企业泽润生物及其母公司沃森提供1310 万美元，用于支持新冠原型株疫苗I期临床试验研究、工艺优化和放大以及变异株疫苗临床前研究和I期临床试验研究。2020.11复星医药BioNTech未披露新冠mRNA疫苗BNT162b2BioNTech SE和上海复星医药（集团）股份有限公司共同宣布，其首选新型冠状病毒mRNA疫苗BNT162b2于中国江苏泰州和涟水开展II期临床试验。2020.05沃森生物艾博生物1.1亿人民币/0.8亿人民币带状疱疹mRNA疫苗/新冠mRNA疫苗沃森生物发布与苏州艾博生物科技有限公司签署带状疱疹mRNA疫苗以及新型冠状病毒疫苗技术开发合作协议。2020.04PfizerBioNTech未披露新冠疫苗mRNA疫苗BNT162辉瑞和德国生物技术公司BioNTech合作开发的新冠mRNA疫苗宣布在美国完成第一批临床试验的受试者给药。2020.02GSK三叶草生物未披露新冠重组蛋白疫苗葛兰素史克（GSK）和三叶草生物制药有限公司（以下简称“三叶草生物”）宣布将开展研发合作，推动后者基于蛋白的新型冠状病毒候选疫苗“COVID-19 S-三聚体”的研究开发。2019.01康乐卫士成大生物未披露重组十五价HPV 疫苗康乐卫士与成大生物签署合作协议，共同开发预防HPV感染的终极利刃-重组十五价HPV疫苗。2018.08PfizerBioNTech4.2亿美元mRNA流感疫苗辉瑞于2018年开始与其德国合作伙伴BioNTech合作开发mRNA流感疫苗。疫苗企业的合作开发分析来源：公开信息，沙利文分析国内外疫苗企业通过合作开发完善产品布局，推动新疫苗研发进程疫苗企业的合作开发情况在新冠疫情的影响下，国际上关于新冠疫苗研发的合作愈发密切，在大步加速新冠疫苗的研发进程之外，也促进了国内、外疫苗研发企业在其他疾病领域的合作，尤其是在mRNA疫苗以及重组蛋白疫苗这两大技术领域。同时，随着技术的发展，疫苗行业内的合作也逐渐由预防性疫苗转向治疗性疫苗。5959疫苗领域管线交易分析来源：公开信息,，沙利文分析疫苗药企通过管线完善布局并迅速切入赛道疫苗领域管线交易情况近年来，国内疫苗企业的研发力度加大，管线推进效率提升，陆续有重磅产品推出，在面对外企竞品时，以价格优势、产能优势获得良好的竞争力。时间出资方标的交易金额交易类型管线类型交易描述2022.03未披露License-out23价肺炎球菌多糖结合疫苗深圳康泰生物与菲律宾最大的注射用药物进口商Phil.Pharmawealth Inc.签署框架协议，共同推动23价肺炎球菌多糖结合疫苗在菲律宾的注册申请、商业化销售。23价肺炎球菌多糖结合疫苗由康泰生物全资子公司北京民海生物自主研发，为国内首个双剂型（预灌封注射器和西林瓶）23价肺炎球菌多糖结合疫苗。2022.032.28亿美元License-in呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗MVA-BN优锐医药宣布与丹麦疫苗公司Bavarian Nordic签订许可协议，获得开发、生产和商业化Bavarian Nordic呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗MVA-BN的独家权利。优锐医药将承担这些地区的所有开发费用，并计划进行期和期临床试验，用于在中国提交上市申请。Bavarian Nordic将负责疫苗商业化生产和供应。2021.095亿美元License-inmRNA新冠肺炎疫苗云顶新耀与Providence Therapeutics订立授权许可协议，获得其mRNA新冠肺炎候选疫苗大中华区、东南亚、巴基斯坦等亚洲新兴市场的授权许可及确定合作伙伴关系。2021.011.11亿美元License-inDNA新冠疫苗INO-4800艾棣维欣（苏州）生物制药有限公司与美国疫苗厂商INOVIO达成合作。艾棣维欣将拥有INO-4800在大中华地区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾）开发、制造及商业化的专有权。2020.08未披露License-in腺病毒载体新冠疫苗AZD1222康泰生物与阿斯利康签署中国内地市场独家授权合作框架协议。推进阿斯利康与牛津大学合作的腺病毒载体新冠疫苗AZD1222在中国市场的临床开发、生产和商业化。6060疫苗领域并购情况分析来源：公开信息,沙利文分析疫苗企业并购加速技术集中，促进市场格局重构2021202020202021202220176.2亿 美元复星医药收购成都安特金生物技术有限公司。本次交易意在获取安特金在研的13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）、24 价肺炎球菌结合疫苗（PCV24）研发关键成果。MSD 收 购 奥 地 利 疫 苗 制 造 商 ThemisBioscience，并将与非营利研究组织IAVI合作。未披露未披露GSK收购Affinivax目前处于II期的24价肺炎球菌候选疫苗及疫苗生产技术。印度疫苗生产商Bharat Biotech从GSK收购Chiron Behring疫苗公司（CBVPL），成为全球最大的狂犬病疫苗生产商。33亿 美元艾美疫苗股份有限公司收购珠海丽凡达生物技术有限公司，控股50.1546%。未披露收购方被收购方收购金额交易内容疫苗领域并购情况海内外企业如Sanofi，MSD，GSK，复星医药等通过并购的方式布局新兴疫苗技术或获取成熟疫苗产品，以加速自身业务扩张的速度。6.5亿 美元Sanofi收购私人持有的美国疫苗生物技术公司Protein Sciences以扩大其在流感上的产品组合。616104第四章疫苗公司介绍人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告Current Perspective And Future Development on Human Vaccine Market Report6262国内疫苗公司介绍 成大生物辽宁成大生物股份有限公司（股票代码:688739）始创于2002年6月，是一家专注于人用疫苗研发、生产和销售的生物科技公司。成大生物专注于具有较大市场潜力的传统疫苗的升级换代和创新疫苗的研发，围绕国家疫苗供应体系规划积极推进多联多价疫苗的开发，进一步丰富产品管线。成大生物深耕人用疫苗领域多年，通过自主研究和创新，构建了“生物反应器规模化制备疫苗的工艺平台技术”，突破了疫苗生产过程中的大规模细胞培养制备高品质疫苗的技术难题。公司目前已经形成了产业化梯队，有力保障了公司未来持续推出新产品上市，从而为公司持续创造价值。公司已投入使用的生产设施均获得了中国的 GMP 认证，并通过国际药品检查合作计划（PIC/S）的认证，亦在多个海外国家取得 GMP 证书或通过GMP 检查。公司特有的规模化细胞培养技术在细胞培养密度、收获病毒表达滴度、残留杂质等主要技术指标上均有显著优势。并且，相较于传统培养技术而言，成大的技术平台具有综合成本低、批量大、批间差小、获得的病毒抗原含量高等优点1生物反应器规模化制备疫苗的工艺平台技术2细菌结合疫苗技术平台等多个技术平台3商业化模式成熟4产品管线丰富公司拥有全面、丰富的产品品种和在研管线。公司的乙脑灭活疫苗为目前中国唯一在售的国产乙脑灭活疫苗产品。公司目前拥有几十个在研项目，围绕乙脑、狂犬、流感、脑脊髓膜炎等多个适应症，目前已有6个在研项目处于临床试验阶段公司立足于公司规模化细胞培养技术，公司的自主研发立足于公司现有的核心技术，公司已初步完成了细菌疫苗技术平台、病毒疫苗技术平台和多联多价疫苗技术平台的建设公司在国内市场拥有自有销售团队，由 200余名专业人员组成，拥有丰富的行业经验和多年专业化推广疫苗的销售经验。公司通过与国际经销商的合作，不断扩大海外市场覆盖范围，人用狂犬病疫苗市场遍及海外公司简介公司核心优势来源：公司官网,沙利文分析细菌疫苗技术平台病毒疫苗技术平台多联多价技术平台细菌多糖技术平台：开发了不采用动物来源的生产用培养基，提升疫苗安全性外膜囊泡平台：采用反向疫苗学法设计疫苗，可用于多样化开发蛋白类亚单位疫苗和疫苗佐剂病毒样颗粒载体平台：可对目的蛋白序列进行修饰，提高了目的蛋白的可溶性表达，同时提升稳定性多联多价技术平台：建立联合疫苗的制剂配方工艺，建立了联合疫苗抗原相容性研究评价体系以及联合后单个抗原含量鉴定平台6363国内疫苗公司介绍 成大生物流行性乙型脑膜炎疫苗市场分析流行性乙型脑炎（简称：“乙脑”）是一种由嗜神经病毒引起的自然疫源性疾病，由携带乙脑病毒的蚊虫传播，是人兽共患的自然疫源性疾病。人对乙脑病毒普遍易感，但大多数为隐性感染，只有少数发病，多集中在10岁以下的儿童，但“乙脑”尚无有效治疗方法，且发病后死亡率高达30%，因此预防性的乙脑疫苗成为主要的防治手段之一。由于乙脑疫苗需求群体局限在新生儿群体，且受国家政策影响，我国乙脑疫苗得到普及且市场需求较为稳定，近五年每年签批发量一直稳定在4,000万瓶以上。当前我国共有8款乙脑疫苗上市，其中6款为减毒活乙脑疫苗，剩余两款则为成大生物的灭活疫苗。当前共有两款乙脑疫苗处于临床状态：来源：文献检索，公司官网,沙利文分析中国在研乙脑疫苗管线厂商中国医学科学院生物研究所恒业生物疫苗名称细胞培养基质临床阶段首次临床公示时间乙型脑炎灭活疫苗Vero细胞III期2018/5/11乙型脑炎灭活疫苗Vero细胞III期2014/12/22预防疾病预防狂犬病预防乙型脑炎疫苗名称临床进度首次获批日期“成大速达”人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）已上市2004/1/1“成大利宝”乙脑灭活疫苗（Vero 细胞）已上市2008/1/1成大生物已上市产品管线公司主要产品管线成大生物部分在研产品管线（临床阶段）公司当前已上市的主要产品包括“成大速达”人用狂犬疫苗以及“成大利宝”乙脑灭活疫苗两款。其中“成大利宝”乙脑灭活疫苗为我国唯一一款在售的，由Vero细胞培养的乙型脑炎灭活疫苗。公司的乙脑灭活疫苗具有较强的保护作用，其在中国第三阶段临床试验结果中的抗体阳转率平均高达90%以上。与减毒活乙脑疫苗相比，公司的灭活疫苗具有更高的安全性和保护性。公司产品配方去除了明胶等成分，消除由该等成分导致过敏及其他不良副作用的潜在风险。公司产品生产工艺中使用-丙内酯代替甲醛，有助于疫苗实现更加彻底的病毒灭活，并能够水解为对人体无害的普通化合物，且采用 Vero 细胞作为细胞基质，可通过生物反应器进行培养，培养细胞的质量较易控制且培养过程受污染的机会较地鼠肾细胞更低。适应症候选产品临床阶段时间预防狂犬病冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）III期2021/2/3预防H1N1、H3N2、B(V)、B(Y)株病毒感染引起的流行性感冒四价流感病毒裂解疫苗III期2020/12/17预防由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性感染b型流感嗜血杆菌结合疫苗III期2019/11/21用于预防A群和C群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗III期2019/10/28预防肺炎球菌感染13价肺炎球菌多糖结合疫苗I期2022/10/28预防甲型肝炎病毒甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）I期2018/9/286464青赛生物拥有多款疫苗以覆盖三种疾病类型，包括：人用狂犬病疫苗（鸡胚成纤维细胞）、基因重组腮腺炎减毒活疫苗（F基因型）、新基因型麻腮风联合减毒活疫苗、注射用轮状病毒灭活疫苗、口服轮状病毒减毒活疫苗等。其中，人用狂犬病疫苗（鸡胚成纤维细胞）已进入到临床III期研究阶段。上海青赛生物科技有限公司于2017年4月19日在上海市金山区设立的国家级高新技术企业，并于2022年12月荣登“2022年中国医药新锐创新力量”榜单提名，注册资本33,728万元。青赛生物专注于人用疫苗的研发和产业化，拥有病毒反向遗传技术平台，能够从基因层面对病毒基因组开展精确定向改造，以高效获得特定表型的重组病毒株；亦拥有疫苗产品评价及检测技术平台，可开展病毒性疫苗的生产用毒株构建与评价，并建立相应的检测方法，为创新疫苗的开发奠定基础。青赛生物注重产品的产业转化，通过产业化开发技术平台，将创新疫苗科研成果转化为可规模化生产的产品以满足市场需求。同时，公司注重差异化竞争，以市场需求为导向，所开发的品种在国内以及国外市场具有独特性和差异性。青赛生物研发管线由六个品种组成，针对3种传染病，其中两款已进入临床阶段，尚有4款处于临床前研究阶段。公司开发的人用狂犬病疫苗（鸡胚成纤维细胞）为国内首款以鸡胚成纤维细胞为生产细胞基质的临床阶段的狂犬病疫苗；公司以病毒反向遗传操作技术平台开发的基因重组腮腺炎减毒活疫苗（F基因型）已获得药物临床试验批件，为全球首个进入临床研究的非A基因型腮腺炎减毒活疫苗。国内外疫苗公司介绍 青赛生物来源：公司官网,沙利文分析公司成立2017.4上海金山A轮融资2021.5主要投资机构：同济校友基金等B轮融资2022.10主要投资机构：贞吉资本、拾玉资本、东吴创新、鼎晖百孚、海通创新等公司主要产品管线青赛生物临床在研管线公司简介预防疾病疫苗名称首次公示时间临床前研究IND一期二期三期狂犬病冻干人用狂犬病疫苗(鸡胚成纤维细胞)2022./1/18腮腺炎基因重组腮腺炎减毒活疫苗（F基因型）2022/3/1公司产能情况青赛生物现已完成一期工程建设，通过验收并获得药品生产许可证，二期工程处于建设中。公司已于2022年通过ISO14001:2015及ISO45001:2018环境及职业健康安全体系认证。建成后年产能3,000万人份占地84亩总建筑面积10万平方米6565国内外疫苗公司介绍 青赛生物公司拥有反向遗传操作技术平台、疫苗评价及检测方法开发平台以及产业化开发技术平台三大技术平台，具备差异化创新品种的开发能力，能够实现创新疫苗生产用毒株的快速定向开发，建立合理的验证体系进行安全性和有效性评价，并对具有临床价值的产品实施产业转化，从而实现市场供应，基于三大技术平台，公司已有83项各类专利获得授权，保护范围从创新疫苗发现到生产工艺开发，全方位覆盖研发和生产环节。来源：公司官网,沙利文分析病毒反向遗传操作技术平台病毒反向遗传操作技术是一项病毒学基础研究和应用研究的前沿核心技术，该技术通过病毒基因组进行开展精确定向改造，能够高效获得特定表型的重组病毒株。青赛生物拥有自主知识产权并开发了针对腮腺炎病毒、麻疹病毒和副流感病毒等的反向遗传操作系统，并在此基础上开发了多款基因工程减毒疫苗和嵌合疫苗，相关产品已经逐步进入临床研究阶段。反向遗传操作技术平台拥有成熟的病毒反向遗传操作系统，可对目标毒株进行定向致弱，或将目标抗原展示于同种异型病毒表面，或将目标抗原在特定的异种病毒载体的表面进行展示，从而高效构建具备预期免疫原性且复制能力强的活病毒株，用于疫苗研发和产业化。产业化开发技术平台利用细胞工厂与生物反应器规模化病毒培养工艺开发体系和工业级连续流密度梯度离心纯化工艺开发体系，可实现最大限度的闭环管路化，高度自动化，所获得病毒滴度高，分离后抗原纯度高，病毒颗粒完整性好，工艺具有规模化，重复性好疫苗评价及检测方法开发平台自主开发免疫缺陷和攻击毒动物模型，建立新型检测方法，用于创新疫苗有效性评价，提升疫苗研发效率，加速创新产品的开发。公司核心优势F基因型腮腺炎减毒活疫苗研发管线新基因型麻腮风联合减毒活疫苗嵌合活病毒载体和黏膜免疫创新疫苗项目介绍研发进度针对我国流行的F基因型腮腺炎病毒通过基因工程技术开发的减毒疫苗已获得临床默示许可，即将实现I期临床入组针对我国流行特点的新基因型麻腮风联合减毒活疫苗项目已成功完成了对腮腺炎病毒和麻疹病毒的基因工程改造，即将完成临床前研究以自主改造高安全性的腮腺炎病毒、轮状病毒、副流感病毒等病毒为载体，开发多个嵌合活病毒载体和黏膜免疫创新疫苗项目已经完成了初步的概念验证研究青赛生物项目介绍6666国内疫苗公司介绍 瑞科生物来源：公司官网,沙利文分析江苏瑞科生物技术股份有限公司（股票代码：02179.HK)始创于2012年，是一家以自主研发技术为核心驱动力的创新型疫苗公司，致力于打造覆盖研发、生产及商业化的创新型疫苗。长期以来，公司始终秉持“创制一流疫苗，守护人类健康”的使命，深耕疫苗领域多年，已构建先进的新型佐剂、蛋白工程、免疫评价、mRNA疫苗四大创新技术平台。公司是全球少数几家有能力研制新型佐剂系统的公司之一，并以新型佐剂平台为核心，与抗原优化设计和免疫评技术相协同，持续开发性能领先的重磅疫苗品种。公司持续提升技术平台能力，通过合资企业模式在mRNA疫苗领域开展深入、广泛的研发，努力实现mRNA疫苗领域的新突破。公司拥有高价值亚单位疫苗组合，并由自主研发的技术所驱动，公司致力于亚单位疫苗的研发及商业化。适应症候选产品疫苗类型佐剂系统临床前IND一期二期三期宫颈癌&生殖器疣REC603重组九价HPV疫苗铝佐剂REC601重组二价（16/18）HPV疫苗铝佐剂REC602重组二价（6/11）HPV疫苗铝佐剂REC604a第二代重组四价HPV疫苗BFA04REC604b第二代重组九价HPV疫苗BFA07新冠肺炎ReCOV重组新冠肺炎疫苗BFA03R520AmRNA新冠肺炎疫苗带状疱疹REC610重组带状疱疹疫苗BFA01成人结核病REC607成人结核病毒载体疫苗REC606重组成人结核病疫苗BFA01流感REC617重组四价流感疫苗BFA03手足口病REC605重组四价手足口病疫苗铝佐剂图 59：瑞科生物主要在研管线瑞科生物的研发管线丰富，在研产品涉及多个适应症，包括宫颈癌&生殖器疣、新冠肺炎、带状疱疹、成人结核病、流感以及手足口病。其HPV疫苗涵盖2、4、9价，二价疫苗同时有16/18高危以及6/11（以预防尖锐湿疣为主）组合，四价和九价疫苗皆使用第二代自主研发的新佐剂(一代九价疫苗使用了铝佐剂，二代疫苗使用了新型佐剂），能进一步提升HPV疫苗保护效力，该系列产品最高临床阶段已进入III期。其新佐剂重组带状疱疹疫苗已于2022年12月获菲律宾临床试验批准。其重组双组分新冠肺炎疫苗ReCOV在菲律宾II期序贯加强临床试验取得积极结果：ReCOV序贯加强诱导的针对奥密克戎变异株（BA.5、BA.2、BF.7、BA2.75）和原型株的中和抗体水平均显著优于辉瑞mRNA疫苗。目前，公司正在向中国监管部门滚动提交产品上市申请。瑞科生物主要在研管线公司简介公司主要产品管线6767国内疫苗公司介绍 瑞科生物来源：公司官网,沙利文分析公司技术平台新型佐剂平台mRNA疫苗技术平台免疫评价平台蛋白工程平台通过该平台，瑞科生物成为少数几家能够研发所有FDA批准的新型佐剂的公司之一。得益于该项能力，公司无需依赖任何特定佐剂供应商。此外，该平台也使公司能够在下一代候选疫苗中发现及应用新型佐剂基于跨学科研究，瑞科生物的蛋白工程平台采用基于结构的免疫原设计方式，为创新型疫苗开发提供抗原优化解决方案为阐明新发及再发传染病的免疫保护机制，免疫评价是发现及开发创新型疫苗的关键步骤。通过该平台，公司可以选择最佳的抗原及佐剂组合，进而提高免疫原性基于具有全球自主知识产权的新型佐剂、mRNA设计、修饰与合成、递送等底层技术，“从底层、从源头”高效设计开发可及性强的新一代mRNA疫苗，并计划逐步拓展至其他重大传染病疫苗和肿瘤治疗性疫苗公司核心优势技术平台研发实力产品管线临床进度已构建先进的新型佐剂、蛋白工程、免疫评价、mRNA疫苗四大创新技术平台，是全球少数几家有能力研制新型佐剂系统的公司之一全面、丰富的产品品种和在研管线梯队，覆盖了宫颈癌、带状疱疹、新冠肺炎、肺结核等具有重大负担的疾病领域重组HPV九价疫苗REC603，选择了与默沙东一致的铝佐剂，目前正处于临床III期，有望成为首家上市的国产HPV九价疫苗；新佐剂新冠疫苗ReCOV已在中国提交产品上市申请透过强大的研发能力，公司已建立由10余款高度差异化组成的高价值创新型疫苗组合。新佐剂疫苗已突破工艺等研发瓶颈，并在新冠、HPV和带疱等多个领域表现出显著的免疫原性优势瑞科生物四大核心优势瑞科生物是少数几家有能力研发新型佐剂的公司之一，能够对标所有目前已获得FDA批准的新型佐剂。技术平台相互支持，在抗原设计及优化、佐剂的开发及生产以及确定抗原及佐剂的最佳组合方面形成协同效应。新型佐剂是疫苗的“核心”，能够显著改善免疫应答的强度、宽度和类型，使瑞科生物在新产品研发上具有高度差异化的竞争力：以HPV疫苗为例，相较于其他一些国产公司研发风险较高的十一价/十四价等高价疫苗，瑞科选择以四价/九价疫苗为基础进行疫苗-佐剂组合研发；受主流疫苗MNCs多年研发和推广，二价/四价/九价HPV疫苗研发路径明确、研发风险较低、市场接受度较高、需求明确，疫苗-新型佐剂组合也能极大提升免疫原性，有望实现免疫程序的减针优化，因此在成本、风险和收益上相较于高价疫苗研发都更可预期。其他新佐剂疫苗品种，如新佐剂重组蛋白新冠疫苗ReCOV免疫原性全面优效于辉瑞mRNA疫苗；新佐剂带状疱疹疫苗REC610可诱导产生高水平的gE抗原特异性CD4 T细胞反应和IgG抗体，其免疫反应非劣于Shingrix。同时，瑞科生物依靠坚实的技术平台和不断建设中的生产基地不断扩展其生产力，公司首期产业化基地最高可满足年产2,000万剂重组九价HPV疫苗，以更好的应对市场需求。6868国内疫苗公司介绍 依生生物依生生物制药有限公司是一家集研发、生产和销售为一体的全球化专业生物制药公司，致力于开发抗肿瘤和抗病毒感染的创新生物治疗药物。公司拥有全球独创、具有自主知识产权的PIKA皮卡免疫调节技术平台，开发出创新型疫苗和治疗性生物大分子产品。公司的皮卡技术和疫苗产品三次获得“国家新药创制项目”的支持。依生生物拥有已上市销售的依生君安狂犬病疫苗，在研产品线包括皮卡狂犬病疫苗、皮卡重组蛋白新冠疫苗、皮卡免疫抗癌产品、皮卡乙肝、皮卡流感疫苗等多种产品。来源：公司官网,沙利文分析134新型佐剂技术平台多元化的治疗性疫苗在研2商业化平台全覆盖三次获得“国家重大新药创制项目”的支持，依托独有PIKA皮卡免疫调节技术平台，集合TLR3、RIG-I和MDA5等途径增强先天性和适应性免疫反应的机理，开发新型佐剂相关的多款创新型疫苗。该平台拥有70多项技术及产品创新相关专利。基于该平台开发的人用狂犬春花疫苗“依生君安”是我国第一个冻干、无铝佐剂的人用狂犬疫苗，在中国已实现超9,000万人次的接种公司当前拥有多条预防性疫苗管线在研，预防领域包括：COVID-19、乙型肝炎、流行性感冒等。其中，皮卡重组蛋白新型冠状病毒疫苗已获得美国FDA对mRNA及腺病毒载体疫苗加强针的临床试验批准。该疫苗是首个在中国研发且获得美国FDA授权的重组蛋白新冠疫苗项目。皮卡狂犬病疫苗的临床优势获得WHO疫苗专家委员会的好评公司积极布局治疗性疫苗，治疗领域包括实体瘤以及慢性乙型肝炎：公司所研发的用于治疗慢性乙型肝炎的YS-HBV-002当前处于临床前研究阶段公司基于皮卡佐剂系统研发了用于治疗实体瘤的PIKA ON-001以及PIKA ON-002产品，当前PIKA ON-001已于新加坡开展临床I期实验公司已优化疫苗及治疗性生物制品取得成功的每个关键步骤，涵盖开发生产及商业化公司核心产品君安狂犬病疫苗具有逾十年,上亿支注射的良好往绩记录并建立了广泛的销售网络。该疫苗已成功从30家省级疾控中心获得资格，以覆盖约1,700家县级疾控中心公司简介公司核心优势国际化战略布局在中国北京、新加坡、美国马里兰设有独资研发中心在中国沈阳拥有大规模化GMP疫苗生产基地独家研发的PIKA免疫调节技术于全球30多个国家获得共60项专利多款预防性疫苗在研6969国内疫苗公司介绍 依生生物皮卡（PIKA）技术基于依生生物公司自主研发的双链RNA（dsRNA）大分子复合物和GMP生产工艺，具有独立知识产权的技术平台。皮卡分子通过toll样受体3(TLR3)、视黄酸可诱发基因I(RIG-I)及与黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)信号通路，可以迅速诱导产生干扰素，细胞因子，趋化因子和共刺激因子。皮卡分子可以促进树突状细胞的抗原交叉呈递作用，并增强CD4 和CD8 T淋巴细胞和天然杀伤细胞的免疫应答。通过输送相关抗原分子，皮卡技术可以用于开发新一代的抗病毒和抗肿瘤产品，皮卡技术平台具有开发新一代抗病毒和抗肿瘤产品的前景，致力于提升现有的治疗方案和解决未满足的医疗需求。该技术平台于2019年被列入国家“十三五”重大新药创制科技重大专项。截至目前，皮卡免疫调节技术已在全球34个国家申请3项专利，获得51个批准证书。目前，公司拥有在中国、新加坡处于不同临床试验阶段的三个候选在研产品，包括皮卡狂犬病疫苗、皮卡YS-ON-001及皮卡YS-HBV-001；及四种针对COVID-19、HBV、流感及具有巨大医疗需求的癌症的临床前阶段候选在研产品。其核心产品皮卡狂犬病疫苗是由细胞培养衍生的狂犬病抗原与作为TLR3拮抗剂的皮卡佐剂结合而成。与广泛使用的市售疫苗相比，皮卡狂犬病疫苗可在接种后七日内今早产生保护水平中和抗体，并诱导更强大的免疫原性应答。此外，该疫苗一周三次注射的免疫规程将大幅度提升免疫人群的依从性。皮卡狂犬病疫苗项目于2013年被国家科技部列为“重大新药创制”项目，于2016年自美国食品药品监督管理局获得用于预防狂犬病感染的孤儿药资质。该产品的创新性和临床优势也获得世卫组织（WHO）疫苗专家委员会的好评。公司主要产品管线来源：公司官网,沙利文分析公司PIKA新型佐剂平台依生生物主要在研管线适应症疫苗名称佐剂系统临床前IND申报一期二期三期上市申请COVID-19皮卡重组COVID-19疫苗皮卡佐剂预防狂犬病冻干人用皮卡狂犬病疫苗（Vero细胞）-胰腺癌、肝细胞癌皮卡YS-ON-001皮卡佐剂预防性乙肝皮卡YS-HBV-001皮卡佐剂预防和治疗COVID-19吸入式皮卡重组COVID-19疫苗皮卡佐剂治疗慢性乙型肝炎病毒皮卡YS-HBV-002皮卡佐剂治疗实体瘤皮卡YS-ON-002皮卡佐剂预防流感皮卡流感疫苗皮卡佐剂阿拉伯联合酋长国，菲律宾美国菲律宾，巴基斯坦，新加坡，越南中国中国，新加坡新加坡7070苏州艾博生物科技有限公司成立于2019年，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新型生物医药公司。公司拥有业界领先并具有自主知识产权的mRNA平台技术，包括用于mRNA药物高效递送的纳米脂球递送技术，保证mRNA分子稳定性、安全性和有效性的mRNA设计、合成及修饰技术，以及实现递送系统工业化生产的动态精准混合技术。目前公司管线涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域，其中针对COVID-19研发的mRNA疫苗ARCoV，已于2022年9月在印度尼西亚获得紧急使用授权。公司简介北京艾棣维欣生物技术股份公司是一家全球性创新疫苗研发生产公司，专注于DNA核酸疫苗、重组蛋白疫苗、新型疫苗佐剂系统等创新疫苗技术的开发与应用。公司依托其成熟的技术平台，现已开发了一系列高价值的疫苗产品管线，其中预防性疫苗包括新冠疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等，治疗性疫苗包括乙肝病毒疫苗以及癌症疫苗等。呼吸道合胞病毒自1956年被发现以来，长期没有疫苗或通用的处方治疗方法，国内迄今针对该病毒感染仍无药可用，公司在研ADV110管线是一种含新型佐剂的亚单位疫苗，目前处于II期临床阶段。公司简介国内疫苗公司介绍 艾博生物、艾棣维欣22.71,134.491.7720.0300.0A轮B轮总融资C 轮C轮图 54：艾博生物融资情况百万百万美元美元技术平台艾博生物拥有mRNA设计及合成、纳米脂球递送以及动态精准混合三大技术平台，能够稳定有效地设计并生产mRNA疫苗产品管线艾博生物的产品管线涵盖了传染病疫苗、肿瘤免疫、蛋白替换疗法等多项疾病防治疗领域临床进度艾博生物及旗下所有共当前拥有1个已上市产品以及2条临床阶段产品研发实力艾博生物约 50%的研发人员拥有博士和硕士学位，研发实力雄厚来源：公司官网,沙利文分析DNA疫苗平台已开发强大的CMC工艺，确保生产DNA的质量、纯度以及产量。公司所生产的超螺旋pDNA纯度可达97%以上亚单位疫苗平台已开发以大肠杆菌为基础的表达系统，实现蛋白质的高表达，进而提高公司疫苗产品的免疫原性。此外，公司亦已开发一系列创新提取及纯化技术，维持生产蛋白的高纯度新型佐剂系统已开发创新型佐剂，不仅能增强CD8 细胞毒性T细胞功能，也能作为免疫调节剂，诱导Treg细胞抑制过度反应性T细胞核心优势注：融资情况为截至2022年12月31日沙利文根据公开信息所得注：数据统计截至2022年第三季度，涵盖艾博生物旗下所有公司7171艾美疫苗股份有限公司（6660.HK）是中国大型全产业链民营疫苗集团，业务涵盖从研发到制造、再到商业化的整个行业价值链，2020年取得了约6,000万剂的批签发量，实现向中国31个省、自治区及直辖市销售疫苗产品。艾美疫苗拥有五种经验证人用疫苗平台技术的疫苗企业。目前公司已有6款疫苗管线已上市，疾病领域覆盖乙型肝炎、狂犬病、甲型肝炎、腮腺炎、肾综合征出血热以及脑膜炎球菌感染。同时，公司针对13个疾病领域亦有共22款产品管线在研，覆盖包括COVID-19，手足口病等13种疾病类型。国内疫苗公司介绍 艾美疫苗、康希诺生物康希诺生物股份有限公司（688185.SH,6185.HK）成立于2009年，专注于创新、优质、可及的人用疫苗的研发、生产和商业化，是科创板开板以来首支“A H”疫苗股。经过十余年的研究发展，目前其疫苗管线涵盖新型冠状病毒、埃博拉病毒、脑膜炎、百白破、肺炎、结核病、带状疱疹等13个适应症。其中，针对新型冠状病毒感染的吸入用Ad5-nCoV克威莎雾优为全球首款获批吸入式新冠疫苗，现已于中国被纳入紧急使用。该产品在激发体液免疫和细胞免疫的同时能够刺激鼻腔和气道组织中的抗体，达到高效诱导黏膜免疫的目的。同时，其基于吸入式给药无痛的特点，提高了疫苗的可及性。公司在疫苗研发和生产领域已建立起病毒载体技术合成疫苗技术蛋白结构设计和重组技术mRNA技术制剂及给药技术五大核心技术平台研发团队汇聚了多位曾经在赛诺菲巴斯德、阿斯利康和惠氏（现为辉瑞）等全球大型制药公司、领导创新国际疫苗研发的知名科学家和疫苗行业资深专家公司的商业战略为针对中国庞大且供不应求的疾病市场，如：新型冠状病毒、脑膜炎病毒感等。当前公司成功开发了5款疫苗产品于国内活国际获得许可，投入临床使用之中5 5大核心技术平台大核心技术平台1313款在研管线款在研管线5 5款获批疫苗款获批疫苗技术优势团队优势商业化能力公司简介公司简介公司亮点表达抗原产量及纯度高；易于大规模生产；安全性好且副作用小基因工程疫苗平台同时预防多种疾病；大规模减少接种次数联合疫苗平台涵盖疫苗主流培养基质；拥有多种细胞培养工具以及多种工艺控制优化专利技术病毒疫苗平台具备专有的荚膜多糖制备技术、多种载体蛋白制备技术、多种多糖蛋白化学偶联技术细菌疫苗平台一步法合成mRNA且拥有自主研发的递送系统mRNA疫苗平台公司亮点来源：公司官网,沙利文分析7272珠海市丽珠生物医药科技有限公司是由丽珠集团、健康元发起成立的专注于全球领先大分子创新药开发的高科技企业，其核心业务实体于2010年7月成立，其主营业务为生物药自主创新研究开发及产业化，包括疫苗、抗体药物等。公司的首个重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗（简称：“丽康V-01”）于2022年9月在中国获得紧急使用授权，当前已在北京市、上海市、广东省、江苏省等全国多地开展序贯加强针接种工作。产品进程快：公司首个新冠疫苗产品“丽康V-01”在结构和机制上做到了安全性和免疫原性的优化,可快速激活并产生持久的免疫应答。该产品可在2-8冷链运输及长期储存，在偏远地区的疫苗运输及储存上具备优势。公司原液产能达到35亿剂，制剂产能达到15亿剂，能实现持续稳定供应销售网络强大：公司以珠海为中心，组建了辐射全国的处方药营销网络；同时，公司在快速推进全球化销售平台的建设，已与加拿大等各国有业务往来。公司通过专业的学术推广，与医院、患者之间建立了良好的沟通渠道，能够快速赋能旗下疫苗产品的商业化进程北京绿竹生物技术股份有限公司成立于2001年，是一家致力于提供质优平价的人类疫苗和治疗性生物制剂的公司，以预防和控制传染性疾病并解决治疗癌症和自身免疫性疾病方面尚未满足的主要医疗需求。当前公司已创立了创新的精准蛋白工程平台，为公司疫苗管线开发的全周期赋能。公司目前已拥有5款已上市疫苗产品，覆盖脑膜炎球菌感染、流感嗜血杆菌感染等多项疾病。同时，公司拥有包括重组带状疱疹疫苗、重组水痘疫苗以及重组狂犬疫苗在内的多款疫苗管线在研。国内疫苗公司介绍 丽珠医药、绿竹生物公司简介公司简介公司亮点公司亮点来源：CDE，公司官网,沙利文分析员工近280人博士15人本科以上学历：71.58%技术沉淀深厚：公司当前拥有15个在研项目，并已申请发明专利30件，授权专利23件，在生物制药领域拥有深厚的技术沉淀以及积累公司重组带状疱疹疫苗管线LZ901是一款由绿竹生物自主研发的四聚体分子结构的带状疱疹疫苗，通过自有的哺乳动物表达技术平台基于VZV糖蛋白E-片段可结晶区进行开发。LZ901较竞品Shingrix而言价格更为实惠、副作用小且在动物实验中已表现出比Shingrix更强的细胞免疫反应。此外，LZ901采用高稳定性液体配方，能够在37时保持稳定存储2周，25是稳定存储12周，有利于后期商业化阶段的运输和储存。当前LZ901在中国处于临床II期阶段四聚体分子结构的重组带状疱疹疫苗符合GMP的疫苗生产设施，千万级别产能公司在北京设有研发和中试生产设施，研发和生产区的总建筑面积约为3757平方米，最高达500L的不锈钢生物反应器，以及一条重视规模的药品灌装线，为临床前研究和早期临床实验提供材料。公司正在建设珠海的一期和二期GMP生产设施，现已基本完成一期生产设施的建设，总产能约为每年2000万剂带状疱疹疫苗。预计在二期生产设施建成后，每年能达到超过5000万剂的各种疫苗及重组蛋白生产制品的总产能7373斯微（上海）生物科技股份有限公司创立于2016年，由美国M.D.安德森癌症中心的博士团队归国创建，现坐落于上海金桥自由贸易区。作为一家专注于mRNA产品研发和产业化的创新型药企，斯微生物依托自主知识产权的LPP纳米脂质体包裹递送技术平台和mRNA药物研发的经验，成功构建了从AI设计、合成、制备、质量控制到产业化的mRNA药物全链技术平台，覆盖包括新型冠病毒感染、疱疹病毒感染、肿瘤、急性髓细胞白血病在内的多种疾病领域。当前公司自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗（商品名：斯维尔克）目前已于老挝获得紧急使用授权。公司当前拥有三条传染病预防性疫苗管线，疾病覆盖领域包括COVID-19，肺结核以及流感，其中新冠疫苗已于老挝获批紧急使用授权。此外，公司针对EB病毒（人类疱疹病毒IV型）感染亦有管线处于在研状态四川三叶草生物制药有限公司（2197.HK）成立于 2007 年，是一家全球临床阶段的生物技术公司，致力于开发针对传染病以及癌症和自身免疫性疾病的新型疫苗等生物制剂产品。公司三叶草采用其独有的Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）专利技术平台，它是全球唯一一个利用人源三聚体化标签设计及开发共价连接的重组三聚体融合蛋白平台，对三聚体依赖性疾病靶点具有很强的有效性及良好的安全性。当前，公司的新冠疫苗SCB-2019（CpG 1018/铝佐剂）已于2022年12月于中国被纳入紧急使用。公司简介公司简介来源：公司官网,沙利文分析拥有两大生产基地，其中长兴商业化基地遵循中国、美国及欧盟的cGMP标准进行设立；2021年第三季度，公司获得浙江省CDE签发的用于新冠疫苗的药品生产许可证，可在长兴生产基地生产新冠疫苗SCB-2019国内疫苗公司介绍 三叶草生物、斯微生物新冠疫苗 SCB-2019公司基于mRNA技术平台已有多款治疗性疫苗管线，主要瞄准肿瘤及急性髓细胞白血病两大治疗市场。其中，公司研发的个性化肿瘤疫苗已于2022年1月获批澳洲I期临床，于国内亦已同步开展IIT研究，是我国首个于世界范围获得临床批件的mRNA个性化肿瘤疫苗预防性疫苗治疗性疫苗公司拥有自主知识产权的LPP(Lipopolyplex)递送平台，具有较好的包封率，且能够通过聚合物的降解达到缓慢释放包封物质的结果。该平台是国内唯一获得国际授权的mRNA递送系统专利自研递送平台系统生产制造能力新冠疫苗SCB-2019（CpG 1018/铝佐剂）运用了公司开发的SCB-2019抗原，它是原始毒株表面刺突蛋白的稳定三聚体结构的融合蛋白，并联合Dynavax公司生产的CpG 1018佐剂和铝佐剂而成，已于2022年12月在中国被纳入紧急使用差异化产品管线公司研发的新冠疫苗SCB-2019已被中国纳入紧急使用，同时公司基于新冠病毒Beta变异株和野生型毒株嵌合型的S三聚体蛋白开发了二代广谱新冠候选疫苗，覆盖了包括奥密克戎在内的新冠病毒变异株的潜在中和抗体表位，并采用了自主研发的包油乳化型佐剂CAS-1，目前处于临床I期7474成都威斯克生物医药有限公司成立于2020年，是一家集疫苗研发、生产和销售于一体的创新型生物医药企业。公司当前拥有成熟的昆虫细胞表达平台、mRNA疫苗平台、新型佐剂平台、细菌疫苗平台、肿瘤疫苗及免疫治疗平台，并在此基础上开发出包括新冠疫苗、多价流感疫苗、疱疹病毒疫苗、肿瘤免疫制剂在内的20余条管线，从传染病防治到肿瘤治疗全方面覆盖。GMP 生产技术沉淀深厚产品进度快产能卓越行业地位受认可由中国科学院院士、四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室主任魏于全教授领衔的科研团队创立而成，拥有多学科背景的研发人员150多位，包括长江/青年长江学者13人，国家杰出青年基金获得者18人现有多种新型疫苗技术平台及20余条产品管线重组新型冠状病毒疫苗（Sf9细胞）威克欣于2022年12月在中国授予紧急使用该疫苗属于二代重组蛋白新冠疫苗，将新冠病毒的基因引入昆虫细胞，制备新冠病毒S蛋白，诱导人体产生抗体阻断病毒感染，已实现大规模生产成都天府国际生物城建立了年产能可达6亿剂的疫苗生产基地，已完成GMP生产车间的建设和验证，并取得了药品生产许可证此外，年产能达5亿剂的广州生产基地也在同步建设中2020年至2021年连续两年入选独角兽企业云南沃森生物技术股份有限公司（300142.SZ），成立于2001年，总部位于昆明高新区，是专业从事人用疫苗等生物技术药集研发、生产、销售于一体的高科技生物制药企业。2010年公司于深交所成功挂牌上市，成为云南省首家在中国创业板挂牌上市的企业。经过二十余年的发展，公司已形成了结构优良、品种丰富的产品管线，是中国首家、全球第二家自主研发并成功上市13价肺炎结合疫苗的厂家。5项13项20项国家863计划项目国家重大新药创制专项项目药品临床批件拥有全球两大重磅疫苗品种及多个核心品种：经过多年的耕耘和积淀，公司现已拥有13价肺炎结合疫苗和HPV疫苗两大重磅疫苗品种生产上市。目前，公司上市疫苗产品已达到8个（12个品规）。承担了多项国家“重大新药创制”科技重大专项5项国家“863计划”项目的研究开发工作已建成投产包括Hib疫苗、流脑系列疫苗、肺炎系列疫苗、HPV疫苗、百白破联合疫苗等拥有国内外已授权的发明专利69项十余年的生产质量管理经验，构建了公司严密、完善的生产质量管理体系领先的研发技术平台，创新能力卓越高标准、严要求的生产质量管理体系公司简介国内疫苗公司介绍 威斯克生物、沃森生物公司亮点公司简介公司优势来源：公司官网,沙利文分析7575江苏中慧元通生物科技股份有限公司是一家致力于人用新型疫苗和多联多价创新疫苗生产企业，产品覆盖儿童型/成人型四价流感病毒亚单位疫苗、重组带状疱疹疫苗、九价重组人乳头瘤病毒疫苗等多个重磅品种，公司在研病毒性疫苗、细菌性疫苗、结合疫苗、病毒重组亚单位疫苗及mRNA疫苗管线亦在同步推进中。国内疫苗公司介绍 中逸安科、中慧元通公司简介公司简介科研实力专利壁垒生产设施经验专长核心团队成员均为来自国内外生物制品生产及研发领域的专业人才，具有多年疫苗研发、生产、检定及管理经验目前公司四价流感病毒亚单位疫苗处于上市申请状态，重组带状疱疹疫苗（CHO细胞）正处于临床II期实验，冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、九价重组人乳头瘤病毒疫苗已获批临床拥有170亩生产基地，建有符合国家标准要求的生产车间、中心化验室、动物房以及研发综合楼、动力中心、仓储中心等配套设施，并已经取得疫苗生产许可证书等，设计年产能约1,000万人份公司亮点公司已申请发明专利23项,获得授权6项，申请并获得授权的实用新型专利17项来源：公司官网,沙利文分析中逸安科生物技术股份有限公司是一家专业从事人用疫苗研发和生产，以“创新性疫苗和传统疫苗安全性及技术升级”为导向的研产企业。公司拥有多条疫苗管线，覆盖风疹、狂犬病、脑膜炎球菌感染、水痘、流感等疾病。其中，公司开发的流感病毒亚单位疫苗（孚洛克）是当前国内唯一已上市的流感病毒亚单位疫苗。在此基础上，中逸安科又自主研发了覆盖面更广的四价流感病毒亚单位疫苗，现已获得发明专利证书，并已提交临床申请。公司亮点丰富产品管线国内独家亚单位流感疫苗技术领先公司于2017年被评为国家级“高新技术企业”，并被授予“院士专家”、“博士后科研”工作站及天津市重点实验室。此外，在国家科技部专项项目资助的新冠疫苗五个技术路线中，中逸安科是重组蛋白技术路线的重点任务企业之一亚单位流感疫苗是从病原体分离提取具有免疫原性的蛋白组分制成，成分相较单一。公司的亚单位流感疫苗纯度更高，在患者接种后能够产生较更强的免疫反应，从而产生更强的免疫效果公司拥有丰富的疫苗管线，覆盖多种疾病。其中，新冠肺炎疫苗、风疹减毒活疫苗和冻干人用狂犬病疫苗当前都处于III期临床试验，水痘减毒活疫苗正在临床申请中7676 本报告著作权归沙利文所有，未经书面许可，任何机构或个人不得以任何形式翻版、复刻、发表或引用。若征得沙利文同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“沙利文”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节或修改。本报告分析师具有专业研究能力，保证报告数据均来自合法合规渠道，观点产出及数据分析基于分析师对行业的客观理解，本报告不受任何第三方授意或影响。本报告数据和信息均来源于公开信息渠道，沙利文拥有对报告的最终解释权。本报告所涉及的观点或信息仅供参考，不构成任何投资建议。本报告仅在相关法律许可的情况下发放，并仅为提供信息而发放，概不构成任何广告。在法律许可的情况下，沙利文可能会为报告中提及的企业提供或争取提供投融资或咨询等相关服务。本报告所指的公司或投资标的的价值、价格及投资收入可升可跌。本报告的部分信息来源于公开资料，沙利文对该等信息的准确性、完整性或可靠性拥有最终解释权。本文所载的资料、意见及推测仅反映沙利文于发布本报告当日的判断，过往报告中的描述不应作为日后的表现依据，沙利文不保证本报告所含信息保持在最新状态。在不同时期，沙利文可发出与本文所载资料、意见及推测不一致的报告和文章。同时，沙利文对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，读者应当自行关注相应的更新或修改。任何机构或个人应对其利用本报告的数据、分析、研究、部分或者全部内容所进行的一切活动负责并承担该等活动所导致的任何损失或伤害。法律声明7777电话: 86 5407 5780 x 8608手机: 86 159 2139 6033邮箱:毛化 Fred Mao弗若斯特沙利文大中华区医疗业务合伙人兼董事总经理弗若斯特沙利文大中华区医疗业务合伙人兼董事总经理联系我们上海市静安区南京西路1717号会德丰国际广场2504http:/

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中国工程科技知识中心 基于文献计量的基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析疫苗领域主题分析2022 年第三期中国工程科技知识中心2022 年 8 月I目 录摘 要.摘 要.I I1.技术概要.1.技术概要.1 12.数据源.2.数据源.3 33.论文量与趋势分析.3.论文量与趋势分析.3 34.资助项目和机构分析.4.资助项目和机构分析.6 65.主题分析.5.主题分析.8 86.学科分布与演化分析.6.学科分布与演化分析.15156.1.学科分布.156.2.学科演化.166.3.学科交叉.197.期刊分布与演化分析.7.期刊分布与演化分析.20207.1.期刊分布.207.2.期刊演化.218.国家（地区）合著关系与竞争分析.8.国家（地区）合著关系与竞争分析.24248.1.国家（地区）论文数量.248.2.国家（地区）论文趋势.248.3.国家（地区）合著关系.288.4.国家（地区）技术侧重与技术关联.298.5.国家（地区）期刊交叉分析.319.机构合著与竞争分析.9.机构合著与竞争分析.33339.1.机构论文数量.339.2.机构论文趋势.349.3.机构突破.369.4.机构合著关系.379.5.机构技术侧重与技术关联.389.6.机构竞争分析与评价.41知领报告2022 年第 3 期本报告由机器自动生成，仅做研究参考审本报告由机器自动生成，仅做研究参考审 核：核：刘玉琴 黄 颖 刘 佳崔成磊 王雨童II9.7.机构期刊交叉分析.4310.作者与科研团队分析.4610.作者与科研团队分析.4610.1.作者论文数量.4610.2.科研团队分析.47i摘摘 要要本报告基于 SCI 论文数据库，针对 mRNA 疫苗领域论文进行检索、筛选与计量分析，从而剖析 mRNA 疫苗发展历程、研究热点、演化趋势，国家、机构、研究人员之间的合著、竞争、技术侧重点等。本报告主要结论如下：1.1961年1月1日2022年8月 17 日，在 SCI 论文数据库中检索得到相关记录 16911 条，总体呈现递增趋势，2021 年数量达到顶峰为 2214篇。2.1961-2022 年，mRNA 疫苗技术主题主要涵盖：一以主题词“immune response”为中心，二以主题词“dendritic cell、t cell、nonhuman primate”为中心，三以主题词“porcine reproductive、respiratory syndrome virus”为中心，四以主题词“vaccinia virus、zika virus、dengue virus”为中心，五以主题词“covid 19 vaccines”为中心，六 以 主 题 词“hemodialysis patient、hepatitis b、hepatitis c virus infection”为中心，七以主题词“hepatitis c virus、infectious bronchitis virus”为中心，八以主题词“toll like receptor 样受体”为中心，九以主题词“influenza virus”为中心，十以主题词“antitumor immunity、tumor antigen、cancer immunotherapy”为中心等。梳理技术主题词和主题聚类结果发现 mRNA 疫苗技术体系主要包括mRNA 疫苗通用技术、mRNA 疫苗疾病的应用两大类。通用技术包括 DNA质粒制备、体外转录、mRNA 传送、有效性、安全性等；应用的疾病涉及肝病、癌症、肿瘤、艾滋病等病毒性疾病等。3.按照期刊进行数量统计，排序前 5 位 的 期 刊 分 别 为 Journal of Virology、Vaccine、Plos One、Vaccines、Virology，发文数量分别达到 1175 篇、627 篇、542 篇、376篇、345 篇。4.按照国家（地区）进行数量统ii计，排序前 5 位的分别为美国、中国、德国、英国、日本，发文数量分别达到6097篇、2266篇、1357篇、1334篇、949 篇。美国是mRNA疫苗领域的全球领先者，在国际合作中发挥了重要作用，其与中国、德国、加拿大、英国、澳大利亚、日本合作最为密切，合著论文量较多。技术关联关系显著的国家（地区）网络群分别为（1）美国、中国、日本、法国、加拿大、荷兰、韩国、巴西、中国台湾地区、新加坡；（2）英国、印度、澳大利亚、伊朗、南非、丹麦、挪威、埃及；（3）意大利、瑞士、以色列、奥地利、波兰、泰国；（4）德国、比利时、瑞典、土耳其、西班牙、墨西哥。5.按照学科进行数量统计，排序前 5 位的学科分别为免疫学、病毒学、医学-研究与实验学、微生物学、传染病学，发文数量分别达到 3724 篇、3587 篇、1894 篇、1648 篇、1387篇。2000 年以前学科主要为病毒学、生物化学与分子生物学、免疫学、应用微生物学、传染病学、医学-研究与实验学、细胞生物学、多学科科学、微生物学、遗传学；2001-2005 年学科主要为免疫学、病毒学、医学-研究与实验学、传染病学、生物化学与分子生物学、应用微生物学、兽医学、微生物学、肿瘤学、遗传学；2006-2010 年学科主要为免疫学、病毒学、医学-研究与实验学、应用微生物学、微生物学、传染病学、生物化学与分子生物学、兽医学、肿瘤学、多学科科学；2011-2015 年学科主要为病毒学、免疫学、多学科科学、微生物学、应用微生物学、医学-研究与实验学、兽医学、传染病学、生物化学与分子生物学、寄生虫学；2016-2020 年学科主要为病毒学、免疫学、微生物学、多学科科学、医学-研究与实验学、兽医学、传染病学、应用微生物学、生物化学与分子生物学、寄生虫学；2021 年以后学科主要为免疫学、医学-研究与实验学、病毒学、微生物学、内科学、传染病学、多学科科学、生物化学与分子生物学、药理学和药学、细胞生物学。6.按照机构进行数量统计，排序前 5 位的机构分别为美国杜克大学医学中心、美国华盛顿大学医学院、以色列特拉维夫大学萨克勒医学院、美国埃默里大学医学院、美国哈佛大学医学院，发文数量分别达到 120 篇、iii93 篇、88 篇、88 篇、84 篇。1961-2022 年机构突现情况可分为持续时间较长的突现机构，如美国华盛顿大学医学院、荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心，突现始于 1998年，直到 2022 年都是国际上发文量较高的机构，这些研究机构能够整合研究资源，在 mRNA 的多个技术领域取得了显著成就；具有间隔性的突现机构，如北京大学医学部、德国杜伊斯堡-埃森大学医学院和西班牙巴塞罗那临床医院，这些研究间隔性输出研究成果，为 mRNA 疫苗的临床应用做出诸多贡献；近年新涌现的突现机构，如美国俄亥俄州立大学食品动物健康中心、雅典国立与卡珀得斯兰大学医学院和美国坦普尔大学刘易斯卡茨医学院，这些机构利用多学科交叉与多样化的研究方法在多个技术领域取得重大进展。从主题词角度分析各国的技术关联性，美国、日本、法国、加拿大、澳大利亚、韩国、巴西、瑞典、泰国、新加坡、土耳其的研究热点侧重于COVID-19、SARS-Cov-2；德国、意大利、瑞士、以色列、奥地利、波兰、埃及的研究热点侧重于 COVID-19、SARS-Cov-2、免疫疗法；英国、印度、南非、丹麦、挪威的研究热点侧重于COVID-19、SARS-Cov-2；中国、伊朗、中国台湾地区的研究热点侧重于COVID-19、免疫应答、SARS-Cov-2、免疫疗法；西班牙、墨西哥的研究热点侧重于COVID-19、SARS-Cov-2、RNA 干扰技术。7.按照作者角度进行统计，排序前 5 位的分别为 Diamond,Michael S.（美 国 华 盛 顿 大 学 医 学 院）、Weissman,Drew（美国宾夕法尼亚大学医学系）、Moss,Bernard（美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室）、De Vries,I.Jolanda M.（荷兰拉德布德大学医学中心）、Shi,Pei-Yong（美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系），发文数量分别达到 81篇、30 篇、30 篇、28 篇、26 篇。美国华盛顿大学医学院的 Diamond,Michael S.发文量最多，在研究寨卡病毒感染和包括妊娠在内的疾病的发病机制领域，Diamond,Michael S.博士研究团队的研发水平处于全球领先地位。四川农业大学动物医学院的Cheng,Anchun 研究团队深耕动物疫病领域，源源不断地输出研究成果。此外，美国高校的研究团队倾向于和本国作者合作，研究布局较为集中，iv技术优势显著。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心111.技术概要技术概要疫苗是预防、控制或根除传染病的重要工具，每年可预防数以百万计的疾病并挽救无数生命，是全球公共卫生计划的基本组成部分。通过广泛使用疫苗，天花病毒已被彻底根除，脊髓灰质炎、麻疹和其他儿童疾病的发病率也在世界范围内大幅降低，减毒活疫苗、亚单位疫苗等疫苗可针对各种危险疾病提供持久的保护。但由于传染性病原体的多样性，尤其是那些能够更好地逃避适应性免疫反应的病原体，这些传统疫苗方法难以发挥效用，而且传统疫苗也不适用于癌症等非传染性疾病。因此，迫切需要开发更有效、更通用的新型疫苗。mRNA 疫苗，即信使 RNA 疫苗（messenger RNA，简称 mRNA），是将合成编码蛋白质抗原的 mRNA 序列递送至体内指导机体表达相应的蛋白质，诱导机体产生针对该蛋白的免疫应答以实现疾病预防和治疗的目的。mRNA 疫苗的生产包括培养、浓缩、灭活、纯化等步骤，其产业链主要涉及上游原材料靶点筛选、DNA 模板、体外转录、脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle,LNP)合成；中游生产制造过程需要构建质粒、设计序列、合成 LNP 递送系统、生产纯化耗材、分装灌装；下游需要冷链运输到终端，促进医药流通。与传统疫苗相比，mRNA 疫苗是继传统灭活疫苗、减毒活疫苗、新型亚单位疫苗和病毒载体疫苗后，具有安全性好、研发周期短、易于批量生产、有效性高、免疫原性强等优点的第三代新型疫苗。在安全性层面上，与某些病毒疫苗不同，mRNA 不会整合到基因组中，避免了感染或突变的风险。在生产便捷性层面上，mRNA 疫苗可以以无细胞方式制造，体外转录技术能够非常快速地大规模生产 RNA 疫苗，从而实现可扩展且具有成本效益的生产。在有效性层面上，多种修饰技术能够使 mRNA 更加稳定，提高翻译效率，翻译出特定的蛋白质，同时递送技术的发展能够使 mRNA 快速递送到细胞内从而发挥功能。2021 年，世界顶尖科学家协会（World Laureates Association）发布WLA 年度报告，对过去一年科学热点、科学大事件，特别是 2020 年有影响力的科学突破进行评比，其中，mRNA 疫苗技术被列为 2020 年度有影响力的科学突破之首，并被 MIT Technology Review 评选为当年“全球十大突破性技术”之一。此外，为加速创新药物的开发进程、加快药物推向市场、制定基于mRNA 疗法等创新产品的质量评估，2022 年 2 月，全球独立科学组织美国药典（USP）公布了“mRNA 疫苗质量分析方法”的指南草案。该草案提出了对mRNA 疫苗的鉴别、含量、完整性、纯度、安全性以及其他方面的质量属性评估方法，以加速开发和发布安全有效的疫苗并检测不合格和假冒疫苗产品。此外，基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析2中国工程科技知识中心在全球大力研发新型冠状病毒 mRNA 疫苗的环境下，我国也根据疫情防控应急工作需要，加强对 mRNA 疫苗的生产、制备过程的质量监管。基于此，早在 2020年 8 月，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）就发布了新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行），对非自我扩增型mRNA疫苗的生产研发过程中的质量标准作出明确要求。在过去的十年中，重大的技术创新和研究投入使得 mRNA 疫苗发展迅速，为多种传染性病原体如流感病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒和癌症等疾病的防止提供了一种安全有效的治疗选择。相较于传统大分子生物药物，mRNA 疫苗具有研发周期短、安全性好、有效性高、免疫原性强等优势，应用场景广阔，将成为生物医药的创新突破点。mRNA 疫苗能促进不同学科之间的跨学科研究，对我国创建持续健全创新体系，推进创新产品的开发和产业化，促进医药工业发展向创新驱动转型具有重要推动作用1。1 华挺,吴昊泉,徐松林.mRNA 疫苗创造的经济与社会价值分析J.药学进展,2022,46(05):359-368.基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心332.数据源数据源检索时间：1961 年 1 月 1 日2022 年 8 月 17 日检索策略：2020 年 7 月，Nature 子刊 Nature reviews drug discovery 刊发论文“mRNA vaccines：intellectual property landscape”采用了检索策略“(ribonucleic acid or RNA or messenger ribonucleic acid or mRNA or messenger RNA)and(vaccine)”，基于德温特专利数据库进行全球专利检索，检索获得专利家族 302 项。本文采用相同的检索策略分别基于 Web of Science 的 SCI 数据库进行检索。SCI 论文仅保留期刊论文和会议论文，并去除综述文章，得到 SCI 论文 16911 篇。3.论文量与趋势分析论文量与趋势分析论文数量趋势一定程度上可以反映出某技术类别或研究领域的发展状态、热度和趋势，是衡量某技术领域发展的重要指标。在 1961-2022 年间，SCI 论文数据库收录 mRNA 疫苗相关论文 16911 篇，2021 年论文数量达到峰值为 2214 篇，整体来看，mRNA 疫苗领域论文数量呈现递增趋势。1961-2022 年 mRNA疫苗领域论文数量及增长率具体情况如图 1 所示。图 1 历年论文数量及其增长率趋势图由图 1 可知，mRNA 疫苗领域文献的发展历程可分为两个阶段：（1）技术积累阶段（1961-2007 年）。mRNA 疫苗的发展建立在国内外基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析4中国工程科技知识中心4科研学者数十年研究的基础之上，前期探索阶段侧重于生物学的潜在机制以及健康和疾病的细胞、分子和生理基础的基础研究。后期快速发展阶段侧重于应用基础研究的理论知识研发用于特定用途新型药和疗法的应用研究。1990年，美国宾夕法尼亚大学的研究员 Katalin Karik 博士用十年时间探索出 RNA 在医学上的应用潜力。1995 年，Pieter Cullis 博士和他的团队将注意力转向在医学中使用脂质纳米颗粒，特别是用于使用核酸的基因治疗药物，脂质纳米颗粒在药物周围形成保护性气泡，使其可以安全有效地输送到细胞中，为mRNA 递送技术的发展奠定基础。2005 年，Katalin Karik 博士和 Drew Weissman 博士发表如何使合成 RNA 安全地注射到细胞中的突破性论文，使开发基于 RNA 的药物向前迈出一大步。2006 年 Andrew Fire 和 Graig Mellow 发现控制细胞中遗传信息流动的基本机制的 RNA 干扰双链 RNA 的基因沉默，获得 2006 年诺贝尔生理学或医学奖，这一发现开辟了 mRNA 疫苗新的研究视角，加快 mRNA 疫苗的发展进程。2007 年，加拿大干细胞生物学家 Derrick Rossi 博士在哈佛医学院开设实验室，2009 年，他的实验室利用mRNA 使成体细胞像胚胎干细胞一样发挥作用，这一研究直接促成 2010 年美国莫德纳生物技术公司（Moderna）的成立。分析论文变化趋势，这一阶段发文量较少，mRNA 疫苗处于理论技术探索阶段，论文产出增长相对缓慢。（2）快速发展阶段（2008-2022 年）。2008 年，论文数量激增，达到 564 篇，Katalin Karik 博士等从密码子优化、人工合成 mRNA、优化 mRNA结构等多方面着手，发现使用假尿苷代替尿苷可增强 mRNA 的稳定性并提升翻译能力。此外，mRNA 修饰技术不断实现突破，降低 mRNA 免疫原性，进一步促进 mRNA 疫苗的研究及推广应用。2009 年，实现首次在人体上应用的癌症免疫治疗。2015-2019 年，LNP(Lipid nanoparticle）递送技术及核酸序列修饰技术逐渐成熟，多项 mRNA 疫苗应用到临床，使 mRNA 展现出巨大的发展潜力。2019 年，新型冠状病毒肺炎疫情的出现成为 mRNA 技术发展的又一转折点，mRNA 技术三巨头(Moderna、BioNTech 和 CureVac)先后上市，成为 mRNA 药物开发的先行者。2020 年，mRNA 新冠疫苗问世，成为首个上市的 mRNA 技术产品，辉瑞公司和 BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗（Comirnaty）和 Moderna 的 mRNA 新冠疫苗（Spikevax，mRNA-1273）先后获得美国 FDA 的紧急使用授权（EUA）批准。2021 年，在自身免疫疾病应用方面，BioNtech 发表研发的非炎症性 mRNA 疫苗用于治疗多发性硬化症的研究成果，研究人员在几种小鼠多发性硬化症模型上，系统给药编码疾病相关自身抗原的 mRNA，成功诱导了免疫耐受，特异性的 Teff 细胞显著减少，特基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心55异性的 Treg 细胞则明显增加。Moderna 公司研发首个进入临床开发阶段的治疗自身免疫性疾病的候选药物 mRNA-6231。在基因编辑疗法方面，mRNA 疗法可通过对特定 DNA 片段的加入、删除，或特定 DNA 碱基的缺失、替换等改变目的基因或调控元件的序列、表达量或功能。在非传染性疾病癌症方面，BioNTech 公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）合作开发个体化mRNA 癌症疫苗 BNT122（RO7198457），期冀为患者提供个体化免疫疗法。从文献产出趋势来看，从 2020 年开始，在各国大力推进开发 mRNA 技术的背景下，mRNA 疗法迅速发展，科研论文数量大幅提升，mRNA 在稳定性、免疫原性、翻译效率、递送系统等方面的研究层出不穷。随着 mRNA 疫苗在新冠肺炎疫情中的突破，mRNA 技术未来有望应用于更广泛的医学领域。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析6中国工程科技知识中心64.资助项目和机构分析资助项目和机构分析科研课题可以反映一门学科的发展方向和发展趋势，是衡量某一技术领域是否具备创新性、前沿性、需求性的重要指标。统计 mRNA 疫苗主题资助项目分布如表 1 所示，排序前 5 位的分别为美国卫生与公众服务部美国国立卫生研究院资助项目、英国维康信托基金会资助项目、美国国家过敏和传染病研究所资助项目、德国学术联盟 Project DEAL 资助项目、江苏高校优势学科建设工程资助项目。据表可知，排名前十的 mRNA 疫苗项目由美国、英国、德国、中国、法国、巴西、欧盟多个国家和政治共同体资助，其中美国资助数量最多，达到 114项，其次为英国，达到 78 项，这些项目为促进 mRNA 疫苗领域基础研究，培养 mRNA 疫苗领域技术人才发挥了重要作用。表 1 主要资助项目和机构数量表序号资助项目数量1美国卫生与公众服务部美国国立卫生研究院资助项目1142英国维康信托基金会资助项目783美国国家过敏和传染病研究所资助项目534德国学术联盟 Project DEAL 资助项目335江苏高校优势学科建设工程资助项目276美国比尔及梅琳达盖茨基金会资助项目267法国赛诺菲巴斯德公司资助项目238巴西国家科学技术发展委员会资助项目229欧盟委员会资助项目2010美国佐治亚科研联盟资助项目17据表可知，排序前十的资助项目中，有四个项目由美国资助，表现出美国对 mRNA 疫苗的资助扶持力度较大，科研投入较多。美国国立卫生研究院（NIH）隶属于美国卫生与公众服务部，是美国政府负责生物医学和公共卫生研究的主要机构，NIH 由 27 个不同生物医学学科的独立研究所和研究中心组成，在美国政府科技资助体系中占有举足轻重的地位，包括国家癌症研究所(NCI)、国家生物医学成像与生物工程研究所(NIBIB)、美国国立卫生研究院临床中心(NIHCC)等，其中，排列第四的国家过敏和传染病研究所(NIAID)也隶属于该机构。NIH 以同行评审、知识创新、学科研究组合多元、公共卫生需求、设备齐全的研究设施为资助标准，助力 mRNA 疫苗领域的知识创新。疫苗的研究和投资是一项持久战，比尔及梅琳达盖茨基金会致力于为基金会内所有疾病领域的疫苗临床评估提供技术支持，利用技术、平台、流程和商业模式的创新来加快疫苗研发时间，降低研发成本。重点资助疫苗临床领域、化学、制造和控制(C基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心77MC)领域、监测和流行病学领域、基因组流行病学和建模领域和防疫领域，以加速创新开发适用于不同病症的疫苗。美国佐治亚州有两个著名的疫苗研究中心，UGA 疫苗和免疫学中心(CVI)和埃默里疫苗中心(EVC)，美国国立卫生研究院及佐治亚科研联盟等机构向这些研究中心提供资助，以推进疫苗的基础和转化研究。维康信托基金会（Wellcome Trust）是英国的一家生物医学研究慈善机构，在医学研究领域，它是仅次于比尔和梅林达盖茨基金会（BillMelinda Gates Foundation）之后的全球第二大私人资助者。2021 年，维康信托基金会联手流行病防范创新联盟进一步开发 mRNA 技术，致力于建立一个全球生物铸造网络，以提升产品研发能力。德国学术联盟 Project DEAL 由多所德国图书馆、高校和研究机构组建而成，该联盟旨在资助包括疫苗领域在内的德国机构作者的研究文章，鼓励学术创新，促进国内医疗产业发展。江苏高校优势学科建设工程为适应我国经济社会重大需求，主要目标是瞄准学科前沿，把握开展方向，遵循学科规律，以构建顶峰平台、培育杰出人才、产出重大成果、引领经济社会开展为主要任务，大力开展人才培养与科研创新，集中力量建设一批国际先进、国内领先的优势学科，在国际国内已输出多项研究成果，促进我国医疗产业发展。此外，法国赛诺菲巴斯德公司、巴西国家科学技术发展委员会、欧盟委员会都为 mRNA 疫苗产业迈向中高端、治疗多种疾病做出诸多贡献。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析8中国工程科技知识中心85.主题分析主题分析技术主题图是进行技术主题布局分析的典型计量学方法之一，可以挖掘技术领域的热点前沿话题。绘制 mRNA 疫苗领域文献主题分布如图 2 所示，图中每个节点表示一个技术热点词，节点颜色的深浅可以区别相关论文数量的多少以及词与词之间的关系，词之间的平面距离与词之间的关系强度成正比。据图可知，mRNA 疫苗技术主题主要涵盖：一以主题词“immune response”为中心，二以主题词“dendritic cell、t cell、nonhuman primate”为中心，三以主题词“porcine reproductive、respiratory syndrome virus”为中心，四以主题词“vaccinia virus、zika virus、dengue virus”为中心，五以主题词“covid 19 vaccines”为中心，六以主题词“hemodialysis patient、hepatitis b、hepatitis c virus infection”为中心，七以主题词“hepatitis c virus、infectious bronchitis virus”为中心，八以主题词“toll like receptor 样受体”为中心，九以主题词“influenza virus”为中心，十以主题词“antitumor immunity、tumor antigen、cancer immunotherapy”为中心等。这些主题一方面围绕 mRNA 疫苗的共性问题“immune response”开展研究，一方面是针对各种疾病开展的针对性研究。图 2 主题词分布图通过技术主题词的梳理和主题聚类结果，以及相关领域文献研究，总结归基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心99纳 mRNA 疫苗的技术体系如图 3 所示。mRNA 疫苗技术体系主要包括 mRNA疫苗通用技术、mRNA 疫苗疾病的应用两大类。通用技术如 DNA 质粒制备、体外转录、mRNA 传送、有效性、安全性；应用的疾病涉及肝病、癌症、肿瘤、艾滋病等病毒性疾病等。图 3 mRNA 疫苗技术分类体系针对 mRNA 疫苗技术和应用两方面，选择高被引论文作为该主题前沿热点论文进行重点解读。（1）mRNA 应用mRNA 疫苗可以刺激机体的免疫系统产生多种机制的免疫反应，以达到预防流行性疾病的作用，且 mRNA 疫苗研发周期短、易于批量生产，具有传统疫苗难以企及的便利性，可应用于多种疾病的治疗。病毒是预防性 mRNA 疫苗的理想病原体目标群，因为它们在结构上比细菌、寄生虫或真菌更小、更简单。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、寨卡病毒等病毒引发的传染性疾病是 mRNA 疫苗应用的主要方向。此外，在非传染性疾病方面，mRNA 疫苗在癌症控制中的治疗作用也得到了广泛研究。Li,Bo 等2开发了一种计算方法来研究肿瘤浸润性免疫细胞及其与癌细胞2 LI B,SEVERSON E,PIGNON J,et al.Comprehensive analyses of tumorimmunity:implications for cancer immunotherapyJ.Genome biology,基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析10中国工程科技知识中心10的相互作用。研究发现免疫浸润水平、临床关联以及预测的治疗标志物资源可能会为有效的癌症疫苗和检查点阻断疗法提供信息。Sahin,U 等3引入个体化突变组疫苗的概念，并实施了一种基于 RNA 的多新表位方法来调动针对一系列癌症突变的免疫力，研究表明可以利用个体突变为癌症患者的个性化免疫治疗开辟道路。Liu,HY 等4探讨载有肿瘤来源外泌体的树突状细胞用于癌症免疫治疗的可行性，研究发现，肿瘤衍生的外泌体（TEXs）可以促进肿瘤的生长和转移，并通过将其遗传信息传递给受体细胞来抑制免疫反应。Sahin,U 等5利用安慰剂对照、观察者盲法 I/II 期冠状病毒 COVID-19疫苗试验的安全性、耐受性和抗体反应数据为每位患者设计和制造独特的疫苗，研究发现 BNT162b1 mRNA 疫苗可诱导强大的 RBD 特异性抗体、T 细胞和有利的细胞因子，证明了它具有通过多种有益机制预防 COVID-19 的潜力。SARS-CoV-2 是 2019 年冠状病毒 COVID-19 的病原体，Gordon,DE等6通过实验研究 SARS-CoV-2 感染细胞的方式，研究发现进一步研究宿主因子靶向剂，包括它们与直接靶向病毒酶的药物的组合，可能会找到治疗 COVID-19 的治疗方案。Garcia-Beltran,WF 等7探讨基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗增强剂诱导针对 SARS-CoV-2 Omicron 变体的中和免疫的可行性，研究表明 mRNA 剂量对于扩大针对高度不同的 SARS-CoV-2 变体的中和抗体反应具有一定重要性。Bookbinder,SP 等8做了一项双盲、随机、安慰剂对照、概念测试试验2016,17(1):174.3 SAHIN U,DERHOVANESSIAN E,MILLER M,et al.Personalized RNAmutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancerJ.Nature,2017,547(7662):222-226.4 LIU H,CHEN L,PENG Y,et al.Dendritic cells loaded with tumorderived exosomes for cancer immunotherapyJ.Oncotarget,2018,9(2):2887-2894.5 SAHIN U,MUIK A,E D.COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits humanantibody and T H 1 T cell responsesJ.Nature Publishing Group,2020,586(7830):594-599.6 GORDON D E,JANG G M,BOUHADDOU M,et al.A SARS-CoV-2 proteininteraction map reveals targets for drug repurposingJ.Nature,2020,583(7816):459-468.7 GARCIA B W F,ST.D K J,HOELZEMER A,et al.mRNA-based COVID-19vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variantJ.Cell,2022,185(3):457-466.8 SUSAN P B,DEVAN V M,ANN D,et al.Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine(the Step Study):a double-blind,randomised,placebo-controlled,test-of-concept trialJ.The Lancet,2008,372(9653):1881-1893.基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心1111以评估细胞介导免疫 HIV-1 疫苗的功效，研究发现这种细胞介导的免疫疫苗不能预防 HIV-1 感染或降低早期病毒水平。Hansen,SG 等9分析致病性 SIV感染免疫清除的可行性，实验进行数周后，未检测到高于背景水平的 SIV 的 RNA 或 DNA 序列，这些数据为逐步清除致病性慢病毒感染提供了令人信服的证据，并表明一些慢病毒宿主可能易受巨细胞病毒载体引发和维持的持续效应记忆 T 细胞介导的免疫监视的影响。Cirelli,KM 等10探讨通过调节免疫优势增强 HIV 中和抗体和生发中心反应，研究表明替代免疫策略可以通过改变生发中心和调节非中和表位的免疫优势来增强中和抗体的发展。Alemany L 等11做了一项实验以检测侵袭性阴茎癌和阴茎高级别鳞状细胞癌中人乳头瘤病毒(HPV)DNA 的流行率，统计患者数据发现大约三分之一到四分之一的阴茎癌与 HPV 相关。Grunwitz,C 等12探究 HPV16RNA-LPX 疫苗对患 HPV 阳性小鼠的影响，研究发现 HPV16 RNA-LPX 具有治疗 HPV 驱动癌症的潜力，能使小鼠肿瘤完全消退并建立保护性 T 细胞记忆。Tognarelli,NO 等13讨论 HSV 用于逃避早期先天性抗病毒反应的分子机制的可行性，为开发新的疗法和疫苗来对抗这些病毒提供参考。Ye,Q 等14对美洲流行寨卡病毒的基因组特征和系统发育进行分析，研究发现在美国流行的所有 ZIKV 菌株在亚洲谱系中形成了一个独特的进化枝，这些研究成果为未来的病毒学和流行病学研究指出了关键线索。Richner,JM等15设计了一种脂质纳米颗粒（LNP）封装的修饰 mRNA 疫苗，该疫苗编码9 HANSEN S G,PIATAK M,VENTURA A B,et al.Immune clearance ofhighly pathogenic SIV infectionJ.Nature,2013,502(7469):123-124.10KIMBERLY M C,DIANE G C,BARTEK N,et al.Slow DeliveryImmunization Enhances HIV Neutralizing Antibody and Germinal Center Responses via Modulation of ImmunodominanceJ.Cell,2020,180(1):1153-1171.11LAIA A,ANTONIO C,GORDANA H,et al.Role of Human Papillomavirusin Penile Carcinomas WorldwideJ.European Urology,2016,69(5):953-961.12GRUNWITZ C,SALOMON N,VASCOTTO F,et al.HPV16 RNA-LPX vaccinemediates complete regression of aggressively growing HPV-positive mouse tumors and establishes protective T cell memoryJ.Oncoimmunology,2019,8(9):e1629259.13TOGNARELLI E I,PALOMINO T F,CORRALES N,et al.Herpes SimplexVirus Evasion of Early Host Antiviral ResponsesJ.Frontiers in cellular and infection microbiology,2019,9:127.14QING Y,ZHONG-YU L,JIAN-FENG H,et al.Genomic characterizationand phylogenetic analysis of Zika virus circulating in the AmericasJ.Infection,Genetics and Evolution,2016,43:43-49.15JUSTIN M R,SUNNY H,KIMBERLY A D,et al.Modified mRNA VaccinesProtect against Zika Virus InfectionJ.Cell,2017,168(6):1114-1125.基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析12中国工程科技知识中心12野生型或变异型 ZIKV 结构基因，并在小鼠中测试了免疫原性和保护作用，研究发现改良的 mRNA 疫苗可以预防 ZIKV 疾病并适应降低个体对随后暴露于 DENV 敏感的风险。Pardi,N 等16也对 ZIKV 病毒的治疗进行研究，研究发现核苷修饰的 mRNA-LNP 可引发快速和持久的保护性免疫，是一种新的、有希望的候选疫苗，可用于全球对抗 ZIKV。（2）mRNA 技术mRNA 疫苗具有传统治疗方法无可相比的优越性，mRNA 疫苗有安全性好、研发周期短、易于批量生产、有效性高、免疫原性强等诸多技术优势，其中 RNA 的修饰以及递送等技术的发展更是促进了 mRNA 疫苗的快速发展，这些技术的发展帮助基础研究更快速地转向临床试验，应用场景丰富，发展前景广阔。质粒 DNA 目前在基因治疗和基因疫苗接种的临床研究应用中越来越重要，Schmeer,M 等17对用于间接和直接临床应用的质粒 DNA 制备进行研究，明确制备步骤，为质粒产品的制备提供参考。由草鱼呼肠孤病毒（GCRV）引起的草鱼（Ctenopharyngodon idella）出血性疾病是水产养殖中最严重的传染病之一，Gao,Y 等18构建重组质粒 pET-32a-vp35 在原核细胞中表达重组 VP35 蛋白制备新型亚基疫苗，研究发现重组 VP35 蛋白可以诱导免疫并保护草鱼免受 GCRV 感染，可以用作亚单位疫苗。严重发热伴血小板减少综合征是一种由新型布尼亚病毒（SFTSV）引起的新发传染病，缺乏疫苗和治疗方法不足使病毒的传播成为全球关注的问题，其中 病毒核衣壳蛋白（N）对其转录和复制至关重要，Jiao,LY 等19研究发现可以开发一种针对 SFTSV-N 及其同源物常见的基于苏拉明的治疗方法，以控制静脉病毒的爆发。Buro,C 等20对伊马替尼疗法在体外引起成人曼索尼血16N P,J H M,PELC P R S,et al.Zika virus protection by a singlelow-dose nucleoside-modified mRNA vaccinationJ.Nature,2017,563(7644):248-251.17SCHMEER M,BUCHHOLZ T,SCHLEEF M.Plasmid DNA Manufacturing forIndirect and Direct Clinical ApplicationsJ.Human gene therapy,2017,28(10):856-861.18YAN G,CHAO P,XIAOYING S,et al.Novel subunit vaccine based ongrass carp reovirus VP35 protein provides protective immunity against grass carp hemorrhagic diseaseJ.Fish and Shellfish Immunology,2018,75:91-98.19JIAO L,OUYANG S,LIANG M,et al.Structure of severe fever withthrombocytopenia syndrome virus nucleocapsid protein in complex with suramin reveals therapeutic potentialJ.Journal of virology,2013,87(12):6829-6839.20CHRISTIN B,SVENJA B,KATIA C O,et al.Imatinib treatment causes基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心1313吸虫的实质性转录变化进行研究，最终数据证实了伊马替尼对蠕虫生理学的负面影响和蛋白激酶作为靶标的作用。Oberli,MA 等21探究递送 mRNA 疫苗以诱导细胞毒性 CD8T 细胞反应的脂质纳米颗粒制剂的开发，研究发现脂质纳米颗粒制剂是一种很有前途的 mRNA 疫苗递送载体，能够诱导强烈的细胞毒性 T 细胞反应，进一步优化加入不同的佐剂可能会增强疫苗的效力。Hassett,KJ 等22筛选了一组专有的可生物降解的可电离脂质并确定了一种先导制剂以检验化合物的耐受性、免疫原性，研究发现由 LNP 驱动增加的先天免疫刺激并不等同于增加的免疫原性，说明可以在不影响效力的情况下提高 mRNA 疫苗的耐受性。Miao,L 等23开发了一个可电离类脂材料组合库，以识别促进体内 mRNA 递送并提供有效和特异性免疫激活的 mRNA 递送载体，研究发现通过 STING 介导的免疫细胞激活，mRNA 疫苗的递送可以提高抗肿瘤功效。Hall,VJ 等24做了一项前瞻性、多中心、队列研究以证明 BNT162b2 mRNA 疫苗抗感染（SIREN）的有效性，研究表明 BNT162b2 疫苗可以预防成年人的有症状和无症状感染，并显示出对抗该变异的有效性。Andrews,N 等substantial transcriptional changes in adult Schistosoma mansoni in vitro exhibiting pleiotropic effectsJ.PLoS Neglected Tropical Diseases,2014,8(6):e2923.21OBERLI M A,REICHMUTH A M,DORKIN J R,et al.Lipid NanoparticleAssisted mRNA Delivery for Potent Cancer ImmunotherapyJ.Nano letters,2017,17(3):1326-1335.22KIMBERLY J H,KERRY E B,ERIC J,et al.Optimization of LipidNanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA VaccinesJ.Molecular Therapy-Nucleic Acids,2019,15:1-11.23MIAO L,LI L,HUANG Y,et al.Delivery of mRNA vaccines withheterocyclic lipids increases anti-tumor efficacy by STING-mediated immune cell activationJ.Nature biotechnology,2019,37(10):1174-1185.24HALL V J,FOULKES S,SAEI A,et al.COVID-19 vaccine coverage inhealth-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection(SIREN):a prospective,multicentre,cohort studyJ.The Lancet,2021,397(10286):1725-1735.25ANDREWS N,STOWE J,KIRSEBOM F,et al.Covid-19 VaccineEffectiveness against the Omicron(B.1.1.529)VariantJ.The New England journal of medicine,2022,386(16):1532-1546.基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析14中国工程科技知识中心1425探讨 Covid-19 疫苗对 Omicron（B.1.1.529）变体的有效性，研究发现一种 mRNA 疫苗的加强剂量可以将效力提高到大约 65%，但保护作用会在 10周内减弱。鉴于 B.1.617.2（Delta）变体越来越占主导地位，BNT162b2 和ChAdOx1 疫苗对新的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 SARS-CoV-2 感染的有效性需要不断重新评估，Pouwels,KB 等26探究 Delta 变体对英国新的 SARS-CoV-2 感染的病毒负荷和疫苗有效性的影响，研究表明与 Alpha 变体相比，Delta 变体降低了 BNT162b2 和 ChAdOx1 疫苗对有症状或高病毒负荷的 SARS-CoV-2 感染的有效性。在 2019 年冠状病毒 Covid-19 全球大流行的背景下，Polack,FP 等27利用多国实验探究 BNT162b2 mRNA Covid-19疫苗的安全性和有效性，发现 BNT162b2 的两剂注射方案对 16 岁或以上的人提供了 95%的保护。26POUWELS K B,PRITCHARD E,MATTHEWS P C,et al.Effect of Deltavariant on viral burden and vaccine effectiveness against new SARS-CoV-2 infections in the UKJ.Nature medicine,2021,27(12):2127-2135.27POLACK F P,THOMAS S J,KITCHIN N,et al.Safety and Efficacy ofthe BNT162b2 mRNA Covid-19 VaccineJ.New England Journal of Medicine,2020,383(27):2603-2615.基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心15156.学科分布与演化分析学科分布与演化分析6.1.学科分布学科分布技术的进步不能局限于单一学科的研究，学科交叉研究能够使科学向更深层次和更高水平发展，研究表明，越来越多重大科学基础领域的突破都依赖于多学科交叉研究。统计 mRNA 疫苗领域学科分布如表 2 所示，排序前 5 位的分别为免疫学、病毒学、医学-研究与实验学、微生物学、传染病学，数量分别达到 3724篇、3587 篇、1894 篇、1648 篇和 1387 篇。除这五种学科外，生物化学与分子生物学、肿瘤学、细胞生物学、公共卫生与职业健康学等学科也被广泛应用于 mRNA 疫苗领域的学科交叉融合中。表 2 主要学科论文数量表序号学科类别论文数量序号学科类别论文数量1免疫学372416生物化学研究方法4802病毒学358717多学科交叉化学3183医学-研究与实验学189418热带医学2934微生物学164819水产学2165传染病学138720血液学2046生物化学与分子生物学137021公共卫生与职业健康学2047多学科科学135522胃肠病学和肝病学1898应用微生物学123623生物学1759兽医学116524生物物理学17310肿瘤学80925农业-乳制品和动物科学16511药理学和药学75026药物化学15812寄生虫学71527海洋和淡水生物学14513细胞生物学64428纳米科学和纳米技术13314遗传学54929植物学11015内科学48230多学科交叉材料科学99mRNA 疫苗的产业链主要涉及上游原材料靶点筛选、DNA 模板、体外转录、脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle,LNP)合成；中游生产制造过程需要测序得到目的基因序列、构建质粒、合成 LNP 递送系统、生产纯化耗材、分装灌装；下游需要冷链运输到终端，促进医药流通。从产业链上看，在 mRNA 序列设计过程中，涉及到的学科包括免疫学、微生物学、分子生物学、病理学、肿瘤学等；在 mRNA 递送设计过程中，涉及到的学科包括材料学、有机合成、分子生物学等；在临床试验中，涉及到的学科包括药学、临床医学等；在大规模生产中，涉及到的学科包括材料学、生物医学工程等。除学科外，mRNA 疫苗的生产制作基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析16中国工程科技知识中心16还会涉及到多个主体，如高校实验室、设备供应商、代工生产服务商、制药公司以及其他流通企业。跨学科交叉研究与多主体共同发展表现出 mRNA 疫苗的巨大产业链价值。6.2.学科演化学科演化1961-2022 年稀土材料领域学科论文趋势分布如图 4 所示。据图可知，2000 年以前学科主要为病毒学、生物化学与分子生物学、免疫学、应用微生物学、传染病学、医学-研究与实验学、细胞生物学、多学科科学、微生物学、遗传学；2001-2005 年学科主要为免疫学、病毒学、医学-研究与实验学、传染病学、生物化学与分子生物学、应用微生物学、兽医学、微生物学、肿瘤学、遗传学；2006-2010 年学科主要为免疫学、病毒学、医学-研究与实验学、应用微生物学、微生物学、传染病学、生物化学与分子生物学、兽医学、肿瘤学、多学科科学；2011-2015 年学科主要为病毒学、免疫学、多学科科学、微生物学、应用微生物学、医学-研究与实验学、兽医学、传染病学、生物化学与分子生物学、寄生虫学；2016-2020 年学科主要为病毒学、免疫学、微生物学、多学科科学、医学-研究与实验学、兽医学、传染病学、应用微生物学、生物化学与分子生物学、寄生虫学；2021年以后学科主要为免疫学、医学-研究与实验学、病毒学、微生物学、内科学、传染病学、多学科科学、生物化学与分子生物学、药理学和药学、细胞生物学。mRNA 疫苗的发展依赖于多学科交叉融合，1961-2022 年间除应用病毒学、生物化学与分子生物学、免疫学、应用微生物学、传染病学、医学-研究与实验学、多学科科学、微生物学等主要学科外，兽医学、肿瘤学、遗传学、寄生虫学、内科学等学科也不断涌现，并随技术的发展广泛应用到 mRNA 疫苗的研究中。对于全球范围内不断出现的动物传染病，兽医学通过群体诊断学的方法对流行病和传染病进行有效控制。多种疫苗在动物试验中显现出良好效果，其中病毒性疾病的 mRNA 疫苗免疫保护效果较好，可诱导动物产生特异性抗体，并在攻毒试验中有效保护免疫动物。寄生虫学是一门研究寄生虫与其宿主和两者之间关系的科学。寄生虫学属于生物学的范畴，是一门综合科学，与细胞生物学、分子生物学、免疫学、遗传学都有千丝万缕的关系。2021 年，内科学成为科研论文中的主要学科之一，mRNA 疫苗技术的发展使得更多临床试验落地，疫苗应用的发病机制、临床表现成为研究人员关注的焦点，内科学与 mRNA 的交叉融合进一步促进了 mRNA 疫苗领域的技术创新，使得更多疾病得以治疗。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心1717图 4 学科类别演化趋势图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析18中国工程科技知识中心186.3.学科交叉学科交叉学科交叉融合的过程也是方法整合的过程，其对于关键技术的突破具有重要意义。2021 年国务院学位委员会、教育部印发通知，决定设置“交叉学科门类”，为全面加强国家安全学科学研究和人才培养奠定制度基础。mRNA 疫苗是一门具有巨大产业价值的新兴产业，生产潜力大，发展前景广阔，因其产业链的丰富性，其已与多个学科实现交叉融合促进多个领域的技术创新。1961-2022 年 mRNA 领域主要学科交叉情况如图 5 所示。图中节点大小与论文数量多少成正比，图中连线粗细与合著数量多少成正比。据图可知，交叉融合显著的学科主要分为四个聚类：病毒学、生物化学与分子生物学、多学科科学、应用微生物学与细胞生物学；免疫学、医学-研究与实验学、兽医学、肿瘤学与内科学；微生物学、传染病学、寄生虫学、热带医学与公共卫生与职业健康学；药理学和药学、多学科交叉化学、药物化学、纳米科学和纳米技术与植物学。图 5 学科类别交叉图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心19197.期刊分布与演化分析期刊分布与演化分析7.1.期刊分布期刊分布统计 mRNA 疫苗主题期刊论文总量及其占比如表 3 所示，排序前 5 位的分别为 病毒学（Journal of Virology）、疫苗（Vaccine）、美国科学公共图书馆（Plos One）、疫苗（Vaccines）、病毒学（Virology），数量分别达到 1175 篇、627 篇、542 篇、376 篇、345 篇。发文量最多的病毒学（Journal of Virology）是一本开放获取、同行评审的期刊，旨在研究动物、植物和微生物病毒等病毒学各个方面的论文，支持疫苗和抗病毒疗法的基础研究以及临床前和临床研究。期刊所使用的方法和技术涵盖多个学科，包括分子遗传学、分子生物学、生物化学、生物物理学、结构生物学、细胞生物学、免疫学和遗传学等，这也表现出 mRNA 疫苗领域的科研论文学科交叉特色鲜明。表 3 主要期刊论文数量表序号期刊论文数量比重1Journal of Virology11756.948%2Vaccine6273.708%3Plos One5423.205%4Vaccines3762.223%5Virology3452.040orontiers in Immunology2541.502%7Scientific Reports2381.407%8Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America2281.348%9Journal of General Virology2211.307Viruses-Basel2181.289Plos Pathogens1921.135基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析20中国工程科技知识中心20Journal of Immunology1901.124Journal of Virological Methods1861.100Journal of Biological Chemistry1680.993Virus Research1670.988Antiviral Research1480.875Journal of Infectious Diseases1440.852Veterinary Microbiology1380.816Virology Journal1370.810 Archives of Virology1230.727!Plos Neglected Tropical Diseases1220.721Infection and Immunity1180.698#Journal of Medical Virology 1170.692$Fish&Shellfish Immunology970.574%Veterinary Immunology and Immunopathology960.568&MBIO950.562Frontiers in Microbiology920.544(Nature Communications880.520)Cancer Immunology Immunotherapy820.4850Nature790.467%7.2.期刊演化期刊演化mRNA 疫苗领域期刊随着技术的发展不断演变，1961-2022 年 mRNA 疫基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心2121苗领域期刊论文趋势分布如图 6 所示。据图可知，2000 年以前期刊主要为 Journal of Virology、Virology、Journal of Biological Chemistry、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Journal of General Virology、Journal of Immunology、Vaccine、Archives of Virology、Infection and Immunity、Virus Research；2001-2005 年期刊主要为 Journal of Virology、Vaccine、Virology、Infection and Immunity、Journal of Immunology、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Journal of General Virology、Journal of Infectious Diseases、Journal of Biological Chemistry、Cancer Research；2006-2010 年期刊主要为 Journal of Virology、Vaccine、Virology、Plos One、Journal of Virological Methods、Journal of Immunology、Virology Journal、Journal of General Virology、Journal of Infectious Diseases、Cancer Immunology Immunotherapy；2011-2015 年期刊主要为 Plos One、Journal of Virological、Vaccine、Plos Pathogens、Virology Journal、Journal of Virological Methods、Journal of General Virology、Virus Research、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Antiviral Research；2016-2020 年期刊主要为 Journal of Virology、Scientific Reports、Vaccine、Plos One、Frontiers in Immunology、Viruses-Basel、Plos Pathogens、Antiviral Research、Plos Neglected Tropical Diseases、Vaccines；2021 年以后期刊主要为 Vaccines、Frontiers in Immunology、Viruses-Basel、Journal of Virology、Vaccine、Scientific Reports、Nature Communications、Plos One、Plos Pathogens、International Journal of Infectious Diseases。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析22中国工程科技知识中心22图 6 期刊演化趋势图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心23238.国家（地区）合著关系与竞争分析国家（地区）合著关系与竞争分析8.1.国家（地区）论文数量国家（地区）论文数量分析文献的来源国家（地区），可以了解不同国家（地区）对 mRNA 疫苗领域的关注度与贡献度。统计 1961-2022 年主要国家（地区）发布论文数量如图7所示。由图可知，美国发文量排序第一，远超其他国家，发布论文数量达6097篇。中国虽居于第二位，但与美国相比发文量差距较大，为 2266 篇。德国、英国发文量在 1000-1500 篇，其中德国发文量最高（1357 篇）。日本、法国、意大利、加拿大、西班牙、印度、荷兰发文量均在 500-1000 篇，日本发文量最高（949 篇），荷兰发文量最低（513 篇）。澳大利亚、韩国、瑞士、比利时、巴西、瑞典、以色列、墨西哥、土耳其等国发文量均在 100-500 篇，其中澳大利亚发文量最高（480 篇），土耳其发文量最低（129 篇）。整体来看，美国 mRNA 疫苗技术处于世界先进水平，科研成果显著，中国、德国、英国、日本等国也投入较多科研力量，但与美国相比仍有较大差距，澳大利亚、韩国、巴西、土耳其等国科研成果相对较少。图 7 国家（地区）历年论文数量趋势图8.2.国家（地区）论文趋势国家（地区）论文趋势1961-2022 年 mRNA 疫苗领域国家（地区）论文趋势分布如图 8 所示。总体来看，美国一直在 mRNA 疫苗领域保持较高的活跃度，输出较多科研成果，德国、中国、英国、日本、法国、加拿大发文量一直稳定增长，保持较高的科研基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析24中国工程科技知识中心24活跃度。印度、以色列、意大利等国近年来发文量较多，技术发展较快。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心2525图 8 国家（地区）演化趋势图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析26中国工程科技知识中心26由图 8 可得到以下结论：（1）发达国家技术研发水平处于世界前列。美国、英国、德国、法国、瑞士、日本、加拿大、西班牙等国的 mRNA 疫苗发展水平自 1961 年起一直处于世界前列。据日本研究公司 Astamuse 统计 2001 年以后的 mRNA 相关技术的专利申请情况显示，美国申请专利量位居首位，其次依次是德国、中国、瑞士、日本，其中美国、德国发文量最多，是 mRNA 相关技术研发的核心国家。Moderna 公司是美国一家重要的生物技术公司，是 mRNA 技术研发的先行者，专注于 mRNA 相关药物、疫苗的研发，在疫苗自扩增、RNA 修饰，脂质纳米粒合成等方面都储备和布局了大量的相关专利，已有多个项目进入临床开发与应用阶段。德国 BioNTech 公司是欧洲规模最大、发展最快的生物技术公司之一，是全球领先的 mRNA 技术研发企业，在传染病、肿瘤等领域成果丰富，随着技术的积累，该公司在 mRNA 技术领域已经形成较为完整的技术研发产业链。在专利布局方面，其已进入美国、中国、日本、加拿大、澳大利亚等多个国家或地区，技术优势明显。CureVac 同样是德国的企业，该公司有多条 mRNA 研发管线，专利申请量在全球处于前列。这三家公司是全球 mRNA 技术研发的引领者，表现出美国、德国等国在 mRNA 疫苗领域的研发优势。此外，在新冠肺炎疫苗研发中，这三家公司也是临床开发的主力军。（2）中国科研水平稳步提升。2016 年，国务院发布“十三五”国家科技创新规划，提出加快推进我国从生物技术大国到生物技术强国的转变。在生物医药技术方面，开展重大疫苗、抗体研制、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学、人体微生物组解析及调控等关键技术研究，研发一批创新医药生物制品，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系。为实现建设生物技术大国的目标，我国投入较多科研力量，研发水平显著提升，且很快位于世界前列。在新冠肺炎疫苗的研发中，中国专利数量位于全球第二位，仅次于美国，取得了显著成果。2020 年，在国际期刊Cell中，我国报道了首个自主研发的针对 COVID-19 的耐高温 mRNA 疫苗，进一步加快了我国在 mRNA 疫苗领域的技术创新。此外，我国近些年不断涌现众多专注研发 mRNA 药物和疫苗的企业，如沃森生物、艾博生物、斯微生物、深信生物、石药集团等，为我国成为 mRNA技术研发大国贡献诸多力量。（3）印度、以色列、意大利等国近年论文数量显著提升。印度是疫苗生产大国，疫苗生产高度市场化，生产的疫苗约占全球 60%的市场份额，印度血清研究所是世界上最大的疫苗制造商。除疫苗生产外，近年印度也积极投入 mRNA技术的研发中。2022年，印度Gennova公司成功研发出针对COVID-19的mRNA 疫苗，获得了印度药监部门的紧急使用授权，成为继美国、德国之后，被批基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心2727准用于 COVID-19 的第三个国家。2020 年，以色列政府与辉瑞、牛津阿斯利康等疫苗研发方展开供应谈判，获得了辉瑞疫苗的优先供应权。此外，独特的医疗体系和简单高效的应急系统使其在新冠肺炎疫苗的接种中接种速度遥遥领先，成为众多科研人员关注的焦点。8.3.国家（地区）合著关系国家（地区）合著关系1961-2022 年 mRNA 疫苗领域国家（地区）合著网络如图 9 所示。图中节点大小与论文数量多少成正比，节点红、绿、黄色分别表示署名第一、第二、第三及以后的论文文献数量。图中连线粗细与合著关系数量多少成正比。从图中可以看出，国家（地区）间形成联系紧密的合著网络图，所有国家（地区）都在整体的连接网络中，表现出各国在 mRNA 疫苗领域的科研交流较为频繁，合作现象普遍，美国是 mRNA 疫苗领域的全球领先者，在国际合作中发挥了重要作用，分析下图，美国与中国、德国、加拿大、英国、澳大利亚、日本合作最为密切，合著论文量较多。中国、德国、加拿大、英国、澳大利亚、日本等国都是核酸疫苗的主要市场国家。在新冠肺炎疫情中，中美联合开发疫苗项目以应对不断出现的变种病毒。如美国纳斯达克上市公司 Fulgent Genetics 与复旦大学、上海博沃生物科技有限公司共同签署合作开发广谱 属冠状病毒 B 谱系疫苗的协议。2022 年，美国辉瑞公司和德国生物新技术公司 BioNTech 进行商业化合作，以开发一种潜在的基于 mRNA 的预防疫苗带状疱疹疫苗，这是两家公司继 2018 年流感疫苗合作和 2020 年 COVID-19 疫苗合作之后，在传染病领域的第三次合作。2020年，美国、中国、德国基于德国 BioNTech 公司专有的 mRNA 疫苗技术平台，BioNTech 公司与中国复星医药、美国辉瑞公司共同协作，研发制造新冠疫苗BNT162b2。同年 12 月，英国、美国依次批准了新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2的紧急使用。疫情爆发后，加拿大依赖于进口疫苗，2021 年，美国 Moderna公司与加拿大政府签署协议，计划在加拿大建立工厂，并在加拿大采购疫苗原材料以生产新冠疫苗和其他呼吸道病毒的疫苗。2022 年，Moderna 公司计划与政府合作在英国建立研究制造中心，旨在为英国提供信使 RNA 疫苗。且Moderna 公司还与英国科学家合作，加大研发力度。同年，英国批准 Moderna公司的 Omicron Covid 疫苗，成为全球首个批准针对新冠病毒双重毒株疫苗的国家。此外，在全球疫苗研发竞争的背景下，美国、日本、印度、澳大利亚建立了疫苗合作伙伴关系，与世界卫生组织、全球疫苗免疫联盟、联合国儿童基金会和东盟等多边组织进行合作，加强相关国家的卫生系统，提升疫苗生产能力。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析28中国工程科技知识中心28图 9 国家（地区）合著关系关系图8.4.国家（地区）技术侧重与技术关联国家（地区）技术侧重与技术关联利用文本挖掘技术，挖掘国家（地区）的技术主题词侧重，计算国家（地区）之间的技术关联强度，揭示国家（地区）之间的技术竞争，1961-2022 年 mRNA疫苗领域国家（地区）技术侧重与技术关联如图 10、11 所示。图中节点大小与论文数量多少成正比，图中连线粗细与国家之间的技术关联强度成正比。节点标注文字为该国家（地区）名称及其应用最多的三个技术主题词及相应论文数量。技术关联关系显著的国家关联网络群分别为（1）美国、中国、日本、法国、加拿大、荷兰、韩国、巴西、中国台湾地区、新加坡；（2）英国、印度、澳大利亚、伊朗、南非、丹麦、挪威、埃及；（3）意大利、瑞士、以色列、奥地利、波兰、泰国；（4）德国、比利时、瑞典、土耳其；西班牙、墨西哥。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心2929图 10 国家（地区）关联关系图从主题词角度分析各国的技术关联性，美国、日本、法国、加拿大、澳大利亚、韩国、巴西、瑞典、泰国、新加坡、土耳其的研究热点侧重于 COVID-19、SARS-Cov-2；德国、意大利、瑞士、以色列、奥地利、波兰、埃及的研究热点侧重于 COVID-19、SARS-Cov-2、免疫疗法；英国、印度、南非、丹麦、挪威的研究热点侧重于 COVID-19、SARS-Cov-2；中国、伊朗、中国台湾地区的研究热点侧重于 COVID-19、免疫应答、SARS-Cov-2、免疫疗法；西班牙、墨西哥的研究热点侧重于 COVID-19、SARS-Cov-2、RNA 干扰技术。在技术关联性上，各国表现出相同的研究趋势。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析30中国工程科技知识中心30图 11 国家（地区）关联关系图(标注主题词)8.5.国家（地区）期刊交叉分析国家（地区）期刊交叉分析1961-2022 年 mRNA 疫苗领域国家（地区）期刊交叉分析情况如图 12 所示。美国研究人员倾向于在 Journal of Virology、Vaccine、Plos One、Virology、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 等期刊发表科研文献；中国研究人员倾向于在 Journal of Virology、Vaccine、Plos One、Veterinary Microbiology、Fish&Shellfish Immunology 等期刊发表科研文献；德国研究人员倾向于在 Journal of Virology、Vaccines、Journal of General Virology、Vaccine、Viruses-Basel 等期刊发表科研文献；英国研究人员倾向于在 Journal of Virology、Vaccine、Plos One、Journal of General Virology、Plos Pathogens 等期刊发表科研文献；日本研究人员倾向于在 Vaccine、Journal of Virology、Plos One、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Vaccine 等期刊发表科研文献。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心3131图 12 国家（地区）期刊矩阵图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析32中国工程科技知识中心329.机构合著与竞争分析机构合著与竞争分析9.1.机构论文数量机构论文数量2008-2021 年 mRNA 疫苗领域国际机构分布如表 4 所示。发布论文数量排序前 5 的机构分别为美国华盛顿大学医学院、美国杜克大学医学中心、以色列特拉维夫大学萨克勒医学院、美国埃默里大学医学院、美国哈佛大学医学院，数量分别达到 151 篇、120 篇、88 篇、88 篇、84 篇。列出的 25 所机构中，美国的高校和机构占有 20 席，显现出美国在 mRNA 疫苗领域的显著优势。其中美国华盛顿大学医学院发文数量最多（151 篇），新加坡国立大学医学院发文数量最少（43 篇）。整体来看，各机构发文量较平均，且机构主体大多为高校。表 4:主要机构论文数量表序号机构论文数量比重1美国华盛顿大学医学院1510.893%2美国杜克大学医学中心1200.710%3以色列特拉维夫大学萨克勒医学院880.520%4美国埃默里大学医学院880.520%5美国哈佛大学医学院840.497%6美国德克萨斯大学医学院病理学系780.461%7美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系770.455%8美国约翰霍普金斯大学医学院700.414%9美国耶鲁大学医学院620.367%1美国佐治亚大学兽医学院560.331美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室560.331日本东京大学医学研究所560.331美国西奈山伊坎医学院微生物学系530.313基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心3333美国马里兰大学医学院520.307美国生物制品评估和研究中心520.307美国国家过敏和传染病研究所传染病实验室500.296美国范德比尔特大学医学中心490.290中国农业科学院哈尔滨兽医研究所480.284美国宾夕法尼亚大学医学系470.278 美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心460.272!美国波士顿大学医学院460.272美国斯坦福大学医学院 460.272#美国匹兹堡大学医学院440.260$荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心430.254%新加坡国立大学医学院430.254%9.2.机构论文趋势机构论文趋势1961-2022 年 mRNA 疫苗领域机构论文趋势如图 13 所示。1961-2022年间，各国有多所机构围绕 mRNA 疫苗进行了持续、深入的学术探索。2000年以前西班牙马德里自治大学、美国国家过敏和传染病研究所传染病实验室、美国杜克大学医学中心、美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室、美国阿拉巴马州立大学的微生物学、美国斯隆凯特琳研究所、美国哈佛大学医学院发文量较多，技术发展较快；2001-2005 年美国哈佛大学医学院、美国约翰霍普金斯大学医学院、美国约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学系、美国陆军传染病医学研究所、美国雅各布斯医学和生物医学科学学院、美国亚利桑那州立大学微生物学系、美国纽约大学格罗曼斯学院持续在 mRNA 疫苗领域发力，促进 mRNA 技术创新；2006-2010 年美国杜克大学医学中心、美国国家过敏和传染病研究所传染病实验室仍表现出不俗的科研实力。日本东京大学医学研究所、美国哈佛大学医学院、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、比利时雷加医学研究所、美国华盛顿大学基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析34中国工程科技知识中心34医学院、德国图宾根大学免疫学系、美国匹兹堡大学医学院、美国马萨诸塞大学医学院技术发展速度较快，研究成果显著；2011-2015 年美国德克萨斯大学医学院病理学系、美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系、荷兰莱顿大学医学中心、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、荷兰乌得勒支大学兽医学院、美国佐治亚大学兽医学院、美国西奈山伊坎医学院微生物学系、荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心在国际机构中保持科研领先水平；2016-2020 年美国西奈山伊坎医学院微生物学系、美国华盛顿大学医学院、美国埃默里大学医学院等美国高校发文量依然十分显著，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、中国农业科学院上海兽医研究所异军突起，技术发展速度显著加快；2021 年以后除发文量保持稳定增长的机构外，以色列特拉维夫大学萨克勒医学院、美国范德比尔特大学医学中心、美国Moderna 生物技术公司、以色列耶路撒冷希伯来大学均表现出不俗的科技创新水平。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心3535图 13 机构演化趋势图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析36中国工程科技知识中心369.3.机构突破机构突破分析突现机构可以发现不同时间新进入的机构情况与机构持续时间，1961-2022 年突现机构如图 14 所示。（1）持续时间较长的突现机构美国华盛顿大学医学院的突现始于 1998 年，直到 2022 年都是国际上发文量较高的机构。美国华盛顿大学医学院是 mRNA 技术领域的顶级医学院，是美国最具活力和研发水平高的研究机构之一，也是受美国国立卫生研究院最多资助的高校之一，2021 年曾申请 442 项专利。美国华盛顿大学医学院致力于 mRNA技术的基础科学研究，在基因组学和基因检测、个性化医疗、癌症等方面都取得了显著成就，能够快速有效地将研究发现转化为工具和治疗方法，为医疗事业做出诸多贡献。荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心是荷兰最著名的医疗中心和最大的医院之一，位居世界前 50 名医学院之列，2001 年开始出现在国际视野。荷兰阿姆斯特丹大学内除有医学研究所外，还有生物技术公司位于学校内部，这些研究机构能够整合研究资源，为 mRNA 技术的产学研合作提供温床。（2）具有间隔性的突现机构2004 年，北京大学医学部在国际上开始发布 mRNA 技术的相关成果。北京大学医学部是中国最重要的医学创新研究基地和高级医药卫生人才的培养基地，是医学“双一流”建设联盟高校，在 mRNA 的研究上不断输出研究成果。2021年，天然药物及仿生药物国家重点实验室的杨振军教授团队在 siRNA 及 mRNA的成药性研究中，使用新型核苷脂材联合阳离子脂材包载核酸药物，在经静脉注射体内递送 siRNA 及其反义链 5-缀合物、以及经肌肉注射体内递送 mRNA 新冠疫苗方面取得了新的进展。2022 年，游富平教授团队在Cell Reports期刊上发表研究论文，报道了关键激酶 TBK1 可在病毒感染后与 METTL3 直接相互作用的抗病毒免疫功效，揭示了天然免疫信号调控 m6A 修饰的新机制。夏青教授团队专注于研发“工程化 tRNA-酶”来推进治疗肌营养不良症和无义突变引起的癌症，积极推进医学技术的发展。2006 年，德国杜伊斯堡-埃森大学医学院开始间隔性输出科研成果，其在基础研究和临床科学之间的跨学科网络已经形成大量研究联盟，以建立可持续的、有竞争力的国际研究机构。西班牙巴塞罗那临床医院是世界领先的公共医疗保健机构，在新冠肺炎疫情流行期间，西班牙巴塞罗那临床医院开发了一种创新的综合性 SARS-CoV2 监测和控制系统(CoSy-19)以保护患者和医护人员的安全。（3）近年新涌现的突现机构美国俄亥俄州立大学食品动物健康中心是 2020 年突现的机构，科研人员旨基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心3737在利用多学科交叉与多样化的研究方法在动物和人类健康方面取得重大进展。美国俄亥俄州立大学的 Daral Jackwood 教授利用基因工程开发了用于动物疫苗的病毒样颗粒(VLP)技术，并申请相关技术专利，这项技术的发明直接促进了疫苗的研发。雅典国立与卡珀得斯兰大学医学院是 2021 年突现的机构，其在最佳全球大学排名中，“传染病”学科被评为世界第 46 位，雅典国立与卡珀得斯兰大学医学院专注于前沿技术的研究，近年技术发展速度较快。2022 年，美国坦普尔大学刘易斯卡茨医学院成为主要突现机构，2019 年坦普尔大学刘易斯卡茨医学院和内布拉斯加大学医学中心合作研发，首次从活体动物的基因组中清除了具有复制能力的 HIV-1 DNA，开发出长效缓释的抗逆转录病毒药物，提高了抗逆转录病毒药物的使用效率，使药效期限延长到数周，让人类看到抗击艾滋病病毒的曙光。图 14 机构突破图9.4.机构合著关系机构合著关系1961-2022 年 mRNA 疫苗领域机构合著网络如图 15 所示。图中节点大小与论文数量多少成正比，图中连线粗细与合著数量多少成正比。从图中可以看出，合著关系较为显著的合著网络群为美国华盛顿大学医学院、以色列特拉维夫大学萨克勒医学院、美国埃默里大学医学院、美国约翰霍普金斯大学医学院、美国耶鲁大学医学院，这些机构发挥各自的学科优势，输出较多科研成果；美国杜克大学医学中心、美国哈佛大学医学院、美国华盛顿大学医学院、美国西奈山伊坎医学院微生物学系、美国宾夕法尼亚大学医学系是合作规模较大的另一合著网络群，基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析38中国工程科技知识中心38合作具有显著的地域性特征，通过不同学科间的跨学科交流共同推进了 mRNA技术创新；美国佐治亚大学兽医学院、美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室、美国生物制品评估和研究中心、美国国家过敏和传染病研究所传染病实验室通过合作研究动物、微生物等病毒，以寻求流行病和传染病的临床研究方法；美国德克萨斯大学医学院病理学系、美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系、美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系机构合作紧密，都隶属于德克萨斯大学，机构间连通性较强。整体来看，机构合著主体大多为美国高校，各高校发挥学科优势促进了美国 mRNA 技术的快速发展，对推进美国本土创新产品的开发和产业化，促进医药工业发展向创新驱动转型具有重要作用。图 15 机构合著关系图9.5.机构技术侧重与技术关联机构技术侧重与技术关联1961-2022 年 mRNA 疫苗领域机构技术侧重与技术关联如图 16、17 所示。技术关联关系显著的机构关联网络群分别为（1）美国杜克大学医学中心、美国哈佛大学医学院、美国约翰霍普金斯大学医学院、美国耶鲁大学医学院、美国波士顿大学医学院、美国斯坦福大学医学院、荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心；（2）美国华盛顿大学医学院、日本东京大学医学研究所、美国西奈山伊坎医学院微生物学系、美国宾夕法尼亚大学医学系、美国匹兹堡大学医学院、新加坡国立大学医学院；（3）美国德克萨斯大学医学院病理学系、美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、中国农业科学院上海兽医研究所、荷兰乌得勒支大学兽医学院、荷兰莱顿大学医学中心、美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系；（4）以色列特拉维夫大学萨克勒医学院、美国埃默里大学医学院、美国马里兰大学医学院、美国范德比尔特大学医学中心、基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心3939美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心；（5）美国佐治亚大学兽医学院、美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室、美国生物制品评估和研究中心、美国国家过敏和传染病研究所传染病实验室。从机构关联情况可以看出，机构间的技术侧重具有明显的地域性特征，技术研发聚集性较强，有利于 mRNA 技术的创新。图 16 机构关联关系图从主题词角度分析各国机构的技术侧重，以色列特拉维夫大学萨克勒医学院、美国埃默里大学医学院、美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室、日本东京大学医学研究所、美国西奈山伊坎医学院微生物学系、美国生物制品评估和研究中心、美国宾夕法尼亚大学医学系、美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心、美国斯坦福大学医学院、新加坡国立大学医学院的研究热点侧重于 COVID-19、SARS-Cov-2、Bnt162b2；美国杜克大学医学中心、美国华盛顿大学医学院、美国哈佛大学医学院、美国耶鲁大学医学院、美国佐治亚大学兽医学院、美国国家过敏和传染病研究所传染病实验室、美国匹兹堡大学医学院、荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心的研究热点侧重于 HIV、免疫疗法、树突状细胞、免疫原性；美国约翰霍普金斯大学医学院、美国马里兰大学医学院、美国范德比尔特大学医学中心、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、美国波士顿大学医学院、中国农业科学院上海兽医研究所、荷兰乌得勒支大学兽医学院、荷兰莱顿大学医学中心的研究热点侧重于日本血吸虫、COVID-19、猪瘟病毒、传染性法氏囊病病毒；美国德克萨斯大学医学院病理学系、美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系的研究热点侧重于甲病毒属、埃博拉病毒、黄病毒属。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析40中国工程科技知识中心40图 17 机构关联关系图(标注主题词)基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心41419.6.机构竞争分析与评价机构竞争分析与评价进一步，选择 mRNA 疫苗在主要疾病应用领域发文较多的 10 家机构，进行机构竞争态势分析，发现各研发机构的竞争优势与技术关联性。将这 10 家机构的文献进行技术主题聚类形成25个技术主题，聚类后的25个主题分布如表5所示。表 5：mRNA 疫苗聚类主题词分布类别编号TOP5 主题词0covid-19,87sars,44vaccine,9mouse,4mrna vaccine,31protection,9hiv,6nonhuman primate,4cap,2genome,22hepatitis,35vaccine,13hepatitis c virus,10hiv,7cell,73particle,25cap,3hiv,2ionizable lipid nanoparticle,2t cell,24zika,27zika virus,8antigen,6mouse,3characterization,35other virus,124transcription,19influenza,10expression,9gene,76hiv,73measles,13other virus,10vaccine,9inhibition,97tumor,40cancer,10dendritic cell,9mouse,3induction,38rabies,9efficacy,5evaluation,5attenuation,5dengue,59mouse,19mrna vaccine,2influenza,2cytokine,2schistosoma mansoni,210development,16other virus,8viral replication,3evaluation,2tumor,211porcine,21porcine reproductive,8respiratory syndrome virus,8other virus,7mouse,312influenza,25cancer,19t cell,11vaccination,7dendritic cell,713other virus,26characterization,21measles,12measle,11influenza,7基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析42中国工程科技知识中心4214other virus,70vaccinia virus,30identification,19particle,11gene,1015dengue,19monkey,4dengue virus,3dengue type,3mouse,216transcription,18identification,2rhesus macaque,1vaccinia virion,1bromouridine triphosphate,117alphavirus,10production,2streptococcus pneumoniae,2design,2human monocyte,218immunogenicity,30safety,19hiv,11vaccine,5covid-19,419mammalian cell,4human,4other virus,3emergence,3nipah virus infection,320analysis,5construction,4other virus,3cancer,2hpv,221cap,20response,13type,7vitro,6protein,522flavivirus,6effect,6vaccine antigen,2association,2inhibitor,223other virus,21role,14infection,13rhesus macaque,5transcription,324other virus,9recovery,8cdna,7rescue,6expression,2采用融合研发机构的竞争态势分析方法，绘制研发机构竞争态势图，如图 18所示，能够对技术主题分布、各研发机构在不同主题上的发文情况等进行整体全面展示。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心4343图 18 mRNA 疫苗研发机构竞争态势图（依据颜色区分机构）进一步采用技术竞争力评价方法，对发文排序前 10 位的研发机构进行技术竞争力评价。选择新冠、肝病、艾滋病、肿瘤、癌症这几个相对突出的主题进行竞争力评价计算28，如表 6 所示。表 6：mRNA 疫苗研发机构竞争力评价表新冠肝病艾滋病肿瘤癌症US FDA0.00320.05320.00710.00020.0143Ctr Dis Control&Prevent0.01310.00920.054200Duke Univ0.010.00470.03940.39210.1112NIAID0.08110.06490.089100.0471Univ Penn0.0210.05090.10010.04070.0246Chinese Acad Sci0.0470.0080.01870.01130.0048Univ Texas Med 0.0040.000.00500.0028采用 ITGInsight 的技术竞争力算法计算.基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析44中国工程科技知识中心44Branch961716NCI0.00180.05200.08190.07580.0692Chinese Acad Agr Sci0.00050.00090.004200.0024Univ Maryland00.02060.01820.00660.0502Other0.30160.26080.78780.03540.0771上表可以看出，在新冠疫苗研发上，NIAID（美国国家过敏症和传染病研究所）技术竞争力显著，明显超出其他几个机构；在肝病疫苗研发上，US FDA（美国食品和药物管理局）、NIAID（美国国家过敏症和传染病研究所）、Univ Penn（美国宾夕法尼亚大学）、NCI（美国国家癌症研究所）技术竞争力显著超出其他机构；在艾滋病疫苗研发上，NIAID（美国国家过敏症和传染病研究所）、Univ Penn（美国宾夕法尼亚大学）、NCI（美国国家癌症研究所）技术竞争力更加明显；在肿瘤和癌症疫苗研发上，Duke Univ（杜克大学）远超其他机构。Chinese Acad Sci（中国科学院）、Chinese Acad Agr Sci（中国农业科学院）在新冠、肝病、艾滋病、肿瘤、癌症这几种疾病的 mRNA 疫苗研发上，竞争力并不显著。9.7.机构期刊交叉分析机构期刊交叉分析1961-2022 年 mRNA 疫苗领域机构期刊交叉分析情况如图 19 所示。美国杜克大学医学中心的研究人员倾向于在 Journal of Virology、Vaccines、Virology、Scientific Reports、Journal of Infectious Diseases、Vaccine 等期刊发表科研文献；美国华盛顿大学医学院倾向于在 Journal of Virology、Plos Pathogens、Plos Neglected Tropical Diseases、MBIO、Journal of Immunology 等期刊发表科研文献；以色列特拉维夫大学萨克勒医学院的研究人员倾向于在 Vaccines、Vaccine、Nature Communications、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 等期刊发表科研文献；美国埃默里大学医学院的研究人员倾向于在 Journal of Virology、Nature、Vaccine、Vaccines、Plos Pathogens 等期刊发表科研文献；美国哈佛大学医学院的研究人员倾向于在 Journal of Virology、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Vaccine、Journal of Immunology、Plos One 等期刊发基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心4545表科研文献。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析46中国工程科技知识中心46图 19 机构期刊矩阵图基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心474710.作者与科研团队分析作者与科研团队分析10.1.作者论文数量作者论文数量1961-2022 年 mRNA 疫苗领域作者分布如表 7 所示。发布论文数量排序前5的作者分别为Diamond,Michael S.（美国华盛顿大学医学院）、Weissman,Drew（美国宾夕法尼亚大学医学系）、Moss,Bernard（美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室）、De Vries,I.Jolanda M.（荷兰拉德布德大学医学中心）、Shi,Pei-Yong（美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系），发布论文数量分别达到 81 篇、30 篇、30 篇、28 篇、26 篇。列出的 30 个作者中美国作者有 15 位，其中美国华盛顿大学医学院的 Diamond,Michael S.发文数量最多，在 mRNA 疫苗领域积累了显著的科研成果；中国次之，排序前 30 的作者占有 5 席，但整体上发文数量不多，研究布局较为分散；荷兰、德国、爱沙尼亚、加拿大、日本、瑞士、西班牙作者发文量较平均，其中荷兰拉德布德大学医学中心的 De Vries,I.Jolanda M.发文数量最多（28 篇），Aarntzen,Erik H.J.G.发文数量相对较少（15 篇）。表 7:主要作者论文数量表序号作者论文数量比重1Diamond,Michael S.（美国华盛顿大学医学院）810.479%2Weissman,Drew（美国宾夕法尼亚大学医学系）300.177%3Moss,Bernard（美国国家过敏和传染病研究所病毒病实验室）300.177Me Vries,I.Jolanda M.（荷兰拉德布德大学医学中心）280.166%5Shi,Pei-Yong（美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系）260.154keer,Martin（德国诊断病毒学研究所）260.154%7Merits,Andres（爱沙尼亚塔尔图大学技术学院）240.142%8Pardi,Norbert（美国宾夕法尼亚大学医学系）220.130%9Krammer,Florian（美国西奈山伊坎医学院微生物学系）200.118Tam,Ying K.（加拿大 Acuitas Therapeutics 生物技术公司）190.112%基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析48中国工程科技知识中心4811Baric,Ralph S.（美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心）190.112De La Fuente,Jose（美国俄克拉荷马州立大学兽医学院）190.112Sahin,Ugur（德国美因茨约翰内斯古腾堡大学）180.106Ikegami,Tetsuro（美国德克萨斯大学医学院病理学系）180.106Yuen,Kwok-Yung（中国香港大学李嘉诚医学院）180.106Li,Xue（中国香港大学李嘉诚医学院）180.106Graham,Barney S.（美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心）170.101Mitchell,Michael J.（美国宾夕法尼亚大学医学系）170.101De La Fuente,Jose（美国俄克拉荷马州立大学兽医学院）170.101 Cheng,Anchun（四川农业大学动物医学院）170.101!Wang,Mingshu（四川农业大学动物医学院）170.101Haynes,Barton F.（美国杜克大学医学中心）160.095#Kawaoka,Yoshihiro（日本东京大学医学研究所）160.095$Sampson,John H.（美国杜克大学医学中心）160.095%Hofmann-Lehmann,Regina（瑞士苏黎世大学 Vetsuisse学院）160.095&Chen,Shun（四川农业大学动物医学院）160.095Jia,Renyong（四川农业大学动物医学院）160.095(Esteban,Mariano（西班牙国家生物技术中心）160.095)Frolov,Ilya（美国阿拉巴马大学伯明翰医学院微生物学系）160.0950Aarntzen,Erik H.J.G.（荷兰拉德布德大学医学中心）150.089%基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析中国工程科技知识中心494910.2.科研团队分析科研团队分析1961-2022 年 mRNA 疫苗领域作者合著网络如图 20 所示。从图中可以看出，共有五大科研团队具有显著的合著关系。Diamond,Michael S.（美国华盛顿大学医学院）、Weissman,Drew（美国宾夕法尼亚大学医学系）、Shi,Pei-Yong（美国德克萨斯大学生物化学与分子生物学系）、Pardi,Norbert（美国宾夕法尼亚大学医学系）、Krammer,Florian（美国西奈山伊坎医学院微生物学系）形成稳定的研究团队，研究主题主要为先天性寨卡病毒综合征、埃博拉病毒、双子病毒、脂质纳米粒、登革病毒、抗病毒药、基因载体、假尿苷、流感、神经氨酸苷酶。Merits,Andres（爱沙尼亚塔尔图大学技术学院）、Cheng,Anchun（四川农业大学动物医学院）、Wang,Mingshu（四川农业大学动物医学院）、Chen,Shun（四川农业大学动物医学院）、Jia,Renyong（四川农业大学动物医学院）形成另一科研团队，研究主题主要为甲病毒属、奇昆古尼亚病毒、复制酶、鸭坦布苏病毒、免疫应答、抗病毒药物。De La Fuente,Jose（美国俄克拉荷马州立大学兽医学院）、De La Fuente,Jose（美国俄克拉荷马州立大学兽医学院）、Almazan,Consuelo（墨西哥塔毛利帕斯自治大学）形成跨国科研团队，研究主题主要为 RNA 干扰、蜱类保护性抗原蛋白。Li,Xue（中国香港大学李嘉诚医学院）、Wan,Eric Yuk Fai（中国香港大学李嘉诚医学院）、Chui,Celine Sze Ling（中国香港大学李嘉诚医学院）形成稳定的高校科研团队，研究主题主要为 COVID-19、流行病学、关节炎。De Vries,I.Jolanda M.（荷兰拉德布德大学医学中心）和 Aarntzen,Erik H.J.G.（荷兰拉德布德大学医学中心）的研究主题主要为免疫治疗、黑素瘤和树突状细胞。美国德克萨斯大学医学院病理学系和美国德克萨斯大学 Sealy 疫苗科学研究所的 Ikegami,Tetsuro 和 Makino,Shinji（美国德克萨斯大学微生物学和免疫学系）发文数量也相对较多，形成机构间跨学科交流的合作格局，研究主题主要为立夫特山谷热病毒、MP-12、arMP-12 delta NSm21/384 菌株、日冕形病毒。基于文献计量的 mRNA 疫苗领域主题分析50中国工程科技知识中心50图 20 作者合著关系图分析各科研团队，美国华盛顿大学医学院的 Diamond,Michael S.发文量最多，为 mRNA 技术的发展做出诸多贡献。Diamond,Michael S.是分子微生物学、病理学和免疫学系的教授，Diamond,Michael S.的实验室致力于研究全球的 RNA 病毒疾病的分子基础，他的实验室通过识别一种新的病原体相关分子模式和 IFIT1 蛋白的先天免疫限制机制，取得了开创性的发现。在研究寨卡病毒感染和包括妊娠在内的疾病的发病机制领域，Diamond,Michael S.博士研究团队的研发水平处于全球领先地位。四川农业大学动物医学院的 Cheng,Anchun 研究团队深耕动物疫病领域，能够源源不断地输出研究成果。此外，美国高校的研究团队倾向于和本国作者合作，研究布局较为集中，技术优势显著。整体来看，各科研团队以多样化的病毒为研究对象，将会开创全新的生物医药格局，促进 mRNA 技术的发展。版权声明版权声明版权所有，未经中国工程科技知识中心许可，不得以任何形式或任何方式（电子、机械、影印或其他方式）复制，传播本报告的任何部分，不得将其存储在检索系统中或进行传播。免责条款免责条款本报告中部分观点和数据采集于公开信息，中国工程科技知识中心对该等信息的准确性、完整性或可靠性作尽最大努力的追求，但不作任何保证。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的观点均不构成任何建议。本报告中发布的调研数据采用样本调研方法，其数据结果受到样本的影响。由于调研方法及样本的限制，调查资料收集范围的限制，该数据仅代表调研时间和人群的基本状况，仅服务于当前的调研目的，提供基本参考。受研究方法和数据获取资源的限制，本报告只提供给用户作为参考资料，本中心对该报告的数据和观点不承担法律责任。定制服务定制服务知识中心可根据政府、企业、智库等组织的需求提供公益性深度分析报告服务详情联系我们联系电话：010-59300026邮箱：;本报告可扫描下载 二维码地址：北京市西城区冰窖口胡同 2 号电话：86-10-59300004网址：http:/E-mail：科技智库，大国工程创造科技价值，服务大国工程携科技利器，创大国伟业科技智库，大国工程创造科技价值，服务大国工程携科技利器，创大国伟业

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李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 李斯特菌肿瘤疫苗李斯特菌肿瘤疫苗 市场市场分析报告分析报告 报告日期：2022 年 5 月 6 日 1 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 目录目录 1.李斯特菌肿瘤疫苗行业概况李斯特菌肿瘤疫苗行业概况.2 1.1 定义.2 1.2 LM 肿瘤疫苗发展.4 1.3 LM 肿瘤疫苗技术路径.6 2.国内外行业市场情况国内外行业市场情况.9 2.1 肿瘤疫苗国内外发展进程.9 2.2 肿瘤疫苗全球市场规模.10 2.3 LM 肿瘤疫苗国内外企业发展.10 3.若泰医药若泰医药.15 3.1 李斯特菌技术平台.15 3.2 产品及技术成果.17 4.行业发展的趋势行业发展的趋势.20 免责声明免责声明 2 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 1.李斯特菌肿瘤疫苗行业概况李斯特菌肿瘤疫苗行业概况 1.1 定义定义 单核细胞增生性李斯特菌（Listeria Monocytogenes，LM）是一种快速生长的革兰氏阳性胞内寄生菌，通过触发吞噬作用感染宿主细胞，不仅能刺激机体产生强烈的天然免疫应答，同时又能诱导特异性CD8 T 细胞免疫应答和 CD4 T 细胞免疫应答，是一种理想的肿瘤疫苗载体。李斯特菌可在上皮细胞及吞噬细胞内存活并繁殖，大部分被吞噬入细胞后，在吞噬体和溶酶体中被杀死。当李斯特菌被吞噬到溶酶体中，被吞噬的外源性蛋白可直接被MHC-II分子所递呈，从而激活 LM 特异的CD4 T 细胞免疫应答。此外，李斯特菌能够通过其特有的李斯特菌溶血素O(LLO)从溶酶体中逃脱进入胞浆存活并繁殖，表达分泌的蛋白被宿主细胞蛋白酶降解，产生的多肽片段可被 MHC-I 类分子所递呈，从而激活CD8 T 细胞应答，诱导稳定的 LM 特异的 CTL(Cytotoxic Tlymphocyte)反应。因其能够同时诱导炎症反应和激活 MHC-I 型和 MHC-II 型抗原呈递途径的组合，且自身作为佐剂，增强共刺激信号分子的表达，进而有效地激活抗肿瘤反应，使得李斯特菌成为一个具有很大应用前景的疫苗载体。也就是说 LM 的免疫治疗的作用机制是刺激先天免疫系统和获得性免疫系统、启动两者的协同抗肿瘤反应，最终产生肿瘤抗原特异性 T 细胞，能够浸润和摧毁肿瘤。3 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 图表图表 1：感染李斯特菌后呈现抗原感染李斯特菌后呈现抗原 数据来源：数据来源：FutureScienceGroup、智银资本、智银资本 在图的顶部，分泌抗原(蓝色)-LLO(黄色)融合蛋白的重组单核增生李斯特菌被树突状细胞、巨噬细胞或其他髓细胞吞噬，并进入包含在吞噬酶体内的细胞。大多数细菌在这个腔室中死亡，在这个腔室中抗原被加工并以外源性抗原加工的MHC-II类途径呈现(左)。经过加工的抗原中的多肽与 MHC-II 类形成复合物，并迁移到细胞表面，在那里它们与CD4 T 细胞接触，导致它们的激活和扩展。然而，一些细菌可以利用成孔溶菌素 LLO(右)逃离溶菌体的限制，抗原-佐剂融合蛋白分泌到细胞的细胞质中，在那里它可以通过内源性 MHC-I 类途径进行加工。在这一途径中，蛋白质被泛素化(红线)，然后被送到蛋白体(红椭圆形)进行蛋白水解降解成多肽，其中一些能够在高尔基复合体中结合 MHC-I类(紫色半圆)。这些 MHC-I 类肽复合物迁移到细胞表面后，可能会与CD8 T 细胞溶解作用，导致其活化和扩张。4 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 1.2 LM 肿瘤疫苗发展肿瘤疫苗发展 1.2.1 肿瘤疫苗与肿瘤免疫肿瘤疫苗与肿瘤免疫 肿瘤免疫治疗是通过人体免疫系统杀伤癌细胞的新疗法。肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的一种，主要通过增强体内抗原呈递去诱导肿瘤特异性 T 细胞活化从而杀死肿瘤。免疫治疗还可通过直接增强 T 细胞杀伤的能力。针对的免疫检查点是免疫治疗中非常有效的一种，其它免疫治疗的方法还包括CAR-T和TCR-T 细胞治疗。肿瘤疫苗的原理是将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。免疫检查点治疗是通过免疫检查点抑制剂抑制肿瘤免疫负调控机制来增强免疫细胞（细胞毒性 T细胞）杀伤肿瘤细胞的能力，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。1.2.2 肿瘤疫苗的种类肿瘤疫苗的种类 根据功效不同，肿瘤疫苗分为预防性疫苗与治疗性疫苗两类：预防性疫苗可预防健康人群内肿瘤的发生，目前市场上两类预防性肿瘤疫苗，包括人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗；治疗性肿瘤疫苗包括肿瘤全细胞疫苗、树突细胞（DC)癌症疫苗、蛋白多肽疫苗、基因疫苗等多种，多用于肿瘤治疗，又可与手术、放疗、化疗等结合用于肿瘤的辅助治疗。5 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 治疗性疫苗根据技术不同又可以分为细胞疫苗、分子疫苗、病毒与细菌载体的疫苗。病毒与细菌载体疫苗是指经过改造后安全的重组病毒或细菌载体，可携带肿瘤抗原编码信息感染宿主细胞，使其有效获得原位表达抗原。其优点在于 1）可进行多基因修饰构建多价疫苗，可诱发全面免疫应答反应，且免疫力持久。2）生产周期短、成本低、经济性高。3）已有较多临床数据研究。其缺点有 1）宿主对载体有免疫反应，限制疫苗作用。2）载体经基因改造后存在潜在毒素和安全隐患。图表图表 2：肿瘤疫苗分类肿瘤疫苗分类 数据来源：数据来源：智银资本智银资本 1.2.3 LM 细菌载体肿瘤疫苗细菌载体肿瘤疫苗 1992 年，首次报道应用 LM 运送外源抗原能够诱导特异性CTL 应答。LM 运送模式肿瘤抗原，可以保护小鼠抵抗致死性肿瘤细胞的攻击，并且能肉眼可见的肿瘤消退，证明了 LM 作为载体运送肿瘤抗原方面具有很强的优势。以减毒 LM 为运送载体，在小鼠、兔、猫、鸡和猴子等实验动物模型的研究，已经取得了较好的结果。目前，运用 LM 作为多种病毒或肿瘤相关抗原的疫 6 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 苗载体，已如火如荼进行，这些相关抗原主要包括人乳头瘤病毒16 型 E7 蛋白（HPV16E7）、酪氨酸酶相关蛋白（Trp2）、高分子量黑色素瘤相关抗原（HMW-MAA）、前列腺特异性抗原（PSA）以及酪氨酸激酶表皮生长因子（HER-2/neu），这五类抗原的也是之后 LM 作为肿瘤疫苗载体主要的研究方向。1.3 LM 肿瘤疫苗技术路径肿瘤疫苗技术路径 减毒化的 LM 改造成为可以容纳外源性抗体的载体，从而成为可诱导较强细胞免疫应答的预防性或治疗性活载体疫苗。减毒李斯特菌作为疫苗载体具有以下优势：直接感染抗原原递呈细胞，具有两类抗原加工和提呈途径；利用染色体系统可以稳定表达多个基因产物，操作容易；作为革兰阳性菌，不含有内毒素，使用方便。鉴于 LM 作为外源抗原表达载体的这些优点，近几年来，已成为分子生物学和免疫学的研究热点。LM 已被广泛作为携带病毒和肿瘤抗原的载体来激发细胞介导的免疫应答。1.3.1 LM 感染后诱导的免疫应答感染后诱导的免疫应答 天然免疫应答：LM 进入机体后，可以感染肝细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）等多种细胞。LM 表面有一系列 Toll 样受体配体（TLR-L），能够被细胞表面受体识别，进而释放前炎性因子和趋化因子，并激发一系列的炎症级联反应，发挥天然免疫应答作用。另外，LM 还可诱导 DC 表面共刺激分子的表达及聚集 NK 细胞至感染部位释放产生 IFN-，促进 APCs 的成熟。7 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 LM 感染产生强烈的天然免疫应答，能直接或间接地促进获得性免疫应答的产生。获得性免疫应答：LM 感染过程中，溶酶体中的 LM 被降解为抗原短肽可结合 MHC-II 类分子，从而被CD4 T 细胞识别，并诱导CD4 T 细胞免疫应答，且该过程释放的 TH1 型细胞因子如IFN-和 IL-2 等又能辅助CD8 T 细胞应答的产生。逃逸至胞浆中的 LM 释放外源抗原快速进入蛋白降解途径，被降解成抗原肽与MHC-I 类分子结合形成肽复合物提呈至CD4 T 细胞，活化后的CD8 T 细胞产生穿孔素、颗粒蛋白酶及 IFN-等介导细胞免疫应答。图表图表 3：李斯特菌诱导的免疫应答李斯特菌诱导的免疫应答 数据来源：数据来源：FutureScienceGroup、智银资本、智银资本（APC:抗原呈递细胞；CTL:细胞毒性 T 淋巴细胞；DC:树突细胞；LM:单核细胞增多性李斯特氏菌；NK:自然杀伤细胞；8 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 PAMP:病原体相关分子模式；PRR:模式识别受体；TCR:T 细胞受体；TLR:Toll 受体）1.3.2 LM 毒力致弱策略毒力致弱策略 当重组活载体疫苗应用于临床时，安全性显得尤为关键，减毒重组疫苗的安全性也十分具有探索意义，因此在设计 LM 载体疫苗时需要在保持免疫原性的同时降低其致病性。目前主要有 4种 LM 致弱策略：如删除毒力因子、平衡互补系统、营养缺陷株及“Killed but metabolically active”(KBMA)菌株。删除毒力因子是最常采用的方法，不过挑战在于在如何删除毒力因子的同时保留良好的免疫潜能。LM 的毒力基因 ActA 编码肌动蛋白聚集蛋白，主要促使 LM 完成胞间传递，减毒 LMactA 是良好的潜在疫苗载体。基因工程技术具有灵活的可设计性和易操作性特点，可以通过基因工程长期或永久性改变细胞功能。对于像李斯特菌这类细菌递送系统，可以通过基因工程敲除毒力基因以满足治疗的特定需求，进而获得安全和低免疫原性或减毒的李斯特菌载体。2.国内外行业市场情况国内外行业市场情况 2.1 肿瘤疫苗国内外发展进程肿瘤疫苗国内外发展进程 放眼全球，已有近 100 家企业率先入局肿瘤疫苗的研发领域，以 CureVacAG、BioNTech 和 Moderna 三巨头的表现最为突出。其中，BioNTech 的产品最全面，覆盖肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC）、半个性化疫苗（RNA-Warehouse）和个性化疫 9 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 苗（IVAC-Mutanome）。Moderna 的疫苗则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原 KRAS 突变疫苗，这家明星公司在 2010 年成立之初就引来了投资界的热捧，上市后更是创造了纳斯达克股价上涨速度的历史记录。CureVac 的疫苗都是肿瘤相关抗原疫苗，相对更为保守。国外，李斯特菌肿瘤疫苗的研发进程处于临床试验阶段，代表性公司有 Advaxis 公司和 Aduro 公司。Advaxis 在整合型李斯特菌肿瘤疫苗产品方面的多个研究管线走在世界的前列：已有肺癌、膀胱癌、前列腺癌，胰腺癌、骨肉瘤、宫颈癌等多个管线进入临床 I、II、III 期。Aduro 公司的研究进程停留在 II 期，因为公司研究方向的调整，现已放弃推进该研究路径。中国治疗性肿瘤疫苗尚处于临床试验阶段，中国肿瘤疫苗产业起步较晚，肿瘤疫苗产业还处于相对落后的状态。中国肿瘤疫苗市场需求集中在预防领域，治疗领域尚未有成熟的产品。国内李斯特菌肿瘤疫苗开发领域，若泰相对领先，是唯一一个进入CMC-IND申报的公司。此外，国内的武汉粒曼可能也在启动中。2.2 肿瘤疫苗全球市场规模肿瘤疫苗全球市场规模 肿瘤治疗药物目前是全球最大和增长最快的药物细分市场，近年来，疫苗开发也已经成为癌症这一重大疾病新治疗选择的一个热门研究方向。相比全球疫苗市场，全球癌症疫苗市场规模增长更快，2019 年为 46 亿美元，预计到 2024 年将达到 101 亿美元，复合年增长率为 17.28%。10 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 尽管未来市场的发展尚未能通过精确的数据一以概之，但可以肯定的是，全球肿瘤疫苗治疗的市场规模正在不断增长，而未来癌症群体的扩大以及新兴抗原载体技术的开发则是驱动行业市场规模扩大的主要原因。图表图表 4：全球疫苗全球疫苗/全球癌症疫苗市场全球癌症疫苗市场 数据来源：数据来源：marketsandmarkets、智银资本、智银资本 2.3 LM 肿瘤疫苗国内外企业发展肿瘤疫苗国内外企业发展 2.3.1 Advaxis 公司公司 Advaxis 公司是一家临床阶段的生物技术公司，专注于基于肿瘤抗原递送产品的开发和商业化的后期生物技术公司。这些免疫疗法基于一种平台技术，该技术利用生物工程减毒的单核细胞增生性李斯特菌(LM)分泌LLO-肿瘤抗原融合蛋白。这些以LM为基础的菌株被认为是免疫治疗的重大进步，因为它们将多种功能集成到单一的免疫疗法中，旨在让抗原递呈细胞递层肿瘤抗原，用于特异性 T 细胞的激活和扩增，使 T 细胞能够清除肿瘤。美国的 Advaxis 的技术是使用减毒 LM（LMdal/dat/actA）的专利配方。Advaxis 的整合型李斯特菌疫苗是走在世界的前列，已经有多款产品进入临床 I、II 期或者授权给不同的区域的药企进行深度开发，应用的适应症包括：非小细胞肺癌、胰腺癌、11 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 宫颈癌、骨肉瘤等。Advaxis 的整合型李斯特菌是通过同源重组整合抗原基因到染色体上表达，存在构建周期长（需要 5-6 个月），整合筛选流程复杂等缺点,因而只适合固定抗原，只能做成通用型疫苗，不适合于个性化的肿瘤治疗，特别是不适合晚期癌症患者的更急需的治疗需求。Advaxis 还开展了与 PD1 联合用药的试验，均显示出很好的安全和有效性数据。2019 年 1 月，美国 FDA 叫停了位于美国新泽西州普林斯顿 Advaxis 公司AXAL 项目用于晚期宫颈癌三期临床试验患者的招募计划。FDA部分叫停 Advaxis 试验入组，是因为有 CMC 质疑。Advaxis 积极配合，及时充分解答了 FDA 提出 CMC 质疑，该试验最近接受了第三次独立数据监测委员会(IDMC)审查，没有发现安全问题。FDA 与 2019 年 5 月解除部分暂停，该实验从新启动入组，目前已获得 FDA 快速审批通道指定。图表图表 5：Advaxis研究管线和进程研究管线和进程 研发项目研发项目 对应癌症对应癌症 临床临床阶段阶段 状态状态 首次首次发布发布 最后最后更新更新发布发布 研究目的研究目的 ADXSADXS-503503 转移性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌 I、II 进行中 2019/2/20 2022/1/21 评估 ADXS-503 的安全性和耐受性 ADXSADXS-504504 复发性前列腺癌 I 进行中 2021/10/14 2021/10/14 评估 ADXS-504 单药治疗后的安全性、耐受性和初步的临床和免疫反应 ADXSADXS-NEONEO 结肠癌转移 头颈癌转移 转移性非小细胞肺癌 尿路上皮癌 I 进行中 2017/8/29 2020/8/11 评估 ADXS-NEO 在转移性结直肠癌(CRC)、转 移 性SCCHN、转 移 性NSCLC、转移性尿路 12 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 转移性黑色素瘤 上皮癌、转移性黑色素瘤中的安全性和耐受性 ADXS11ADXS11-001001 高危局部晚期宫颈癌(HRLACC)III 进行中 2016/8/3 2020/8/12 ADXS11001 在完成以顺铂为基础的CCRT 后在复发或死亡风险较高的局部晚期宫颈癌受试者中进行辅助治疗 ADXS31ADXS31-164164 HER2 表达实体瘤 I、II 完成 2015/3/12 2020/7/16 这是一项 1b 期、多中心、开放标签、剂量递增研究，旨在估 计ADXS31-164的最大耐受剂量(MTD)并确定推荐的 2 期剂量 ADXS31ADXS31-142142 前列腺癌 I、II 未知 2014/12/25 2020/8/17 ADXS31-142治 疗转移性前列腺癌患者的 1/2 期安全、剂量研究 数据来源：数据来源：智银资本智银资本 2.3.2 Aduro 公司公司 Aduro 是一家临床阶段癌症免疫治疗公司，尝试开发多种治疗方法，使其产生强大的免疫治疗组合。该公司具有领先技术基于 LADD（活的、减毒的、双删除的单核细胞增生李斯特菌LMactA/inlB）的平台。LADD 菌株已被设计为诱导强大的先天免疫应答，并表达肿瘤相关抗原以诱导肿瘤特异性 T 细胞介导的免疫。CRS-207 是单核细胞增生李斯特菌的弱化（减毒）形式，经过基因改造以降低其引起疾病的能力，同时保持其刺激有效免疫反应的能力。CRS-207 已被设计用于引发针对肿瘤相关抗原 13 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 间皮素的免疫反应，该抗原已被证明在某些肿瘤细胞（如间皮瘤）上的含量高于正常细胞。Aduro 与多家肿瘤药物公司合作，尝试 LM 作为肿瘤载体 CRS-207 与癌症药物结合研究疗效和免疫反应，如下图所示。2016 年 10 月因有病人感染李斯特菌而被FDA 叫停。Aduro 临床研究进行到临床 II 期，实验结果缺不尽如人意，后续 Aduro 由于公司整体策略改变放弃了 CRS-207 项目。辉瑞副总及免疫肿瘤学临床负责人 Dimitry Nuyten 加入aduro 任 CMO，公司和诺华协议获得 5 亿美元投资，开发炙手可热的感染素基因刺激剂（STING）和增值诱导配体（AROL）通路的候选产品。后期，Aduro 被 Chinook Therapeutics 公司并购了。图表图表 6：Aduro 临床研究临床研究 对应癌症对应癌症 临床临床阶段阶段 状态状态 首次发布首次发布 最后更新发布最后更新发布 研究目的研究目的 恶性胸膜间恶性胸膜间皮瘤皮瘤 II 终止 2017/6/5 2019/4/4 2 期研究，以评估CRS-207 与 Pem-brolizumab 对先前治疗过的恶性胸膜间皮瘤成人的安全性和有效性 胃腺癌胃腺癌 胃食管结胃食管结合部腺癌合部腺癌 食管腺癌食管腺癌 II 终止 2017/4/21 2019/4/4 CRS-207 和 Pem-brolizumab 在成人复发性或转移性胃、胃食管交界处或食管腺癌中的 2 期开放标签评估 14 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 铂耐药性铂耐药性卵巢癌、卵巢癌、输卵管癌输卵管癌或腹膜癌或腹膜癌 II 终止 2015/10/15 2019/4/4 CRS-207 与 Epac-dostat 联合用于铂 类 耐 药 卵 巢癌、输卵管或腹膜癌成人患者的1/2 期、开放标签安全性和有效性评估 先前治疗先前治疗过的转移过的转移性胰腺癌性胰腺癌 II 完成 2014/9/17 2021/4/6 GVAX 胰 腺 疫 苗（含环磷酰胺）和CRS-207 联合或不联合Nivolumab 在 先前治疗过的转移性胰腺癌患者中的安全性、有效性和免疫反应的随机 2 期研究 数据来源：数据来源：智银资本智银资本 3.若泰医药若泰医药 苏州若泰医药科技有限公司聚焦于自主知识产权的肿瘤免疫治疗疫苗的开发，以及新一代细胞免疫治疗技术的快速临床应用，研发管线涵盖 mRNA 平台、溶瘤病毒平台、细菌平台、AAV平台、细胞治疗平台等。苏州系统医学所和若泰医药科技有限公司联合开发肿瘤抗原特异性巨噬细胞瘤苗（RT201）是一种基于被携带非整合抗原肽质粒的减毒李斯特菌激活的巨噬细胞的肿瘤免疫治疗方法，回输至体内后引发体内 T 细胞一系列肿瘤特异性免疫应答，从而消灭肿瘤细胞，实现抗肿瘤治疗的目的。若泰的减毒的非整合型李斯特菌、mRNA 的质粒设计和构建及其细胞治疗是国内外领先技术，有完整的发明专利布局。15 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 3.1 李斯特菌李斯特菌技术平台技术平台 若泰 LM 技术平台通过基因编辑手段，敲除了 ActA 基因，使侵染宿主细胞的菌体不能通过其特有的肌动蛋白尾向临近细胞传播扩散，从而大大减弱其毒性及致病性，同时该菌保留了完整的 LLO 逃逸出溶酶体的能力，进入宿主细胞胞浆中快速增值，表达并分泌肿瘤抗原，经 MHC 分子递呈，激活特异的 T 细胞免疫应答，从而对特定的肿瘤细胞产生免疫反应，达到治疗肿瘤的效果，该产品为活菌注射剂，国内新药注册分类为类生物制品。若泰的李斯特菌(LM)技术是独特的非整合型技术平台，推动了肿瘤免疫治疗领域“APC 递呈通道”的发展。整合是通过重组技术，非整合是指利用李斯特菌载体运送肿瘤抗原的质粒，当 LM 菌进入胞浆后能表达肿瘤抗原蛋白并分泌到 APC 细胞胞浆。利用宿主细胞进行外源抗原的表达。通过非整合的形式将肿瘤抗原基因的质粒电转化到李斯特菌体内，能够在李斯特菌中表达并分泌。非整合型李斯特菌从质粒构建、电转化、到肿瘤抗原蛋白表达验证，整个过程的周期短（新生抗原质粒的构建只需要4 周），并且可以确保质粒在菌内的稳定性。非整合型李斯特菌技术可实现多个靶点的共同激活，并可与 PD1/PDL1 免疫抑制剂，从而进一步提高临床治疗的有效性，在新型肿瘤免疫治疗市场上十分具有竞争优势。16 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 图表图表 7：Advaxis 与若泰技术对比与若泰技术对比 数据来源：数据来源：若泰医药若泰医药、智银资智银资本本 因此，与 Advaxis 的 LM 技术相比，若泰的非整合 LM 技术具有明显的优势：1）若泰 LM 既适合于做成通用型疫苗，也适合个性化的肿瘤治疗。2）若泰 LM 构建时间更短（一个月之内）、更高效，CMC过程更便捷，因此成本更可控。3）若泰 LM 更安全，不担心基因整合不当的风险。4）若泰 LM 的非整合质粒构建、工艺制备具有自主知识产权，其中质粒在非整合 LM 的稳定性具有很高的技术壁垒。其他公司需要至少 2-3 年的研发才有可能摸索清楚，并且已经被若泰专利覆盖了。5）特别适合晚期癌症患者的治疗需求。3.2 产品及技术成果产品及技术成果 3.2.1 若泰若泰 LM-HPV16E6E7 若泰独立自主研发减毒李斯特菌肿瘤疫苗和细胞治疗系列 17 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 产品，其中构建、筛选及制备技术已成熟标准化。宫颈癌、卵巢癌细胞治疗系列产品等构建已经完成相关临床前数据研究，目前正在开展人体临床试验。LM-HPV16E6E7 的作用机制为 LM-HPV16E6E7 进入抗原递呈细胞：在细胞内分泌抗原蛋白，抗原蛋白降解，MHC-I 型和 II 型抗原递呈，激活特异性CD4 T 和CD8 T细胞，杀伤肿瘤细胞。图表图表 8：若泰：若泰 LM-HPV16E6E7 作用机制作用机制 数据来源：数据来源：若泰医药若泰医药、智银资本、智银资本 3.2.2 若泰李斯特菌技术亮点以及技术成果若泰李斯特菌技术亮点以及技术成果 若泰李斯特菌技术亮点：大量体内外药效数据，有效性得到充分证明；基因工程手段敲除相应基因，实现李斯特菌高度减毒，安全性得到保障；用于多靶点治疗，能用于多种肿瘤治疗，细胞治疗，前景巨大；构建周期短，简便易行，治疗成本可控；美国GEN 网站评论 2019 年度最有前途的肿瘤基因疗法。若泰 LM 的质粒设计、构建、制备等方面拥有自主知识产权，18 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 专利布局完备：1）发明专利申请 9 项：2 项已授权；2 个 PCT；7 个实审/申请中。2）实新型专利申请 14 项：6 项已授权；8项受理中。3）著作权 5 项：已授权。3.2.3 若泰不同种类肿瘤抗原产品若泰不同种类肿瘤抗原产品 1）肿瘤相关病毒抗原：HPVE6，E7（宫颈癌），HBVLMP1,EBNA（鼻咽癌）2）常见肿瘤抗原：NY-ESO（多种癌症），PSA（前列腺癌）3）肿瘤抗原库在不断积累中 4）个性化肿瘤新生抗原：肿瘤组织基因测序 新生抗原预测 3.2.4 若泰若泰 LM 细胞治疗技术成果（巨噬、细胞治疗技术成果（巨噬、DC、T 细胞）细胞）细胞治疗基于以下各种不同靶点李斯特菌疫苗进行开展，靶点选择：1）已完成宫颈癌中，以 HPVE6E7 为靶点的李斯特菌疫苗；2）前列腺癌中，以 PSA 为靶点的李斯特菌疫苗；3）泌尿系统癌症（膀胱癌、肾癌、前列腺癌），以 neoantigen为靶点的李斯特菌疫苗。19 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 图表图表 9：2021-2022 年若泰年若泰 LM 细胞治疗病例计划细胞治疗病例计划 数据来源：数据来源：若泰医药若泰医药、智银资本、智银资本 4.行业发展的趋势行业发展的趋势 基于临床前和早期临床数据，Advaxis 认为检查点抑制剂与治疗方法相结合如 LM 技术，可以产生放大的抗肿瘤作用。LM技术结合了几个互补因素，包括先天免疫刺激有效产生靶向细胞，通过多种治疗提高免疫力支持淋巴细胞浸润到肿瘤来减少肿瘤微环境中非检查点介导的免疫耐受以及促进抗原扩散可能会放大治疗的效果。这些结果为进一步测试 LM 技术试剂与检查点抑制剂的组合提供了理论基础。使用减活 LM 技术与其说是一项发明，不如说是一项创新。与其他发明的治疗性医疗技术不同，活体减毒 LM 的使用要复杂得多，而且需要更多的网状生理系统。作为一个模型系统，它表明有可能使用代谢和生殖能力的细菌作为治疗有效的药物。减活LM 技术今后主要研究重点包括疫苗的抗性、外源抗原的表达水 20 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 平等，以及在如何将其毒力降至最低，同时又能保持其强烈的免疫原性。Science Translational Medicine 发表了美国阿尔伯特爱因斯坦医学院科学家的最新研究。成功的设计出一种独特的方法，利用 LM 传递系统使胰腺癌细胞对破伤风免疫细胞敏感。该疗法使小鼠的胰腺肿瘤的大小平均缩小了 80%，转移的数量也显著降低了 87%。且接受治疗的动物比未治疗动物的寿命延长了 40%。随着研究的不断的优化和改进，LM 作为疫苗载体可以更好地应用于肿瘤疾病的预防和治疗，并且具有更广阔的应用前景。请参阅本文最后一页免责声明请参阅本文最后一页免责声明 李斯特菌肿瘤疫苗市场分析报告 2022 年 5 月 6 日 免责声明免责声明 本报告仅供智银资本（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。客户应当认识到有关本报告的相关推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司http:/www.sz-

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研究报告（2021 年 第 9 期 总第 107 期）2021 年 12 月 2 日 mRNAmRNA 疫苗行业图谱疫苗行业图谱 资本市场与公司金融研究中心【摘要】【摘要】行业图谱研究是本中心科技成果转化研究的一项子课题，目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度，从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开，选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行，时效性较强。本报告为行业图谱的第一个系列生物医药领域：mRNA 疫苗行业。mRNA 疫苗是继减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗后的第三代疫苗,具有针对病原体变异反应速度快、生产工艺简单、易规模化扩大等特点。其核心原理是人工合成编码病毒某抗原的基因序列，通过技术手段递送到人体，在人体细胞内转译 mRNA 为抗原蛋白从而引起人体免疫反应。通过剖析关键技术流程，核心技术包括目标靶点的序列选择、mRNA 的设计优化以及递送载体封装；其中脂质纳米 颗粒 LNP 是现阶段递送载体封装的通用选择，并成为技术实力的关键竞争环节，也是国际企业间专利争夺之处。来自美德的三家企业BioNTech、Moderna 和 CureVac 并称为全球三大 mRNA 疗法引领者，核心技术主要来自专利授权，其中 BioNTech 和 Moderna 的新冠疫苗均获得美国 FDA 紧急许可。我国 mRNA 疫苗企业的创立和研发紧跟国际步伐，以自主研发的技术平台占主导，其中艾德生物的新冠疫苗已进入III 期临床。学术领域国内主要研究者的科研进展也集中在递送载体的开发上，研究成果普遍进入了自创企业或企业合作的转化模式。目目 录录 行业图谱研究项目.1 一、项目目标和定位.1 二、研究方法.2 三、研究报告形式.4 mRNA 疫苗行业图谱.5 一、概览.5 二、mRNA 疫苗行业科学背景简述.6（一）疫苗的分类及研发生产流程概况.6（二）mRNA 疫苗的制备技术流程及关键技术平台.12（三）mRNA 疫苗产业竞争概况.21 三、专业术语解析.30 参考文献.32 免责声明.35 图表目录图表目录 图 2-1 疫苗的分类.8 图 2-2 mRNA 疫苗的分类.12 图 2-3 mRNA 疫苗制备流程及核心技术环节.13 图 2-4 新冠病毒 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒结构（摘自 Nature）.19 图 2-5 mRNA 疫苗产业链上游原料主要供应商.21 图 2-6 国内外重点 mRNA 技术企业的概况.24 表 2-1 全球已上市或进入临床的 mRNA 疫苗制备企业.23 表 2-2 国内外重点企业 mRNA 递送系统核心技术比较.24 表 2-3 mRNA 疫苗中国学者定位.29 1 行业图谱研究项目行业图谱研究项目 一、项目目标和定位一、项目目标和定位 行业图谱是资本市场与公司金融研究中心基于科技成果转化研究的一项子课题，聚焦于科技成果这一核心要素，从技术链视角切入展开的研究项目。科技成果的转化需要对科技成果有清晰、准确、深刻的认识和理解，能够解析科技成果所包含的学术价值、社会价值、经济价值和人文价值等，从而探索科技成果的未来应用场景，以跨越从 0 到1 的商业性转化，通过不断理解优化实现社会产业化，并最终成为科技推动社会发展的历史进程。然而，由于科技天然具有强大的认知壁垒，其先进性、创新性的特点，使得科技成果面临非专业人士看不懂、不敢判断的知识窘境。在成果转化的操作路径中，执行者可分类为三方：成果供给方、成果接收方及连接双方的中介服务机构。除了成果供给方之外，成果接收方和中介服务机构都面临着知识窘境。成果供给方是科技成果的发明人、创造者，对科技成果的学术价值拥有深度认知，但缺乏商业经验和分析社会需求的能力，很难独立实现成果的成功转化；成果接收方是进行成果商业化、产业化的企业，对社会需求敏感，善于进行商业价值的探索，但由于不具备深厚的科研基础，不能对科技成果进行技术层面的准确分析和判断，影响执行效率；中介服务机构虽然具备政策分析、法律服务等领域的专业能力，但同样面临看不懂技术的知识窘境，导致出现无效推介、不合理的专利布局、未来的专利纠纷等潜在危机。这一需求的断层也间接性地影响经济学称之为成果转化“死亡之谷”时期 2 的存在。因此，如何准确认识科技成果，正确判断科技成果的技术领先度，理解科技成果所处的行业地位和产业链发展格局，对于提高科技成果转化具有极其重要的价值。本研究以国家十四五规划为导向，重点关注与国家战略需求发展相关的重大创新领域。集中在人工智能、量子信息、集成电路、生命科学、生物育种、空天科技、深地深海、现代能源等前沿领域。对基础科研方向进行应用场景的细分，将相关可转化/转化中的科技成果进行技术链条的梳理，通过专业性的技术解构和解析，形成高逻辑性、易理解性的技术图谱；并在此基础上，对科技成果产业化应用现状进行行业研究和分析，以全球视野定位领先梯队中的科创企业和学术团队的技术实力。通过行业图谱的研究，不仅可以清晰定位高新科技企业的技术竞争力，而且能够对我国相关行业现状和未来方向有更准确的认识。既为科技成果转化提供了专业性知识体系支撑，也有助于指导城镇产业化发展布局、推动产业链融通创新、引导创业投资基金对“硬科技”的积极性及鼓励金融支持创新体系的建设。二、研究方法二、研究方法 方法学上，行业图谱研究将进行学科领域分级细化，再对技术在应用场景方向上进行详细分级和解构：（一）一级分类（一）一级分类：从应用产业所属学科的角度，以国家十四五规划为导向，重点关注影响国家安全和发展全局的基础核心领域，包括人工智能、量子信息、集成电路、生命科学、生物育种、空天科技、深地深海、现代能源等。3（二）二级分类：（二）二级分类：对技术对象进行分类选择。比如生命科学中包括疫苗、新生物材料、细胞治疗、人工智能、基因技术等技术对象，择一分析。进一步对二级分类中的每一个技术对象进行技术应用的专业化细分和流程解析。1、应用方向的技术流程全景 即对某一技术对象在一个应用方向上的技术流程全景图，从研发到生产、上市的全流程。如疫苗的研发生产及上市的整体概况图。2、应用方向的技术产品细分类 对技术对象在此应用方向上所形成的产品种类进行细分，并提炼属性/功能的特点。比如疫苗包括减毒疫苗、灭活疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗等及各类特征。3、应用方向上某一细分产品的技术开发流程 从上一级分类产品中选定一个细分产品，一般是现阶段技术发展最先进的产品，针对其所应用的场景相关技术开发/生产全流程进行解析和描述。比如：核酸疫苗中的 mRNA 疫苗，其生产技术流程及其中核心竞争技术环节。4、领先级国际科创企业及学者团队定位 将国际国内最领先的科创企业进行技术平台和产品性能的比较分析，并将其所具备的技术优势定位于上述图谱中。将国内外学者团队的领先性研究成果/转化状态进行分析，并定位于上述图谱中。比如：国际 mRNA 疫苗企业如 BioNTech、Moderna 的优势技术平台。4 三、研究报告形式三、研究报告形式 行业图谱以结构化脑图为基本形式，辅以文字报告进行解释说明。文字报告的内容格式包括：1、概览：概述图谱传递的信息内容、解答的技术问题和目的。2、科学背景简述：描述图谱行业背景、技术流程、关键技术平台和竞争点的细节、技术应用的例证及国内外行业发展现状，对图谱做详细内容的补充说明。3、专业术语解析：针对重点专业术语进行概念解释。4、参考文献。5 mRNAmRNA 疫苗行业图谱疫苗行业图谱 一、概览一、概览 mRNA 疫苗行业的临床商业化开始于 2020 年的新冠疫情。新冠疫情的全球爆发，使 mRNA 疫苗的优势凸显。相较传统疫苗（灭活、减毒、基因重组等）常规研发生产需要 1-2 年的周期而言，mRNA 疫苗仅需 60-70 天，且易于进行亿万剂的大规模生产。世界卫生组织（WHO）于 2020 年 12 月 31 日宣布将 COMIRNATY COVID-19 mRNA 疫苗列入紧急使用清单（Emergency Use Listing，EUL），这使得辉瑞/BioNTech 的疫苗成为自新冠（COVID-19）爆发一年以来首个获得 WHO 紧急认证的疫苗。来自流行病学研究数据证明其有效力可高达95%，也高于有效力 70%的灭活疫苗。mRNA 疫苗产业也随之蓬勃而起，相关技术体系成为各国生物医学领域科创企业的竞争之地。生命法则，是生物学的重要基本原理之一，指生物体的遗传物质从 DNA 转录成 RNA，再由 RNA 翻译成蛋白质以执行生物学功能。人类对 mRNA 的研究始于上世纪 60 年代，历经 60 年的科学进展，逐渐发现对 mRNA 进行修饰和包装，可模拟生命法则翻译出特异性的抗体，以实现治疗肿瘤、传染病和基因缺陷型疾病的目的。经过众多科研工作者的探索，基于脂质纳米颗粒包装递送系统建立起的一整套mRNA疫苗技术体系于本世纪初在欧美等地开始从实验室转化到科创企业，并由企业科学家继续研发探索之路，但步履维艰。新冠疫情为 mRNA 疫苗打开了应用场景，相关新创企业开始在全球涌现，其关键技术体系的研发和专利竞争也随之而起。我国 6 专注 mRNA 疫苗研发的科创企业虽起步较晚，但研发紧跟国际领先梯队的步伐。本图谱是基于最新的科学文献及行业报道进行的资料梳理和汇总。通过行业画像的模式，以技术流为着重点制作行业图谱，并辅以文字报告进行概述解析。提炼当前 mRNA 疫苗行业技术壁垒、全球领先企业的研发现状，以及国内主要学术领域研究者的科研进展和成果转化现状。二、二、mRNAmRNA 疫苗行业科学背景简述疫苗行业科学背景简述（一）疫苗的分类及研发生产流程概况（一）疫苗的分类及研发生产流程概况 1 1、疫苗的概念、疫苗的概念 疫苗是一种生物制剂，接种于机体后，使机体产生针对某病原微生物的特异性抗体和获得性细胞免疫反应，产生免疫记忆能力。当机体感染这种病原体时，一方面之前免疫接种时产生并留存于体内的特异抗体能与病原体的抗原相结合，阻断病原体致病的生化过程，另一方面免疫系统的记忆细胞可迅速识别并清除病原体，有效地抵抗病原微生物的感染，从而有效预防感染性疾病的发生和传播。疫苗不仅可以实现个体保护，也能够通过减少人和人之间的传染，降低个体暴露的风险，实现对未经免疫接种的群体的间接保护。这种间接保护，亦称为群体免疫，需要在 75-95%的人群完成免疫接种后才能够实现。7 理想疫苗需要达到四个标准：（1）安全性，（2）有效性，（3）质量可控，（4）可及性。其中可及性是指可大规模化生产，便于保存和运输，易于人体接种。2 2、疫苗的研发生产流程、疫苗的研发生产流程 疫苗的研发生产及上市的整体流程基本包括：1（1）临床前研究：毒株优选、免疫抗原制备、效价测定、动物免疫、中和活性鉴定、动物攻毒保护实验、动物安全性评价；（2）临床试验；（3）规模化生产的研究验证；（4）产品注册上市。其中免疫抗原制备是限速步骤，也是整个疫苗领域的技术壁垒所其中免疫抗原制备是限速步骤，也是整个疫苗领域的技术壁垒所在。在。3、疫苗的分类疫苗的分类 随着科学研究的进步，免疫抗原的制备策略不断发展和优化，根据抗原制备的发展历史，疫苗研发到目前经历了三代、五个大类：1 参考阅读：国家药品监督管理局疫苗科普 8一支疫苗的诞生（https:/图图 2-1 疫苗的分类疫苗的分类（1）第一）第一代疫苗，以完整的病原体作为抗原注入人体。代疫苗，以完整的病原体作为抗原注入人体。类型类型 I：含有活性病原体的减毒活疫苗：含有活性病原体的减毒活疫苗 通过弱化，改变或者筛选的方式减少原始病原体的毒力，但是保持它的活性感染因子的疫苗，多见于病毒疫苗。这种疫苗能够有效地触发先天性免疫应答和适应性免疫应答，通常接种一剂到两剂就可以在机体内建立长期的免疫力。这类疫苗的局限性包括：接种后因为病原体毒力返祖导致的临床病症表现（程度通常比较轻）；免疫功能低下的个体存在病原体复制不受调节的风险，可能导致严重感染或死亡。常见的减毒活疫苗包括牛痘疫苗、脊髓灰质炎糖丸疫苗、狂犬病疫苗，日本脑炎疫苗，黄热病疫苗，麻疹疫苗等。类型类型 II：不含活性病原体的灭活疫苗：不含活性病原体的灭活疫苗 将病原体通过加热，辐射或者化学方法灭活后，保留没有感染性的全病原体而制成的疫苗。这类疫苗的安全性比较好，即使免疫功能低下的个体也可以接种，缺点是免疫原性比较低，疫苗的保护周期比 9 较短，通常需要增加接种剂次或者依靠免疫佐剂来提高免疫原性。常见的灭活疫苗包括流感（全病毒）疫苗，甲肝病毒灭活疫苗等。目前中国研发的获得紧急使用授权的三款 COVID19 新冠疫苗国药集团中国生物北京所，北京科兴中维生物技术有限公司，国药集团中国生物武汉所的疫苗都是灭活疫苗。2021 年 5 月 26 日，JAMA 发布了国药集团 2 款灭活新冠疫苗的临床 III 期结果。临床结果展现了不错的保护率，整体保护率均在 70%以上，远远超出了世界卫生组织 50%的要求。（2）第）第二代疫苗，以病原体的部分蛋白作为抗原注入人体。二代疫苗，以病原体的部分蛋白作为抗原注入人体。类型类型 III：亚单位疫苗（重组基因工程疫苗）：亚单位疫苗（重组基因工程疫苗）以病原微生物表面的片段（蛋白质，多糖）而非整个病原体，或者病原体释放的致病因子（毒素、酶）作为抗原来制备的疫苗。通过分离纯化从病原体直接制备，或者通过 DNA 重组技术把目的基因插入载体DNA 分子中，然后导入原核或真核细胞表达系统，产生抗原蛋白质，经纯化而制成疫苗。这类疫苗特异性更强，不良反应几率更小；但是这类疫苗的抗原数量比较少，因此免疫原性相对低，通常只触发适应性免疫应答，需要多次注射并且依赖佐剂合用来增强免疫应答。常见的亚单位疫苗包括乙肝病毒疫苗（以病毒表面蛋白做为抗原），破伤风毒素疫苗（以去毒化的破伤风杆菌释放的毒素作为抗原），肺炎球菌疫苗（以肺炎链球菌多糖作为抗原）。目前正在开发的许多针对新冠病毒的疫苗仅包含病毒蛋白，而不包含遗传物质的亚单位疫苗包括诺瓦瓦克斯（Novavax）、赛诺菲和葛兰素史克、SpyBiotech 等公司的疫苗。诺瓦瓦克斯采用蛋白质亚基及 10 重组病毒糖蛋白纳米颗粒技术，并分为两个阶段生产：在第一阶段，经改造、含有制造 SARS-CoV-2 外壳刺突蛋白基因的棒状病毒，会感染用作培殖的 Sf9 细胞，以产生刺突蛋白。在第二阶段，收集上步制造的蛋白，注入至直径为 50 纳米的固体脂质纳米粒，每粒含有 14 枚 SARS-CoV-2 的刺突蛋白。除了上述的蛋白颗粒外，此疫苗亦含有以皂苷为基础的免疫佐剂。2021 年 9 月 28 日，赛诺菲宣布放弃其与葛兰素史克共同开发的重组疫苗进入临床 3 期。尽管这款疫苗已经在 1/2 期临床中成功获得阳性结果：在第二次注射两周后，所有 3 个测试剂量中 91%至 100%的研究参与者出现中和抗体血清转化且安全性良好。赛诺菲表示，这一决定是由于考虑到当前 mRNA 新冠疫苗的市场供应已趋饱和。（3）第）第三代疫苗：以病原体的部分基因序列（三代疫苗：以病原体的部分基因序列（DNADNA 或者或者 RNARNA）作为抗原注入人体。作为抗原注入人体。类型类型 V:重组病毒载体疫苗重组病毒载体疫苗 这类疫苗结合了减毒活疫苗和亚单位疫苗的优点，利用 DNA 重组技术，将有抗原性的病原体蛋白基因插入有感染性却没有致病性的病毒载体中，以感染的方式单次导入人体，在体内持续产生特异性抗原并触发免疫应答。适合的病毒载体包括逆转录病毒，单纯疱疹病毒，腺病毒。尽管这类疫苗有着单次导入实现长期免疫的优势，但其应用有一个无法预测和逾越的限制，如果个体在免疫接种之前曾经特别是近期感染过作为载体的病毒，机体内会存在大量的载体病毒的中和抗体，导致疫苗的早期清除和免疫原性降低。目前获得授权有条件使用的此 11 类疫苗包括四款新冠疫苗：军科院陈薇院士团队和康希诺生物股份公司联合研发的新冠疫苗，俄罗斯卫星-V 疫苗，阿斯利康公司和牛津大学联合研发的新冠疫苗以及强生公司的 AdVac 新冠疫苗。类型类型 VI:核酸疫苗（亦称基因疫苗）核酸疫苗（亦称基因疫苗）核酸疫苗是疫苗发展的新生代产物，被称为人类疫苗发展史上的第三次革命。这类疫苗是指将具有抗原性的病原体基因序列（DNA 或者 RNA）直接导入人体内，通过人体细胞来表达具有天然构象的抗原蛋白，诱导特异性和部分非特异性免疫，达到预防和治疗疾病的目的。相对于如前述的几类疫苗，它具有良好的安全性（无因病原体毒力返祖而引发疾病的隐患），制备简单易实现量产，理论上可实现单次导入可产生持久的免疫应答，提供稳定高保护率。DNA 疫苗还有储存和运输的稳定性。目前获得授权有条件使用的核酸疫苗仅有辉瑞-BioNTech和 Moderna 的 COVID19 mRNA 疫苗，DNA 疫苗暂时还未有上市使用的先例。这类疫苗潜在的使用风险包括持续的表达外源抗原可能导致的机体的免疫耐受，以及外源 DNA 进入人体后可能整合到基因组而导致抑癌基因的失活或者致癌基因的活化。这些潜在风险还需要进一步的科学研究才能证明。RNA疫苗的使用局限还在于它自身的不稳定性，通常 RNA 需要在极低温（-70C）的条件下才能长时间保存，这给疫苗的运输及储存带来了一定的不便；为了增加 RNA 疫苗的稳定性，防止在其表达成为抗原蛋白之前被体内的各种酶降解消化，需要对 RNA进行一些修饰或者包裹，这些处理过程也可能对免疫应答有所影响。12 图图 2-2 mRNA 疫苗的分类疫苗的分类 目前使用的 mRNA 疫苗有两类：非复制型（non-replicating mRNA，nrRNA）和自我扩增型（self-replicating mRNA，SAM）。非复制 mRNA只编码靶抗原，而自扩增 mRNA 疫苗也编码病毒的复制机制，增加了来源于甲病毒（alphavirus）编码复制酶的基因。这不仅增加了抗原表达的持续时间和水平，而且增强了疫苗诱导的免疫应答。自我扩增mRNA 和非复制 mRNA 疫苗用于传染病，目前开发出的预防性 mRNA疫苗包括：流感病毒 mRNA 疫苗、狂犬病毒 mRNA 疫苗、埃博拉病毒mRNA 疫苗、寨卡病毒 mRNA 疫苗和新型冠状病毒 mRNA 疫苗。而非复制 mRNA 用于肿瘤疫苗，目前已广泛应用于前列腺癌、急性骨髓白血病、转移黑色素瘤、等多种类型肿瘤的治疗研究中。（二）（二）mRNAmRNA 疫苗的制备技术流程及关键技术平台疫苗的制备技术流程及关键技术平台 13 mRNA 疫苗的生产通常分为以下四个步骤（图 2-3）：质粒 DNA（pDNA）制备、mRNA 的制备、递送载体封装、纯化/制剂。尽管每个步骤包括多个生物领域专业技术操作环节，但其中决定企业行业地决定企业行业地位的重点技术环节是位的重点技术环节是：目标靶点的序列选择、mRNA 的设计优化、递送载体封装、生产质控和大规模产业化。序列选择、设计优化、递送载序列选择、设计优化、递送载体都是体都是 mRNA 疫苗生产的核心技疫苗生产的核心技术点和技术壁垒，也决定了术点和技术壁垒，也决定了 mRNA疫苗企业在业内竞争中的地位。疫苗企业在业内竞争中的地位。下文将对这几个关键环节做详细的解释。图图 2-3 mRNA 疫苗制备流程及核心技术环节疫苗制备流程及核心技术环节 1 1、目标靶点的序列选择、目标靶点的序列选择 疫苗产生的抗原蛋白的序列以及稳定性决定了其激活的特异免疫的精确性和活性。对于 mRNA 疫苗而言，抗原蛋白的序列和结构是由mRNA 序列影响和控制。因此，mRNA 序列决定了疫苗的质量，也是mRNA 疫苗厂商的核心竞争力之一。肿瘤疫苗的 mRNAs 通常编码肿瘤相关抗原，被用来帮助宿主的免疫系统识别并对特定肿瘤产生的蛋白质做出反应，细分为：组织分 14 化抗原（如 CEA 或 MART-1，也可以在健康组织上表达）；肿瘤生殖系（癌-睾丸）抗原（如 NY-ESO-1 或 MAGE-3）；肿瘤细胞过度表达的正常蛋白质（如 EGFR、Muc-1、Her2/neu）；病毒蛋白（如 EBV、HPV）和肿瘤特异性突变抗原（如 Mum-1、-Catenin 或 CDK4）。此外，mRNA 疫苗还可以用于抗原特异性 TCR（T 细胞抗原受体）或 CARs（嵌合抗原受体细胞）的瞬时表达。如果这些 mRNAs 被转染到免疫细胞如 T 细胞或自然杀伤细胞中，转染的细胞可以识别并清除表达靶抗原的肿瘤细胞。针对病毒设计的 mRNA 疫苗，科学家需要先对病毒的基因序列、立体结构进行解析，寻找在感染细胞过程中起决定因素的具有保守性的蛋白分子，再以其基因序列作为 mRNA 疫苗的序列，从而明确抗原靶点。因此确定此蛋白分子是科研中的关键环节，也会成为专利保护确定此蛋白分子是科研中的关键环节，也会成为专利保护目标。目标。2019 年，美国国立卫生研究院（NIH）在著名病毒专家福奇带领下，迅速构建了新冠病毒棘突蛋白，并申请了专利，Moderna 和 BioNTech 均应用了此专利研发新冠病毒 mRNA 疫苗，他们选择的抗原为 S 蛋白全长；与之不同的是，中国 mRNA 疫苗企业沃森生物和艾博生物选择的抗原是 RBD（Receptor-binding Domain）区域，即 S 蛋白中负责和人体细胞 ACE2 结合的特定位点。对这二者免疫效果的比较研究，可参考美国 Fred Hutchinson 癌症研究中心的团队在 2021 年 4月中旬发表的一项研究结果：选择 RBD 作为抗原与选择 S 蛋白作为抗原的 mRNA 疫苗在保护率和针对变异病毒的有效率上会非常接近（不考虑其他影响因素，比如递送技术等）。但选择 RBD 作为抗原还有几 15 个潜在的优势：ADE 效应（抗体依赖性增强作用）风险最低，同等质量下 RBD 抗原的 mRNA 的有效抗原和产生的有效抗体产量最高。选定抗原靶点后，用抗原的 DNA 序列构建质粒，通过大肠杆菌扩增并进行质粒纯化、质控，获得可用于制备 mRNA 的质粒 DNA。这些技术操作虽然专业性很强，但已属于生物制品的常规技术范畴。2 2、mRNAmRNA 的设计优化的设计优化 第二步，通过体外转录（IVT）获得 mRNA 序列。此时关键的技术环节是需要对 mRNA 序列进行设计优化，通过对 mRNA 分子结构上各种核苷酸序列的修饰以提高 mRNA 分子的稳定性，防止降解，改善翻译水平，并去除其免疫原性，使 mRNA 序列更高效地表达抗原蛋白。设计优化需要公司拥有大量长期的数据积累，不断训练优化平台。这些修饰优化包括：（1）5帽结构帽结构(Cap)优化优化 用帽类似物加帽是体外转录 mRNA 最常见的加帽方法，但研究发现常规帽类似物可以反向结合 mRNA 序列，为了避免反向掺入 5帽，已经开发了反反向帽类似物（ARCA），ARCA 在 C2 或 C3 位置进行修饰，具有更高的翻译效率。另一种帽类似物由 Trilink 公司于 2017 年开发，称为“CleanCap”的共转录加帽方法。它利用引发封端的三聚体产生天然存在的 5帽结构，这将封端效率提高到接近 90-99%。（2）UTR 区优化区优化 UTR 是位于 mRNA 编码区的上游和下游结构域的非编码部分，与mRNA 复制和翻译过程有关，为了提高 mRNA 的稳定性和翻译效率，16 必须确保 UTRs 的优化。5UTR 直接影响下游 ORF 的翻译，避免 5UTR中的基因序列与 ORF 的上游相同，可以有效地防止 mRNA 翻译过程中阅读框的错误启动和替换，也可以将一些特定序列添加到 5UTR 中以增强 mRNA 的稳定性和翻译的准确性。例如，Kozak 等人在该区域插入序列 GCC-（A/G）-CCAUGG，从而更准确地开始翻译过程。3UTR 中常加入稳定调节元件，例如广泛使用的源自-珠蛋白和-珠蛋白的 3UTR 序列含有翻译和稳定性调节元件。在合成 3UTR 时避免不稳定序列可以增加 mRNA 稳定性，向 3UTR 引入稳定的元件也可以显着提高 mRNA 的稳定性并延长其半衰期。（3）编码抗原蛋白的开放阅读框（）编码抗原蛋白的开放阅读框（ORF）的优化）的优化 在 ORF 区选择合适的密码子可以优化 mRNA 的整体翻译效率，优化的 ORF 序列通常包含具有较高 tRNA 丰度的同义频繁密码子和/或密码子以替换 ORF 中的稀有密码子，从而可以使用宿主的相同密码子翻译、高表达基因和/或保证 tRNA 在表达过程中的完整性。（4）Poly（A）尾优化）尾优化 Poly（A）序列可以减缓 RNA 核酸外切酶的降解过程，增加稳定性，延长体内半衰期，提高 mRNA 的翻译效率。此外，Poly（A）结合蛋白可通过翻译起始因子（如 elF4G 和 elF4E）与 5帽连接，进而影响mRNA 的闭环结构并协同调节 mRNA 的稳定性和翻译效率。不同长度的 Poly（A）序列可以不同程度的影响 mRNA 的翻译效率，由于各种类型细胞中高翻译效率 mRNA 所需的 Poly（A）序列的长度不同，因此应进行调整以优化 mRNA 的翻译效率。17 3 3、递送载体封装、递送载体封装 裸 RNA 可以利用基因枪或微注射方法进行直接注射，但裸露的mRNA 序列不稳定，容易降解，进入细胞效率低，没有靶向特异性；临床实验证明这类物理方法对细胞有害，不适合在体内应用。使用载体封装有助于提高疫苗的稳定性、RNA 摄取和可翻译性。递送载体系统可想象成 mRNA 的运载火箭，负责将 mRNA 完整稳定地运送进目标细胞，并且保持长效释放和免疫效果。但是，递送载体的研发难点在于其需要经过人体免疫系统的层层保护，容易引起过敏等免疫反应，破坏疫苗的安全性；还很大程度决定了 mRNA 疫苗的储藏条件和储藏时限。经研发效果较优的递送载体多使用脂质及其衍生物，具有低免疫原性、生物相容性及对 mRNA 较高的包封率。脂质载体通常会包含有利于 mRNA 细胞内转运的功能性脂质成分。这些脂质成分在生理环境下带有正电荷，通过静电作用将带有负电荷的 mRNA 分子包裹起来，并帮助整个载体系统与靶细胞的细胞膜相结合形成内吞进入细胞质，从而起到递送 mRNA 的作用。不仅如此，在内体逃逸过程中，可电离的阳离子脂类与内体膜上的阴离子脂类相互作用，形成破坏性的非双层膜结构，最终将包裹的 mRNA 释放到细胞质中。目前，已经开发了几种载体，通过使用脂质或类脂质设计成各种囊泡：脂质体（lipoplex），脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP），脂质聚合物纳米粒等。组成脂质的材料包括 N-1-（2，3-二油酰氧基丙基-N，N，N-三甲基氯 18 化铵（DOTMA），1,2-二油酰氧基-3-三甲基氯化铵丙烷（DOTAP），1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DOPE）等。（1）脂质纳米颗粒）脂质纳米颗粒 LNP 通过 LNP 封装是目前大多数产品开发人员选择的方法：目前验证较为理想的 LNP 包括四种脂质（胆固醇、磷脂、聚乙二醇 PEG 衍生物、阳离子脂质），按一定的比例在微流控或 T 型混合器中悬浮于酒精溶液中，与 mRNA 接触，两种物质通过相反电荷相吸引而将 mRNA包裹于脂质纳米粒中。图 2-4 摘自Nature，展示了典型的新冠病毒mRNA疫苗的脂质纳米颗粒结构。这些LNP是非病毒载体，易于生产。LNP 显著延长和改善体内蛋白质表达，特别是皮内注射后。LNP 技术起源于少数几家公司(Acuitas、Arbutus 和 Arcturus)和研究小组(比如由麻省理工学院研究人员组成的一个研究小组)，这些公司将该领域第一个 mRNA 项目带入临床试验，并拥有其专利权。目前具有 LNP 独立专利权及技术平台的供应商较少，各厂商对 LNP 技术的掌握以及是否拥有相关专利成为了业内竞争中极其重要的一环。厂商若无相关专利，则在竞争中会处于被“卡脖子”的尴尬境地。因此，LNP 技术专利决定了mRNA疫苗企业在业内竞争中的地位。同时，我国国内一些mRNA公司正在自主开发这些递送技术。不同的应用需要自定义 LNP 优化。LNP 毒性仍然是多种剂量给药方案的风险。19 图图 2-4 新冠病毒新冠病毒 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒结构（摘自疫苗的脂质纳米颗粒结构（摘自 Nature）（2）聚合物（）聚合物（polyplexes）最近开发出了一种新型的含脂聚合物（Lipoplexes），称为电荷改变可释放转运体，它能有效地靶向 T 细胞，并有效清除小鼠体内已建立的肿瘤。操纵 T 细胞是非常困难的，通常需要体外操作（从供体获得的 T 细胞纯化、核酸电穿孔、扩增和再融合），因此是一种极具吸引力的传递材料，在 mRNA 疫苗和基因治疗领域具有巨大潜力。另外一种由脂质锚定聚乙二醇（PEG）和抗原编码、自我扩增mRNA 组成的支链多胺基聚合物，称为树枝状聚合物。单次肌注可在 20 小鼠中诱导对寨卡、埃博拉、流感病毒和弓形虫的抗原特异性 CD8 T细胞反应和中和抗体。（3）肽）肽 细胞穿透肽（CPPs）很少用于 mRNA 疫苗，但最近在这方面有一些进展：人们开发了含有两亲性Arg-Ala-Leu-Ala基序的CPP，将mRNA凝聚成能破坏和穿透膜的颗粒，并在免疫小鼠后显示出强大的杀伤性T 细胞反应。（4）SEND 系统系统 2021 年 8 月 19 日，张锋团队在 Science 发表论文，开发了一种全新的 RNA 递送平台-SEND 递送系统。利用人类内的组分自组装为病毒样颗粒，与其他递送载体相比，所引起的免疫反应更少，更具安全性。SEND 的核心是逆转录病毒样蛋白 PEG10，它能够与自身的mRNA 结合并在其周围形成球型保护囊。4 4、生产质控和大规模产业化、生产质控和大规模产业化 上述各个环节均需要在医疗 GMP 级洁净车间进行生产，要求无菌操作，所以具备 GMP 生产平台，可规模化年产亿剂 mRNA 疫苗的产能，也是企业的竞争力。另外，各个环节都需要进行质控和检验以去除杂质，确保纯度，避免由微量杂质引发人体固有的免疫反应，降低疫苗的效力。杂质包括反应中使用的酶以及添加到反应中的缓冲成分和残留的核苷三磷酸、其它的蛋白质杂质。此外，在反应过程中还会出现两种主要的杂质，即短终止 RNA 转录物（或称流产转录/无效合成）和双链(ds)RNA。常用方法包括切向流过滤(TFF)、层析、高效液相色谱纯 21 化，可有效地去除 IVT mRNA 样本中的 dsRNA 污染物，用于实验室和工业规模化生产。一种创新性的替代方法是通过将双链 RNA 污染物吸附到纤维素（一种廉价且丰富的多糖）来纯化 mRNA，更为简单且廉价。最后，图 2-5 展示了上述生产制备流程中所用原材料的主要供应商。在质粒制备环节，我国已有一些企业（如义翘神州、金斯瑞等）挤入世界供应链。但除此之外，其他环节几乎都被国外企业占据主要市场。图图 2-5 mRNA 疫苗产业链上游原料主要供应商疫苗产业链上游原料主要供应商（三）（三）mRNAmRNA 疫苗产业竞争概况疫苗产业竞争概况 1 1、mRNAmRNA 疫苗全球产业现状概述疫苗全球产业现状概述 在不同种类的疫苗中，mRNA 疫苗因其具有研发周期短、生产周期短（40-60 天）、相对安全性、免疫应答时间长等优势吸引了很多研 22 究者的目光，全球的制药公司也在争分夺秒地研发新型 mRNA 疫苗。目前，BioNTech、Moderna 和 CureVac 并称为全球三大 mRNA 疗法引领者，其中，BioNTech 和 Moderna 在此次新冠疫苗研发中均处于研发前列。美国 FDA 于 2020 年 12 月 11 日批准了辉瑞与 BioNTech 联合研发的新冠 mRNA 疫苗紧急使用授权一周后，Moderna 公司研发的新冠肺炎疫苗的紧急使用授权申请也于 12 月 18 日获得了 FDA 的批准。尽管均为 mRNA 疫苗，但两家公司开发的 mRNA 疫苗存在一定差异：（1）疗效上，BioNTech 的 mRNA 疫苗有效率达 95%，Moderna 的mRNA 疫苗有效率达 94.1%；（2）不良反应上，双方均称不存在严重不良反应，但考虑到 mRNA 疫苗是全新的技术，未来仍须在期临床中进一步观察；（3）储存温度上，BioNTech 和辉瑞的疫苗对贮存温度的要求极为苛刻，需要在-70的低温中存储，Moderna 的 mRNA 疫苗在零下 20的环境中可保存 6 个月，在 2-8的普通冰箱中可保存一个月，甚至在室温环境中也可以保存 12 个小时，极大地增强了疫苗的普适性；（4）价格上，BioNTech 疫苗目前定价为每剂 19.5 美元，较Moderna公司的疫苗每剂2537美元的价格便宜；（5）产能上，BioNTech计划 2021 年全球供应 13 亿剂疫苗，而 Moderna 预计 2021 年产能达 5-10 亿剂。2021 年上半年 BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗营收达到 113 亿美元，Moderna 营收达到 59 亿美元。全球已上市或进入临床的新冠病毒mRNA疫苗制备企业见下表2-1，重点关注美国、德国和中国。23 表表 2-1 全球已上市或进入临床的全球已上市或进入临床的 mRNA 疫苗制备企业疫苗制备企业 2 2、国内重点、国内重点 mRNAmRNA 生物制药公司及其核心技术优势生物制药公司及其核心技术优势 国内 mRNA 疫苗相关技术企业基本都起步于 2019 年，疫情及国内的创新支持环境为这些科创企业带来了非常有利的机遇。从创业团队的背景来看，几乎都与国际三大 mRNA 疗法引领者（BioNTech、Moderna 和 CureVac）有着千丝万缕的联系，其核心技术大多来自创业团队的自主研发以及与院校合作研发。图2-6展示了国内外重点mRNA技术企业的概况。表 2-2 对这些企业的核心技术递送系统进行了汇总和比较。制药公司制药公司 国别国别 新冠疫苗研发进展新冠疫苗研发进展 BioNTech-辉瑞 德国 复星医药/德国 BioNTech（BioNTech 提供 mRNA技术，复星医药负责在中国的临床试验、注册、销售；拥有大中华区权益，目前尚未在中国内地上市，已获中国香港、澳门、台湾地区的紧急使用授权。每剂使用 30 微克，-70的低温条件下保存。Moderna 美国 每剂使用 100 微克，在-20下储存 6 个月。艾博生物-沃森生物 中国 艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制，是中国获批临床的第一支 mRNA 疫苗。2021 年 7 月中国首个自主研发 mRNA 新冠疫苗进入 III 期临床。28以下保存至少 6 个月,常温环境下也能储存 7 天。斯微生物 中国 斯微生物和同济大学附属东方医院合作研发，2021 年 3 月进入临床 I 期。斯微生物 A 轮融资，君实生物获得 2.86%股权。斯微生物 C 轮融资后，西藏药业的持股份额为 3.35%。丽凡达生物-艾美疫苗 中国 2021 年 3 月进入临床 I 期。艾美疫苗于 2021 年 5 月收购珠海丽凡达生物技术有限公司，控股 50.1546%。24 图图 2-6 国内外重点国内外重点 mRNA 技术企业的概况技术企业的概况 表表 2-2 国内外重点企业国内外重点企业 mRNA 递送系统核心技术比较递送系统核心技术比较 公司公司 递送技术递送技术 技术来源技术来源 技术优势技术优势 Moderna LNP 自研 蛋白表达增强 36 倍；免疫原性更低 BioNTech LNP Genevant 授权 蛋白表达提高 CureVac LNP Arbutus 授权 蛋白表达提高 艾博生物 LNP 自研 蛋白表达是其他公司的 2.54 倍；独有的动态精准混合技术 斯威生物 LPP 休斯顿卫理公会医院授权 更好的包载、保护 mRNA 的效果，并能随聚合物的降解逐步释放 mRNA 分子 丽凡达生物 LNP 自研 一步法合成，工艺稳定；包封率95%；纳米颗粒分散系数0.3；批件一致性高 深信生物 LNP 自研 成千上万种可离子化类磷脂库，从不同的设计思路来设计类磷脂 嘉晨西海 LNP 自研 基于自复制 mRNA 技术平台降低 LNP用量及毒性 25 厚存纳米 LNP 自研 比病毒载体成本低，便于质量控制；比一般纳米载体转染效率高，毒性小、生物相容性好 海昶生物 Qtsome 合作开发 最大化药物负载；药物在细胞内有效递送（1）艾博生物）艾博生物 2019 年初于苏州 BioBAY 成立，创始人英博曾在 Moderna 担任高级科学家及项目负责人，负责整个肿瘤免疫团队搭建及研发基于mRNA 的免疫疗法药物，包括申报临床。融资历程：A 轮 2020 年 11月 1.5 亿元、B 轮 2021 年 4 月 6 亿元、C 轮 2021 年 8 月 7 亿美金。深度掌握全流程技术细节，领跑国内新冠 mRNA 疫苗开发：1.mRNA 合成修饰平台，特有的工艺可生产高纯 mRNA，领先的加帽工艺保证 mRNA 分子稳定性及安全性；2.LNP 递送平台，LNP 绕过已有专利，特有的动态精准混合技术适用于递送系统工业化生产；3.GMP生产平台，国内唯一具有 mRNA 药物工业化产业化；4.FDA 法规注册团队，美国 FDA 申报经验的团队。2021 年 6 月 24 日首个国产 mRNA 疫苗临床 I 期。（2）斯微生物）斯微生物 2016 年在上海张江成立，由美国 MD Anderson 肿瘤中心的博士团队归国创建，现坐落于上海金桥自由贸易区。拥有自主知识产权的 mRNA 全产业链技术平台：1.mRNA 合成平台，包括自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台；国内率先建立 IVT-mRNA 平台的公司之一，可稳定地合成各种长 26 度和功能的 mRNA，并建立了完整的质量控制体系；2.LPP(lipopolyplex)纳米递送平台：3.GMP 生产平台，可规模化年产亿剂 mRNA 疫苗的。2021 年 1 月 4 日获临床批件，我国第二个获批临床试验的自主研发的 mRNA 新冠疫苗。（3）丽凡达生物）丽凡达生物 自 2017 年正式投入 mRNA 产品研发，创始人彭育才博士拥有多年抗体药物研发、生产工艺建立、质量控制等方面的工作经历，直接参与过十多个生物药的研发及其产业化。2021 年 5 月 31 日被艾美疫苗收购，控股 50.1546%。自主研发的 mRNA 生产和药物递送平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。2021 年 3 月 16 日新冠 mRNA 疫苗获 NMPA 的 药物临床试验批件；成为继艾博生物以及斯微生物之后的国产第三款 mRNA 新冠疫苗。（4）深信生物）深信生物 2019 年 11 月成立，创始人李林鲜在麻省理工学院（MIT）开展博士后研究，师从大名鼎鼎的 Robert LangerModerna 公司的技术创始人；2020 年 12 月，智飞生物以 3500 万元认购深信生物 10.189的股权。中科创星投天使轮。独有知识产权的新一代脂质纳米粒（LNP）递送技术处于国际领先水平：利用平行合成在短时间内合成大量的 LNP 库，通过结合高通量筛选技术，快速筛选到合适的 LNP 作为 mRNA 疫苗的载体。27（5）嘉晨西海）嘉晨西海 2019 年 6 月创立于杭州，创始人王子豪博士之前就职于国外大型药企，直接参与了 mRNA 技术平台在多个病毒传染病领域的有效性/安全性验证和临床开发。公司基于自复制 mRNA 核心平台技术处于国际领先水平，绕过相关专利壁垒的同时有效解决 mRNA 半衰期短/表达量不足的问题，也适用于非自复制 mRNA，平台技术具有向下兼容性，在产业开发方面具有更大的灵活性；可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域。（6）厚存纳米）厚存纳米 2018 年 11 月成立于深圳，核心骨干是来自德国慕尼黑大学、英国伦敦大学学院、中国中南大学、加拿大多伦多大学、美国加州大学的优秀创业者。自主创新研发的 LLLRNA 纳米递送技术为核心，采用“首付款 里程金 提成制”的合作模式将自身的技术成果产业化；与上海细胞治疗集团已基本完成mRNA纳米递送研发平台的建设，摸清 mRNA 体外合成的技术路线，并完成裸鼠体内的表达效果验证；借助中国科学院深圳先进技术研究院、香港大学等平台，加快验证mRNA 合成平台、mRNA 递送平台以及 mRNA 疫苗的体内免疫效果。（7）蓝鹊生物）蓝鹊生物 28 成立于 2019 年 4 月，创始人团队来自哈佛大学、耶鲁大学、瑞典卡洛林斯卡医学院，蓝鹊生物在上海江湾、美国休斯顿均设有实验室。公司专注于 mRNA 药物早期创新研究，独有的一步式自动 mRNA 药物开发平台 RNApeutics 开发 mRNA药物。（8）海昶生物）海昶生物 2013 年 10 月成立于杭州。具有自主知识产权的 QTsome纳米级基因传递平台（与俄亥俄州立大学的 Robert Lee 教授合作开发），专注在肿瘤领域小核酸药物产品管线。（9）美诺恒康）美诺恒康 成立于 2013 年，最初以外包服务起家，自 2018 年始专注于 mRNA肿瘤疫苗开发，创始人为吴晨衍，曾任辉瑞资深首席科学家。研发从肿瘤相关抗原（TumorAssociated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗；主要应用于胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域。公司首次把 KRAS、Survivin 和 CEA 这 3 个“不可成药”靶点的表位抗原联合在一起制备出 mRNA 疫苗，达到抑制肿瘤生长的目的。目前已完成直肠癌的小鼠动物试验，正探索 mRNA 胰腺癌疫苗动物试验。3 3、mRNAmRNA 疫苗相关技术研发学者现状疫苗相关技术研发学者现状 国外相关技术早在 2000 年左右即开始进行院校的科技成果转化，如 CureVac 等的创立，并以企业研发持续开展。相对而言，我国该领域的研发跟随国际，在新冠疫情之后研究团队开始增加，并注重成果 29 转化的同步进行。基于中国国内院校学者的调研及文献报道，国内学者的研究重点同样集中在递送系统上，如表 2-3 所示：表表 2-3 mRNA 疫苗中国学者定位疫苗中国学者定位 单位及姓名单位及姓名 技术优势技术优势 设立企业设立企业 合作企业合作企业 四川大学 魏于全 1.用于mRNA递送的多肽聚合物复合纳米颗粒 2.FAP 修饰的类外泌体纳米囊泡肿瘤疫苗 3.DMP 纳米粒在 mRNA 递送中的用途 成都威斯克生物医 药 有 限 公司 创始人 北京大学 魏文胜 研究团队通过脂质纳米颗粒（LNP）封装的环状RNA疫苗（circRNA-RBD）可以通过体外转录快速生成，且不需要核苷酸修饰，具有高度稳定性，成功诱导了强有力的持续中和抗体，在小鼠体内诱导产生有效中和Beta 变异株的抗体。博雅辑因（北京）生物科技有限公司 创始人 上海交大医学院 徐颖洁 复旦大学 林金钟 联合上海蓝鹊生物医药公司，使用mRNA 实现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒样颗粒的表达，在新冠病毒mRNA 疫苗研究方面取得了突破，处于临床前阶段。上海蓝鹊生物医药公司股东，持股比例均为15.4281%军事科学院军事 医 学 研 究院 秦成峰 中国食品药品检 定 研 究 院 王佑春 共同研制的 mRNA 新冠候选疫苗ARCoV（mRNA-LNP encoding the receptor binding domain(RBD)）进入临床试验，ARCoV 采用了先进的制剂技术，在室温下液体形态能够存放至少一周而依旧保持稳定。艾博生物 沃森生物 中国疾病预防控制中心 高福 同济大学附属东方医院 谭文杰 研发由序列修饰的 mRNA 组成，编码全长 SARS-CoV-2 Spike 蛋白，包装在核壳结构的脂多聚复合物(LPP)纳米颗粒中的疫苗。易于大规模设备生产，促进了疫苗的吸收，高胶体稳定 斯微生物 西藏药业 30 国家纳米科学中心 梁兴杰 中国医学科学院医学生物学研究所 彭小忠 性，理想的生物分布模式，肌肉注射时肝脏靶向作用低。国家纳米中心 赵宇亮 军事科学院团队 陈薇 合作进行疫苗新型纳米载体的研发 三、专业术语解析三、专业术语解析 免疫应答免疫应答 是指机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子识别、活化、增殖和分化，产生免疫物质发生特异性免疫效应的过程。这个过程是免疫系统各部分生理功能的综合体现，包括了抗原递呈、淋巴细胞活化、免疫分子形成及免疫效应发生等一系列的生理反应。分为两种类型：固有免疫和适应性免疫。固有免疫固有免疫 又称先天性免疫或非特异性免疫，是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，是机体对多种抗原物质的生理性排斥反应。特点是非特异性、快速、无记忆性。参与固有免疫的细胞如单核/巨噬细胞、树突状细胞(DC)、粒细胞、NK 细胞和 NKT 细胞等。适应性免疫适应性免疫 31 又称获得性免疫或特异性免疫。是指体内 T、B 淋巴细胞接受“非己”的物质刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应(包括清除抗原等)的全过程。与固有免疫相比，适应性免疫有三个主要特点，即特异性、耐受性、记忆性。适应性免疫包括体液免疫和细胞介导的免疫两类。体液免疫由 B 细胞产生的抗体介导，主要针对胞外病原体和毒素;细胞介导的免疫又称为细胞免疫，由 T 细胞介导，主要针对胞内病原体(如胞内寄生菌和病毒等)。ADE 效应效应（antibody dependent enhancement，ADE）即抗体依赖性增强作用，是指某些病毒特异性抗体（一般多为非中和抗体）与病毒结合后，结合了病毒的抗体可通过其 Fc 段与某些表面表达 FcR 的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒的感染性的过程，如登革热病毒。当然抗体与病毒形成复合物后还可以与补体结合再通过补体受体进入细胞，也是一种途径。ADE 效应的确切机制迄今尚未阐明。通俗讲即当机体遭遇病原体感染时，原有的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞，反而帮助病毒进入人体细胞，增强其在细胞内的复制，引起严重的机体病理反应。32 参考文献参考文献 1Chaudhary N,Weissman D,Whitehead KA.mRNA vaccines for infectious diseases:principles,delivery and clinical translation.Nat Rev Drug Discov.2021 Aug 25:1-22.2Allison J Greaney,Andrea N Loes,Lauren E Gentles,et al.The SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine elicits more RBD-focused neutralization,but with broader antibody binding within the RBD.bioRxiv.2021.04.14.439844.3Derdelinckx J,Mansilla M J,De Laere M,et al.Clinical and immunological control of experimental autoimmune encephalomyelitis by tolerogenic dendritic cells loaded with MOG-encoding mRNAJ.J Neuroinflamm,2019,16(1):167.4尚红涛，冯旭晨，许蓬娟等,基于脂质载体的 mRNA 疫苗递送系统研究进展.2021,44(4):869-875.5Midoux P,Pichon C.Lipid-based mRNA vaccine delivery systemsJ.Expert Rev Vaccines,2015,14(2):221-234.6Selby L I,Cortez-Jugo C M,Such G K,et al.Nanoescapology:progress toward understanding the endosomal escape of polymeric nanoparticlesJ.Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol,2017,9(5):e1452.7Mai Y,Guo J,Zhao Y,et al.Intranasal delivery of cationic liposome-protamine complex mRNA vaccine elicits effective anti-tumor immunityJ.Cell Immunol,2020,354:104143.33 8Polack F P,Thomas S J,Kitchin N,et al.Safety and efficacy of the 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研究报告（2021 年 第 11 期 总第 109 期）2021 年 12 月 27 日 深度学习与医学图像分析深度学习与医学图像分析行业图谱行业图谱 资本市场与公司金融研究中心【摘要】【摘要】行业图谱研究是本中心科技成果转化研究的一项子课题，目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度，从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开，选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行，时效性较强。本报告为行业图谱的第一个系列生物医药领域：深度学习与医学图像分析行业。利用深度学习技术，分析医学图像，并且将之应用在辅助医疗诊断，已经成为最新研究方向。在传统的医学图像处理技术以及机器学习算法辅助分析过程中，需要人为参与选取特征。深度学习具有多个隐层以及自主学习优良特征的能力，广泛地应用到图像处理领域。卷积神经网络作为深度学习最成功的一个模型，在医学图像处理领域产生了令人惊叹的效果。本文先简述了医学图像分析的 特点。其次，介绍了深度学习的基本原理，以及在医学图像分析中应用的技术流程和难点。然后，概述了卷积神经网络模型以及在医学图像分析中的应用，再探讨了手术导航在国内外的发展现状、未来趋势，并重点介绍了光学定位手术导航系统的国内外研究现状及领先企业现状。研究团队 课题负责人 刘碧波 课题组成员 朱雅姝、许喜远（实习生）目目 录录 一、深度学习绪论.1（一）深度学习与医学图像分析.1（二）主要的医学图像分析任务.3 二、深度学习在医学图像分析中的技术发展和方法流程.4（一）经典方法.4（二）深度学习.5（三）训练深度学习模型所需要的条件及关键性技术竞争点.9（四）深度学习应用于临床试验的流程.14（五）本章小结.15 三、深度学习在手术导航系统中的应用.16（一）手术导航系统的定义.16（二）手术导航系统的组成.17（三）手术导航系统未来趋势.18（四）手术导航系统的市场情况.21（五）国际顶级医疗公司在手术导航的最新研究成果.23（六）本章小结.28 四、专业术语解析.29 参考文献.32 图表目录图表目录 图 1-1 2021 年深度学习在各行业的应用.1 图 1-2 深度学习于医学成像应用最先进的成果.3 图 2-1 用于计算机辅助诊断的典型经典处理流程.5 图 2-2 卷积神经网络用于头颈部 CT 扫描中风险器官自动分割的示例.6 图 2-3（a）一种用于人脸识别的深度神经网络；（b）单层感知机结构.7 图 2-4 卷积神经网络主要层次.9 图 2-5 开发深度学习模型时所需用到的四个关键部分.10 图 2-6 卷积神经网络训练测试过程概况.11 图 2-7 网络训练技巧.12 图 2-8 深度学习的挑战及其解决方案.14 图 2-9 深度学习于解决临床问题中的具体流程.15 图 3-1 手术导航系统的组成.17 图 3-2 深度学习在胶质瘤治疗中自动分割的应用.19 图 3-3 BrainLAB在解决手术导航定位所给出的解决方案.26 图 3-4 ClaroNav 在解决手术导航定位所给出的解决方案.26 图 3-5 Medtronic在解决手术导航定位所给出的解决方案.28 图 3-6 Stryker在解决手术导航定位所给出的解决方案.28 表 3-1 解决脑位移的最新研究成果.20 表 3-2 手术导航系统的最新研究成果.22 表 3-3 BrainLAB、ClaroNav、Medtronic以及 Stryker公司简介.23 1 一、一、深度学习绪论深度学习绪论 人工智能（Artificial Intelligence，AI）是计算机科学的一个分支。该学科是对人的意识、思维的信息过程的模拟。机器学习(Machine Learning，ML)是人工智能的主要核心部分，属于人工智能的一个分支，主要是设计和分析一些让计算机可以自动“学习”的算法。深度学习(Deep Learning,DL)是机器学习领域中一个新的研究方向，学习样本数据的内在规律和表示层次，让机器能够像人一样具有分析学习能力，并可应用于搜索技术、数据挖掘、机器翻译、自然语言处理等行业（如图 1-1 所示）。图图 1-1 2021 年深度学习在各行业的应用年深度学习在各行业的应用（一）深度学习与医学图像分析（一）深度学习与医学图像分析 在临床检查、诊断、治疗和评估时，医生会通过医学成像技术获得具有特定内部组织和器官的某些精确信息的医学图像以辅助决策。2 常用的医学图像包括：磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）是测量人体组织、器官和病变中氢原子核在外部强磁场作用下产生的磁共振信号的大小，通过计算机对体外核磁共振信号检测仪接收到的数据进行三维图像重建；计算机断层扫描（Computer Tomography，CT）使用精确准直的 X 射线束照射和扫描人体某一部分特定厚度的部分，穿过该部分的 X 射线由与射线束一起旋转的探测器接收。最后，利用探测器采集的 X 射线信号数据，计算机重建匹配人体区域的三维图像；X射线图像广泛用于检测和辅助诊断骨科、肺、乳腺和心血管疾病等临床疾病。然而，2D X射线照片不能提供人体组织、器官和病变的三维信息；超声成像使用超声波束扫描人体，通过接收和分析反射数据获得人体器官的图像；正电子发射型计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography，PET）利用标记有放射性物质的示踪剂衰变时发出的正电子信息来创建图像。因此，PET 图像是对相应示踪剂放射性的测量，可提供有关肿瘤生物学特性的信息，其标准摄取值可用于临床辅助肿瘤鉴别；病理图像通过切割一定大小的病理组织，用苏木精伊红染色病理切片，利用病理图像来研究病变的原因、病理生理学和发展过程，以便作出病理诊断。医学图像分析的一个重大科学问题医学图像分析的一个重大科学问题是如何充分利用人工智能的深度学习方法对这些海量医学图像大数据进行正确分析和处理，为筛查、诊断、疗效评估等提供科学的方法。深度学习方法主要用于分类 3 与识别、定位与检测、组织器官分割和病变分割，如图 1-2 所示：乳房 X光片肿块分类1；大脑病变的分割2；气道树分割中的泄漏检测3；糖尿病视网膜病变分类4；前列腺分割；结节分类；淋巴结乳腺癌转移检测5；皮肤癌的分类以及 最先进的 X射线骨抑制技术6。近年来，由于计算机能力的不断提高、可用数据的不断扩大以及深度学习模型和算法的不断改进，深度学习取得了显著进展。其目标是创建一个目标是创建一个多隐层机器学习模型，用大量数据对其进行多隐层机器学习模型，用大量数据对其进行训练，学习更精确的特征，然后提高分类或预测精度训练，学习更精确的特征，然后提高分类或预测精度7。图图 1-2 深度学深度学习于医学成像应用最先进的成果习于医学成像应用最先进的成果（二）主要的医学图像分析任务（二）主要的医学图像分析任务 快速医学图像处理算法快速医学图像处理算法的发展以及病变组织和介入对象精细定量信息的提取对于在微创介入手术中实现正确的手术指导至关重要。根据医学图像信息处理方法和处理目标的不同，医学图像分析方法主 4 要包括图像配准、图像定位与检测和图像分类与识别：医学图像配医学图像配准准是一种使用过程和一组标准将一个或多个（局部）图像映射到目标图像的技术；医学图像定位与检测医学图像定位与检测是指在用于医学诊断的图像中识别器官或病变像素的过程；医学图像分类与识别医学图像分类与识别是一个集医学图像、数学建模、计算机技术和其他领域于一体的多学科领域。在医学大数据时代，如何从海量医学影像数据中提取有用信息从海量医学影像数据中提取有用信息成为学术界和产业界的研究热点。二、二、深度学习在医学图像分析中的技术发展和方法流程深度学习在医学图像分析中的技术发展和方法流程（一）经典方法（一）经典方法 随着计算机应用技术的蓬勃发展，精度高，成像快的数字医学影像设备不断涌现，在此技术支撑基础上设计开发的计算机辅助诊断（Computer-aided Diagnosis，CAD）系统正在迅速普及，并在实际临床诊断上得到应用。计算机辅助诊断是通过利用计算机对数字医学影像进行处理分析，从而获得对医生的临床诊断决策具有实际参考价值的辅助信息的一种方法；辅助信息既包括检测到的异常信息,也包括组织器官的正常信息。典型的 CAD 处理流水线如图 2-1 所示：图像预处理把病变从正常结构中提取出来；图像特征提取将第一步提取的病变特征进一步量化；将第二步获得的图像征象的数据资料输入人工神经元网络等各种数学或统计算法中，形成 CAD 诊断系统。5 图图 2-1 用于计算机辅助诊断的典型经典处理流程用于计算机辅助诊断的典型经典处理流程（二）深度学习（二）深度学习 解读医学图像并给出诊断结论是劳动密集型工作，迫切需要一种高效的计算机辅助诊断系统，帮助临床医生更好的判读和决策。深度学习是机器学习领域中一系列试图使用多重非线性变换对数据进行多层抽象的算法，不仅学习输入和输出之间的非线性映射，还学习输入数据向量的隐藏结构，以用来对新的样本进行智能识别或预测。深度神经网络（Deep Neural Network，DNN），尤其是卷积神经网络（Convolutional Neural Network，CNN），是医学图像分析研究的一个主要方向。如图 2-2 所示，在头颈部危及器官自动分割任务中，经训练后的 CNN 网络被用于在测试组图像中对体素（体积元素）进行分类。测试集训练集预处理分割特征提取Gabor，Tamura，局部二元模式，Zemike矩和区域属性提取特征通过熵选择特征真实标记支持向量机肿瘤非肿瘤存储特征 6 图图 2-2 卷积神经网络用于头颈部卷积神经网络用于头颈部 CT 扫描中风险器官自动分割的示例扫描中风险器官自动分割的示例 深度学习的目标是通过使用多层隐层机器学习模型和大量训练数通过使用多层隐层机器学习模型和大量训练数据来学习更多有价值的特征据来学习更多有价值的特征（如图 2-3（a）所示，深度神经网络的顶层是底层特征的高级表示，比如底层是像素点；而顶层可能有一个结点表示人脸），以提高分类和预测的准确性。神经网络就是找到一个可以模拟人脑工作行为的表现良好的近似函数。图 2-3（b）展示了给定三个输入1、2 和3以及一个可以计算输出值的神经元的感知机算法。神经元的输出将会得到两个可能的结果，0 或 1，是由每个输入的加权和决定的大于或小于阈值的结果。因此，感知机的主要思想就是去学到一些可以决定神经元兴奋还是抑制的与输入特征相乘的权重。激活函数是神经网络的一个重要组成部分：帮助神模型训练期间CNN预测参数调整医生标记数据增强和采样模型测试期间 7 经元学习和理解一些非常复杂的东西；为网络引入非线性属性；对权重或偏差上作一个小的改变，以便在网络输出中只产生一个相对小的变化。与典型的浅层学习相比，深度学习具有以下特点：从海量数据中自动学习合适的高层特征表示；具有复杂的结构，提高了拟合复杂模型的能力；无监督学习，使用内在数据属性自动对数据进行分类。图图 2-3（a）一种用于人脸识别的深度神经网络；（）一种用于人脸识别的深度神经网络；（b）单层感知机结构）单层感知机结构 神经网络可分为有监督的神经网络和无/半监督学习。有监督的有监督的神经网络神经网络包含了以下神经网络：深度神经网络；循环神经网络；卷积神经网络。无监督的神经网络无监督的神经网络包含了以下神经网络：深度生成模型；自编码器。1 1、网络框架一：深度神经网络、网络框架一：深度神经网络 8 神经网络的基础模型是感知机，因此神经网络也可以叫做多层感知机。一般来说有 1-2 个隐藏层的神经网络就可以叫做多层，而更深的神经网络(一般来说超过 5 层)就都叫做深度神经网络。2 2、网络框架二：循环神经网络、网络框架二：循环神经网络 在深度学习领域，传统的多层感知机（Multilayer Perceptron，MLP）具有出色的表现，取得了许多成功。人类的大脑不仅能够识别个体案例，更能分析输入信息之间的整体逻辑序列。循环神经网络正是为了解决这种序列问题应运而生，其关键之处在于当前网络的隐藏状态会保留先前的输入信息，用来作当前网络的输出。3 3、网络框架三：卷积神经网络、网络框架三：卷积神经网络 深度学习算法之一是深度卷积神经网络。在处理困难的图像分析任务时，卷积神经网络模型优于标准的机器学习图像处理方法。卷积神经网络的基本结构单元如图 2-4 所示，其中包括：输入层：处理图像信息，包括 2D 和 3D 图像输入；卷积层：捕获图像的深层特征；池化层：减小了中间特征层的大小和特征层的图像分辨率；全连接层：是每一个结点都与上一层的所有结点相连，用来把前边提取到的特征综合起来。深卷积神经网络可以通过更深的网络层更好地捕捉数据中的深层关系，从而得到更精确的模型，更复杂的非线性模型表示，以及更好的效果。9 图图 2-4 卷积神经网络主要层次卷积神经网络主要层次 4 4、网络框架四：深度生成模型、网络框架四：深度生成模型 生成模型根据这些样本学习一个参数化的模型，来显式或隐式地近似未知分布，并可以用这个模型来生成一些样本,使得生成的样本和真实的样本尽可能的相似。5 5、网络框架五：自动编码器、网络框架五：自动编码器 自动编码器是一种无监督的神经网络模型，它可以学习到输入数据的隐含特征，这称为编码（Coding），同时用学习到的新特征可以重构出原始输入数据，称之为解码（Decoding）。作为无监督学习模型，自动编码器还可以用于生成与训练样本不同的新数据。（三）训练深度学习模型所需要的条件及关键性技术竞争点（三）训练深度学习模型所需要的条件及关键性技术竞争点 输入图像特征向量下采样窗经下采样的特征向量特征向量经下采样的特征向量向量化特征向量输出卷积窗口卷积层和激活层下采样卷积层和激活层下采样向量化输入层卷积层卷积层全连接层 10 图图 2-5 开发深度学习模型时所需用到的四个关键部分开发深度学习模型时所需用到的四个关键部分 在开发深度学习模型当中，硬件、软件、算法（数据科学）、以硬件、软件、算法（数据科学）、以及数据是不可缺少的四大部分及数据是不可缺少的四大部分，也是决定一个深度学习模型的优劣（图 2-5）：硬件：硬件：GPU 提供了多核并行计算的基础结构，且核心数非常多，可以支撑大量数据的并行计算它是一种一次可执行多个指令的算法，目的是提高计算速度，及通过扩大问题求解规模，解决大型而复杂的计算问题；目前国际较优秀的 GPU 供应商来自 Intel和 NVIDIA。软件软件：在开始深度学习项目之前，选择一个合适的框架是非常重要的，能起到事半功倍的作用。研究者们使用各种不同的框架来达到他们的研究目的，侧面印证出深度学习领域百花齐放。全世界最为流行的深度学习框架有Tensorflow、Caffe、Theano、Torch和PyTorch。Tensorflow 基于图计算的框架也提供了比如自动多卡并行调度，内存优化等便利条件。Torch 采取了支持用户把计算拆分成多步来做，过程式计算更加灵活，用户可以比较简单地对计算进行模块分割，并且根据比如输入长度的不同来直接动态改变需要运行哪一个步骤；算算法（数据科学）：法（数据科学）：主要提高目前界内算法的提升效率、降低能耗、增加功能、提升可信度、增强鲁棒性、降低实现难度等；数数据：据：数据是深度学习算法所需的核心资源，我国现阶段的医学图像仍 11 处于从传统胶片向电子数据过渡的阶段，大量影像资料尚未数字化，且来自不同采集设备的图像参数规格设计模式均不统一，数据获取依然存在挑战。在获取数据的基础上，深度学习结合先验知识对模型进行训练，训练集需要事先由医疗团队人工识别标注；模型学习的参数越多，训练所需的数据也会增加。否则，具有更多维数和小数据的问题会导致过拟合。因此获取具有高可靠性的标注数据也成为挑战之一。1 1、深度学习的训练过程是最关键的步骤之一、深度学习的训练过程是最关键的步骤之一 输入数据和相应的标签都将用于迭代更新模型的权重。训练过程中不仅要调整网络权重，还要调整过滤器参数，以提高训练数据的性能。训练完成后，所有这些权重和参数都是固定的，并且在后续步骤中将保持不变。训练过程中最常用的算法是梯度下降，用于计算代价函数的最小值，即得到的输出与预期的差值。训练完成后，将使用测试数据集来评估最终模型的鲁棒性和泛化性。测试阶段模型所耗费的时间相对短得多，并且需要更少的计算能力（如图 2-6 所示）。图图 2-6 卷积神经网络训练测试过程概况卷积神经网络训练测试过程概况 12 图图 2-7 网络训练技巧网络训练技巧 2 2、深度学习网络训练技巧、深度学习网络训练技巧 训练技巧对深度学习来说是非常重要的，作为一门实验性质很强的科学，同样的网络结构使用不同的训练方法训练（如图 2-7 所示），结果可能会有很大的差异：深度监督是在深度神经网络的某些中间隐藏层加了一个辅助的分类器作为一种网络分支来对主干网络进行监督的技巧，用来解决深度神经网络训练梯度消失和收敛速度过慢等问题；弱监督学习是指数据集的标签是不可靠的，如标记不正确、多种标记、标记不充分、局部标记等。针对监督信息不完整或不明确对象的学习问题统称为弱监督学习；迁移学习是一种机器学习策略，它将知识从一个领域（源领域）转移到另一个领域（目标领域），以提高目标领域的学习效果；深度学习网络架构的设计目标主要有三个：权重少、计算少、速度快，这三者之间不存在严格的相关关系，一般比较好的衡量方式就是直接测速度。13 3 3、深度学习的挑战及其解决方案、深度学习的挑战及其解决方案 深度学习的成功主要归功于三大因素大数据、大模型、大计算。下面总结了对深度学习挑战和解决方案的介绍（如图 2-8 所示）：从无标注数据学习解决标注数据代价昂贵问题：深度学习训练一个模型需要很多的人工标注的数据。因此当前深度学习的一个前沿就是如何从无标注的数据里面进行学习。现在已经有相关的研究工作，包括生成式对抗网络以及对偶学习；降低模型大小解决大模型不方便在移动设备上使用的问题：现在常见的模型，模型大小差不多都在500Mb以上。近两年来，有一些相应的工作：第一种是针对计算机视觉里面的 CNN 模型做模型压缩；第二种是针对一些序列模型或者类似自然语言处理的 RNN 模型如何做一个更巧妙的算法，使得它模型变小，并且同时精度没有损失；全新的硬件设计、算法设计、系统设计解决大计算需要昂贵的物质、时间成本：如何设计一些更高级的算法，更快的算法，更有效的算法。通过一些全新的硬件设计或者是全新的算法设计，或者是全新的系统设计，使得这种训练能够大大的加速；通过多模态数据结合实现从小样本进行有效学习：现在的深度学习主要是从大数据进行学习。这种学习方式和人的智能是非常不一样的，人往往是从小样本进行学习。通过把深度学习、知识图谱、逻辑推理、符号学习等等结合起来，进一步推动人工智能的发展，使人工智能更接近人的智能；通过博弈机器学习将从认知性的任务 14 扩展到决策性任务：所谓静态就是给定输入，预测结果不会随着时间改变。如何把这种成功延续和扩展到这种复杂的动态决策问题中，也是当前一个深度学习的挑战之一。在博弈机器学习里，通过观察环境和其他个体的行为，对每个个体构建不同的个性化行为模型，最后选择一个最优策略，该策略会自适应环境的变化和其他个体的行为的改变。图图 2-8 深度学习的挑战及其解决方案深度学习的挑战及其解决方案（四）深度学习应用于临床试验的流程（四）深度学习应用于临床试验的流程 临床试验中医学影像的标准化对于避免可能导致研究结论无效的偏见和错误至关重要。标准化在多站点临床试验中尤其重要。在这类临床试验中，涉及到不同的医疗成像设备，因为每个站点可能有来自不同供应商的 MRI 或 CT 扫描仪。这种设备的异质性会导致成像研究的获取和重建发生变化，从而导致成像生物标志物定量的不确定性。临床试验中医学影像标准化的逐步方法，如图 2-9 所示，涵盖了从图像采集协议的设计到使用 AI 技术对医学影像进行量化。15 图图 2-9 深度学习于解决临床问题中的具体流程深度学习于解决临床问题中的具体流程（五）本章小结（五）本章小结 近年来，深度学习技术在临床医学图像辅助分析中得到了广泛的关注。单以医学图像为例，CT、核磁、超声、病理、内窥镜等，都可以开发人工智能。医疗图像的计算机处理向来是一个很大的产业，计算机辅助诊断也不是一个新概念，只是人工智能技术手段的进步赋予了这个行业更多可能性。然而，目前深度学习技术的使用存在一些问题：医学问题的难度和纵深医学问题的难度和纵深：脱离医学的逻辑知识体系，即使人的神经也无法正确拟合经验对象从而达到正确的预测，更不要说机器学习了。研究人员应该建立有针对性的深度学习模型，考虑到各种医学图像的特征，通过不同的网络结构或者训练模式设计提高深度学习方案的准确性；医学数据的相对稀缺性医学数据的相对稀缺性：与人脸、猫狗、车辆动辄几十万上百万的训练样本相比较，如果考虑了医学问题的难度和复杂 16 的维度，即使是在中国这样的医疗数据大国，拿出的数据量恐怕也是不够支撑深度学习的训练过程。这个过程中，获得大量精确标注也是耗时费力的事情，而没有依照合适的数学模型设计的标注工作，其实也浪费了大量的医疗资源；国产深度学习框架和平台国产深度学习框架和平台：面对医学数据，如何更好地应用深度学习算法对这类数据进行问题建模、如何提供工业级的训练及推理能力、如何更好地打开算法的黑盒提供可解释性等等，都是目前深度学习学术研究与工业实践之间存在的鸿沟。目前国内极度缺少面向企业及开发者，且能提供轻量化、高性价比的云原生机器学习平台。而拥有这样的平台，才能够支持千亿特征、万亿样本规模加速训练，百余落地场景，全面提升工程效率。后续章节将介绍深度学习在手术导航中的应用：将医学图像输入训练好的深度卷积网络，得到精确的第二手术目标部位；进行三维重建并获得三维模型，与实时术中图像进行配准，以助于提高手术的效率和安全性。三、三、深度学习在手术导航系统中的应用深度学习在手术导航系统中的应用 临床手术导航的价值是使医生能够实时判断病灶和手术器械之间的相对位置，尤其解剖结构复杂的手术，从而降低手术的风险。设立手术导航机器人系统，核心点就在于，如何应用深度学习技术，真实准确地实时判断病灶和手术器械的相对位置。（一）手术导航系统的定义（一）手术导航系统的定义 17 手术导航系统（Image Guided Surgery，IGS）使用医学图像数据辅助手术。医生在手术前利用医学成像设备和计算机图形学方法对患者的多模式图像数据进行重建和可视化，获得三维模型，制定合理、定量的手术方案，并进行术前模拟；在手术过程中，通过配准操作将三维模型与患者实际体位统一起来，三维定位系统实时采集并显示手术器械的空间位置。（二）手术导航系统的组成（二）手术导航系统的组成 手术导航系统由成像、跟踪和显示模块构成（如图 3-1 所示）。首先，成像模块必须使用各种图像模式提供高分辨率图像。其次，不同手术类型需要使用多种跟踪技术，包括：磁场定位、光学定位和机械定位系统。磁场定位可用于发现人体深层区域，但不能与MRI设备结合使用；光学定位精度最高，但必须保持光程；机械定位灵活有限，设备体积大。图图 3-1 手术导航系统的组成手术导航系统的组成 18（三）手术导航系统未来趋势（三）手术导航系统未来趋势 随着人工智能、新材料、计算机等新技术的不断升级，精确灵活的半主动导航系统将逐渐成为主流。新的外科导航探针技术的发展，如有机小分子荧光探针、纳米探针材料等，是未来提高外科导航系统精度的重要研究方向。1 1、深度学习在病灶部位自动分割中的应用、深度学习在病灶部位自动分割中的应用 医学影像分割是计算机辅助诊断中的一项基础且关键的任务，目的在于从像素级别准确识别出目标器官，组织或病变区域。近年来随着卷积神经网络在计算机视觉和自然语言处理领域的广泛应用，基于深度学习的医学影像分割算法取得了极大的成功。对于涉及大量医学图像数据，使用深度学习对其进行图像分析有利于提高临床诊断效率。通过卷积神经网络框架，可以实现病灶部位的自动分割，如胶质瘤分割，其具有很高的自动检测率和准确性。如图 3-2 所示：经过深度学习预测的脑内胶质瘤定位结果已达到医生手工分析标注的一致性。Zhou 等人8使用深度学习模型来改善脑肿瘤分割性能，分割三个肿瘤区域，减少了轮廓模糊对脑肿瘤分割的影响。Ali 等人9 通过感兴趣区域使得网路能够更加集中在脑肿瘤周围的精确边界，其模型性能大大提高。19 图图 3-2 深度学习在胶质瘤治疗中自动分割的应用深度学习在胶质瘤治疗中自动分割的应用 2 2、深度学习在软组织位移预测中的应用、深度学习在软组织位移预测中的应用 在放疗过程中，病人呼吸、脏器蠕动及体位移动会使靶区位置发生偏移，图像引导放射治疗是利用生物影像技术对病人摆位及靶区位置进行实时的跟踪，最大限度地降低病人摆位误差和器官位移误差，将采集的病人图像进行配准来确定靶区位置，有效地避免剂量照射到正常组织。在众多软组织位移案例当中，脑移位是常规神经导航技术所面临一大技术难题。由于常规导航用患者的术前影像资料，而脑组织是非刚性体，实际手术中因组织生物力学属性、重力作用、颅内压变化、脑脊液流失、手术操作、以及麻醉状态等因素而产生位移。一般解决脑移位可从三个途径着手：微导管定位技术；计算模型校正技术；术中实时影像技术。通过校正软件技术弥补和纠正脑移位。目前主要有数学模型、物理模型和脑变形图谱方法三种，其核心是基于计算模型的非刚体配准方法。表 3-1 总结了关于脑位移非刚体配准方法的最新研究及所属研究团队。20 表表 3-1 解决脑位移的最新研究成果解决脑位移的最新研究成果 项目项目 研究负责人研究负责人 科研团队科研团队 评价评价 去骨瓣减压术的力学模型10 a J.Weickenmeier 斯坦福大学、埃克塞特大学、牛津大学。提出了一种计算颅骨切除术模型，有助于量化大脑移位、轴突拉伸和剪切。一种快速估计术中脑移位的配准和有限元分析方法 11 b A.Mohammadi 德黑兰医科大学 提出有限元分析软件中使用优化算法，可以缩短体积变形的计算过程。立体视觉和多普勒超声联合估计术中脑移位12 c A.Mohammadi 瑞尔森大学，德黑兰大学 提出了一种立体图像和术中多普勒图像的组合来计算皮质表面的位移和内部血管的变形。对大脑移位补偿的图像引导方法13 c M.I.Miga 范德比尔特大学，斯隆凯特林癌症纪念中心 评估了为肿瘤切除手术开发的脑移位矫正生物力学模型的精确度。脑深部电刺激自动规划14 c N.Hamze 斯特拉斯堡大学及其他 提出了一种考虑到大脑变形的深部脑刺激程序的自动规划方法。锥光全息术估计肿瘤切除腔的评估15 c A.L.Simpson 范德比尔特大学 调查了使用低成本采集方法（基于锥光全息原理）来测量肿瘤切除产生的脑转移。使用生物力学模型进行实时计算机辅助脑移位矫正手术16 d Kay Sun 范德比尔特大学医学中心 提出了实时（自动化和简化处理步骤）校正脑移位算法。一种减少图像引导手术系统中配准误差的投影标记方法 17 c N.D.Serej 德黑兰大学医学科学 开发一种基于投影点的方法，减少手术导航过程中的配准误差。GPU 在神经外科手术中的实时非线性有限元计算18 b G.R.Joldes 西澳大利亚大学 提出使用非线性的生物力学模型，提高图像引导神经外科手术的效率。基于线弹性模型的脑变形框架19 e Chenxi Zhang 上海医学院数字医学研究中心和其他 提出了基于线性弹性的脑移位校正模型。多普勒超声驱动的大脑生物力学模型20 d M.Bucki 约瑟夫傅立叶大学，哥伦比亚大学 提出了一种神经导航器械，通过可视化引导工具校正组织的位置。21 一种数据驱动的生物力学模型21 d D.-X.Zhuang 上海神经外科中心等 提出了基于线弹性模型的大脑移位计算及其在 3DIMAGE 系统中的实现。字符代表：a-经典力学分析；b-有限元分析方法；c-医学图像配准；d-生物力学模型；e-线弹性模型（四）手术导航系统的市场情况（四）手术导航系统的市场情况 从全球来看，德国和美国在手术导航的研究中处于领先地位。一方面，德国是世界上最早发明手术导航系统的国家，另一方面，德国和美国也是器械工业最为发达的国家。德国比较著名的医疗器械公司有：BrainLAB（博医来公司）、Stryker（史赛克公司）等，美国比较著名的医疗器械公司有：Medtronic（美敦力公司）、GE公司等。相比较而言，我国手术导航系统行业进入时间较短，尚处于发展阶段，在技术积累（系统和操作手臂方面）、临床数据、专利、国际化能力、核心零部件等方面与国际龙头存在差距；尤其是核心零部件高度依赖进口。目前，国内已涌现出一批手术导航系统的自主品牌企业，包括微创、威高、康多、天智航、鑫君特等，都处在自主研发和临床验证过程中，其在深度学习的应用上还不足。外资品牌已瞄准中国市场，在价格、细分行业推广等方面加快市场渗透和布局，包括Medtronic、Xion、Karl Storz、Stryker、BrainLAB等。1 1、手术导航系统国内外研究现状、手术导航系统国内外研究现状 传统的手术过程中存在几个困难：医生的自由度有限、深度感知的丧失、缺乏医疗器械的高度活性，术中大脑移位等等。手术导航系 22 统的最大贡献在于手术器械的定向和定位，通过更大的自由度、更广阔的视野、更高的分辨率，开启了微创手术的新时代。表 3-2 总结了手术导航系统的最新研究成果。表表 3-2 手术导航系统的最新研究成果手术导航系统的最新研究成果 项目项目 研发团队研发团队 当前状态当前状态 控制类型控制类型 评价评价 Da Vinci 22 Intuitive Surgical 商业产品 远程操作 实施微创外科手术。NeuroArm 23 G.R.Sutherland 研究项目 远程操作 专为神经外科设计的影像导航一体化手术系统。RoboCast 24 M.D.Comparetti 研究项目 监督/遥控操作 单孔让手术视角更加可控。Renaissance 25 Mazor Robotics Ltd 商业产品 监督控制 全球唯一的一款脊柱、神经外科手术机器人。SurgiScope 26 SurgiScope 商业产品 监督控制 基于无框架与术前 MRI配准 NeuroMate 27 Renishaw-Mayfield 商业产品 监督控制 具有机械稳定、良好的精确度和舒适的操作空间。Rosa 28 MedTech SA.商业产品 监督/遥控操作 辅助微创神经外科手术 NeuRobot 29 L.M.Auer 研究项目 监督控制 应用最前沿的计算机视觉以及深度学习算法 PathFinder 30 Prosurgics Ltd 已停产的商业产品 监督控制 用于立体定向技术的六自由度手术机器人，安全性高。Evolution I 31 C.Nimsky 已停产 远程操作 具有四个自由度的六足机器人。Overlay手术导航系统 32 廖洪恩 研究项目 监督控制 自动立体图像叠加的容移增强现实手术导航系统 立体定向神经外科手术导航系统 33 张仕刚 研究项目 监督控制 计算机辅助立体定向神经外科手术导航系统。23 Excelim-04手术导航系统 上海复旦数字医疗科技股份有限公司 商业产品 监督控制 计算机辅助电磁手术导航系统。光学手术导航系统 深圳市安科高科技有限公司 商业产品 监督控制 高精度动态光学空间定位装置 DigiPointeur 手术导航系统 法国科林医疗科技公司 商业产品 监督控制 电磁定位技术，可在减小磁场的情况下提供高精度。（五）国际顶级医疗公司在手术导航的最新研究成果（五）国际顶级医疗公司在手术导航的最新研究成果 手术导航系统，是将病人术前或术中影像数据和手术床上病人解剖结构准确对应，手术中跟踪手术器械并将手术器械的位置在病人影像上以虚拟探针的形式实时更新显示，使医生对手术器械相对病人解剖结构的位置一目了然，使外科手术更快速、更精确、更安全。本节主 要 针 对 国 外 四 家 顶 尖 医 疗 公 司 BrainLAB、ClaroNav、Medtronic、Stryker的技术特点和融资历程做简要汇总，并介绍其手术导航系统及产品，如表 3-3 所示。表表 3-3 BrainLAB、ClaroNav、Medtronic 以及以及 Stryker 公司简介公司简介 名称名称 公司公司地点地点 成立成立时间时间 技术技术来源来源 技术特点技术特点 融资历程融资历程 BrainLAB 德国 1989 独立研发 BrainLAB 神经外科手术导航系统与蔡司手术显微镜配合可实现镜下导航，具备先进的三维成像技术，3D显示肿瘤轮廓、血管位置、白质纤维走行方 向、功 能 区 范 围等，精准定位病灶。2019 年收购 medineering公司 2017 年 1 月 10 日：投 资 medineering公司 A轮 2016 年 1 月 25 日：投资 Jan Medical（350 万美元）公司 C 轮 2013 年 8 月 30 日：投资 Jan Medical 公司 B 轮 24 2011 年 6 月 17 日：投资 Jan Medical（350 万美元）公司 A轮 ClaroNav 加拿大 2001 独立研发 Navient 是一种创新的图像引导导航系统，利用该领域的最新技术，为手术导航系统带来简单性、准确性和经济性。Navient 提供真正的便携式推车以及强大而直观的软件。它的器械可进行蒸汽消毒，并且每个程序没有一次性成本。2020 年 2月 21日：天使轮-ClaroNav（200万加元）2019 年 3月 4日：天使轮-ClaroNav（4.456万美元）Medtronic 美国 1949 独立研发 StealthStation S7 手术导航系统具有直观的界面、改进的患者登记软件和用于导航神经外科手术的高级可视化。该系统提供光学和电磁(EM)跟踪功能，并与显微镜、超声波和各种美敦力仪器等外部设备集成。探索这种强大的外科技术的功能、应用和技术。2021 年 8月 12日：上市后股权-罗克利光电（1.5亿美元）2021 年 4月 26日：融资 A-Scivita医疗技术（4亿元人民币）2020 年 12月 6日:融资 F-Brainsgate（1400万美元）2020 年 9月 23日：天使轮-Triple Jump Medical（2000万美元）*更多融资信息请浏览 https:/Stryker 美国 1941 独立研发 Stryker 导航软件是一个简化的解决方案，可将导航纳入神经外科手术程序。从术前2019 年 初 收 购 以 色 列 企 业 OrthoSpace 2006 年 8 月 11 日：融资 A-Histogenics（1310万美元）25 计划到术中指导和控制，Stryker 所提供的软件的设计满足了当今手术室的需求，包括全自动化和简单的注册过程、适应俯卧/侧卧入路的灵活性、先进的成像可视化，和 Stryker 的专有导航相机与主动技术。1 1、BrainLABBrainLAB 研究现状研究现状 BrainLAB 神经外科手术导航系统，为目前先进的手术导航系统。此套神经外科手术导航系统与蔡司手术显微镜配合可实现镜下导航，具备先进的三维成像技术，3D 显示肿瘤轮廓、血管位置、白质纤维走行方向、功能区范围等，精准定位病灶（如图 3-3 所示）。2 2、ClaroNavClaroNav 研究现状研究现状 Navient 是一款计算机辅助手术导航系统，配有体积小巧的可移动推车，精密度无可比拟，相关仪器可循环使用，操作流程简单，容易上手，可在外科医生进行颅内手术时提供导航服务。Navient 的软件功能强大，界面直观，采用了手术导航领域最先进的技术。该系统具有三维可视化功能，可协助外科医生在患者鼻窦内定位手术路径，避开视神经和大脑等关键结构，安全引导至病变区域。Navient 在设计时充分考虑了简单性和易用性，最终产品使外科医生能够更自信、更准确地进行系统操作（如图 3-4 所示）。26 图图 3-3 BrainLAB 在解决手术导航定位所给出的解决方案在解决手术导航定位所给出的解决方案 图图 3-4 ClaroNav 在解决手术导航定位所给出的解决方案在解决手术导航定位所给出的解决方案 27 3 3、MedtronicMedtronic 研究现状研究现状 美敦力（Medtronic）StealthStation S7 手术导航系统及其相关应用程序用于开放式或经皮手术过程中解剖结构的精确定位。它用于可以使用立体定向手术的任何医疗情况，这种手术中通可以辨识出颅骨、长骨或脊柱这样的硬质解剖结构对应于解剖体 CT 或 MR 模型、透视影像或数字标志物的参考坐标，帮助医生在视野更为清晰的状态下，能够更有条理的进行手术。StealthStation S7 手术导航系统能让医生在手术过程中精确追踪手术器械的位置。StealthStation S7 系统引进了最先进的 Stealth 技术结合了硬件、软件、追踪算法、图像数据合并和专用仪器，帮助医生在手术过程中进行引导（如图 3-5 所示）。4 4、StrykerStryker 研究现状研究现状 Stryker 骨科手术导航系统使用跟踪设备提供计算机辅助导航技术，让外科医生更全面地了解患者的关节力学（如图 3-6 所示）。有了这些信息，外科医生可以在一定程度上进行调整，以确保新关节具有成功置换所需的稳定性和运动范围。骨科手术导航系统具有以下几个优点：提高种植体植入的手术精度，这可能会增加关节置换的寿命；降低脱位和翻修手术的风险；更大的稳定性和运动范围；改善关节置换的整体功能。28 图图 3-5 Medtronic 在解决手在解决手术导航定位所给出的解决方案术导航定位所给出的解决方案 图图 3-6 Stryker 在解决手术导航定位所给出的解决方案在解决手术导航定位所给出的解决方案（六）本章小结（六）本章小结 总体而言，我国与世界其他地区的手术导航仍存在很大差距。尽管国内外科导航设备日益普及，但大多数光学定位研究仍处于实验阶 29 段，中国具有自主知识产权的临床光学定位系统并不常见，需要更多的资源来加强核心技术研究，提高系统的动态跟踪速度，解决人体生理运动对定位精度的影响。手术规划中要根据现有的医疗记录来计划手术程序，而成像对于手术的成功至关重要。在现有的成像方式中，X 射线，CT，超声和MRI 是实际中最常用的方式。对于术前规划阶段，对于算法的准确性、自动化、处理速度要求极高，因此深度学习算法可通过 GPU 并行计算方式解决患者多样性、症状复杂、诊断数据信息量少等临床问题。对于术中阶段，深度学习可以通过预训练的方式，解决临床术中低分辨率术中医学图像的输入以及组织变形等问题。因此，通过深度学习技术，提高计算机辅助诊断精度和速度，通过图像配准与图像融合引导治疗，有助于提高手术精度，保障患者的安全性。四、四、专业术语解析专业术语解析 人工智能（人工智能（Artificial Intelligence，AI）是研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学。计算机辅助诊断（计算机辅助诊断（Computer-aided Diagnosis，CAD）是指通过影像学、医学图像处理技术以及其他可能的生理、生化手段，结合计算机的分析计算，辅助发现病灶，提高诊断的准确率。30 卷积神经网络（卷积神经网络（Convolutional Neural Network，CNN）是一类包含卷积计算且具有深度结构的前馈神经网络，是深度学习的代表算法之一。深度信念网络（深度信念网络（Deep Belief Network，DBN）是通过采用逐层训练的方式,解决了深层次神经网络的优化问题,通过逐层训练为整个网络赋予了较好的初始权值,使得网络只要经过微调就可以达到最优解。深度学习（深度学习（Deep Learning，DL）是学习样本数据的内在规律和表示层次，这些学习过程中获得的信息对诸如文字，图像和声音等数据的解释有很大的帮助。它的最终目标是让机器能够像人一样具有分析学习能力，能够识别文字、图像和声音等数据。手术导航系统（手术导航系统（Image Guided Surgery，IGS）是将病人术前或术中影像数据和手术床上病人解剖结构准确对应，手术中跟踪手术器械并将手术器械的位置在病人影像上以虚拟探针的形式实时更新显示，使医生对手术器械相对病人解剖结构的位置一目了然，使外科手术更快速、更精确、更安全。机器学习（机器学习（Machine Learning，ML）是专门研究计算机怎样模拟或实现人类的学习行为，以获取新的知识或技能，重新组织已有的知识结构使之不断改善自身的性能。31 多层感知机（多层感知机（Multilayer Perceptron，MLP）是一种前馈人工神经网络模型，其将输入的多个数据集映射到单一的输出的数据集上。深度强化学习（深度强化学习（Reinforcement Learning，RL）将深度学习的感知能力和强化学习的决策能力相结合，可以直接根据输入的图像进行控制，是一种更接近人类思维方式的人工智能方法。递归神经网络（递归神经网络（Recurrent Neural Network，RNN）是具有树状阶层结构且网络节点按其连接顺序对输入信息进行递归的人工神经网络，是深度学习算法之一。鲁棒性鲁棒性 是指计算机系统在运行过程中遇到异常,以及算法在遇到输入、运算等异常时依旧可以保持正常运行的能力。泛化性泛化性 是指模型经过训练后,应用到新数据并做出准确预测的能力。32 参考文献参考文献 1Kooi T,Litjens G,Ginneken B,et al.Large Scale Deep Learning for Computer Aided Detection of Mammographic LesionsJ.Medical Image Analysis,2017,35:303-312.2 Ghafoorian M,Karssemeijer N,Heskes T,et al.Non-uniform patch sampling with deep convolutional neural networks for white matter hyperintensity segmentation.IEEE,2016:1414-1417.3 Charbonnier J P,Rikxoort E,Setio A,et al.Improving airway segmentation in computed tomography using leak detection with convolutional networks.J.Medical image analysis,2017,36:52-60.4 Grinsven M V,Ginneken B V,Hoyng C,et al.Fast Convolutional Neural Network Training Using Selective Data Sampling:Application to Hemorrhage Detection in Color Fundus ImagesJ.IEEE Transactions on Medical Imaging,2016:1273-1284.5 Andre E,Brett K,Novoa R A,et al.Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networksJ.Nature,2019,2017 年 542 卷 7639期:115-118 页.6 Yang,Wei,Chen,et al.Cascade of multi-scale convolutional neural networks for bone suppression of chest radiographs in gradient domain.J.Medical Image Analysis,2017,35:421-433.7 Zhang L,Zhang Y.Big data analysis by infinite deep neural networksJ.Journal of Computer Research and Development,2016,53:6879.8 Zhou T,Canu S,Su R.Fusion based on attention mechanism and context constrain for multi-modal brain tumor segmentationJ.Computerized Medical Imaging and Graphics,2020,86(13):101811.33 9 Ali M B,Gu Y H,Berger M S,et al.Domain Mapping and Deep Learning from Multiple MRI Clinical Datasets for Prediction of Molecular Subtypes in Low Grade GliomasJ.Brain Sciences,10(7).10 Weickenmeier J,Butler C,Young P G,et al.The mechanics of decompressive craniectomy:Personalized simulationsJ.Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering,2016,314:180195.11 Mohammadi A,Ahmadian A,Rabbani S,et al.A combined registration and finite element analysis method for fast estimation of intraoperative brain shift;phantom and animal model studyJ.The International Journal of Medical Robotics and Computer Assisted Surgery,2017,13(4).12Mohammadi A,Ahmadian A,Azar A D,et al.Estimation of intraoperative brain shift by combination of stereovision and doppler ultrasound:phantom and animal model studyJ.International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery,2015,10(11):17531764.13 Miga M I,Sun K,Chen I,et al.Clinical evaluation of a model-updated image-guidance approach to brain shift compensation:experience in 16 casesJ.International Journal of Computer Assisted Radiology&Surgery,2015,11(8):1467-1474.14 Hamze N,Bilger A,Duriez C,et al.Anticipation of Brain Shift in Deep Brain Stimulation Automatic Planning.J.Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society,United States:2015:36353638.15 Simpson A L,Sun K,Pheiffer T S,et al.Evaluation of Conoscopic Holography for Estimating Tumor Resection Cavities in Model-Based Image-Guided NeurosurgeryJ.IEEE Trans Biomed Eng,2014,61(6):1833-1843.34 16 Sun K,Pheiffer T S,Simpson A I,et al.Near Real-Time Computer Assisted Surgery for Brain Shift Correction Using Biomechanical ModelsJ.IEEE Journal of Translational Engineering in Health&Medicine,2014,2(1):1-13.17 Serej N D,Ahmadian A,Mohagheghi S,et al.A projected landmark method for reduction of registration error in image-guided surgery systemsJ.International Journal of Computer Assisted Radiology&Surgery,2015,10(5):541-554.18 Joldes G R,Wittek A,Miller K.Real-Time Nonlinear Finite Element Computations on GPU-Application to Neurosurgical SimulationJ.Computer Methods in Applied Mechanics&Engineering,2010,199(49-52):33053314.19 Zhang C,Wang M,Song Z.A Brain-Deformation Framework Based on a Linear Elastic Model and Evaluation Using Clinical DataJ.IEEE Transactions on Biomedical Engineering,2011,58(1):191-199.20 Bucki M,Palombi O,Bailet M,et al.Doppler Ultrasound Driven Biomechanical Model of the Brain for Intraoperative Brain-Shift Compensation:A Proof of Concept in Clinical ConditionsJ.Springer Berlin Heidelberg,2012.21 Zhuang D X,Liu Y X,Wu J S,et al.A Sparse Intraoperative Data-Driven Biomechanical Model to Compensate for Brain Shift during NeuronavigationJ.Ajnr American Journal of Neuroradiology,2011,32(2):395-402.22 Fa Ria C,Erlhagen W,Momi E D,et al.Review of Robotic Technology for Stereotactic NeurosurgeryJ.IEEE Reviews in Biomedical Engineering,2015,8:125137.23 Sutherland G R,Latour I,Greer A D.Integrating an Image-Guided Robot with Intraoperative MRIJ.Engineering in Medicine&Biology Magazine IEEE,2008,27(3):59-65.24MD Comparetti,Momi E D,Vaccarella A,et al.Optically tracked multi-robot system for keyhole neurosurgeryC/2011 IEEE International Conference on Robotics and Automation.2011:661666.35 25 Devito D P,Kaplan L,Dietl R,et al.Clinical acceptance and accuracy assessment of spinal implants guided with SpineAssist surgical robot:retrospective study.J.Spine,2010,35(24):21092115.26Amin D V,Lunsford L D.Volumetric resection using the SurgiScope:a quantitative accuracy analysis of robot-assisted resection.J.Stereotactic&Functional Neurosurgery,2004,82(5-6):250-253.27 Li Q H,Ph.D,Zamorano L,et al.The Application Accuracy of the NeuroMate Robot A Quantitative Comparison with Frameless and Frame-Based Surgical Localization Systems.J.Computer Aided Surgery:Official Journal Of The International Society For Computer Aided Surgery,England:2002,7(2):9098.28 Gonzalez-Martinez J,Vadera S,Mullin J,et al.Robot-Assisted Stereotactic Laser Ablation in Medically Intractable EpilepsyJ.Neurosurgery,2014,United States:2014,10 Suppl 2:163167.29 ArneRadetzky,MichaelRudolph,WernerStefanon,et al.Simulating Minimally Invasive Neurosurgical Interventions Using an Active ManipulatorC/International Conference on Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention.Springer,Berlin,Heidelberg,2000.30 Deacon G,Harwood A,Holdback J,et al.The Pathfinder image-guided surgical robotJ.Proc Inst Mech Eng H,2010,224(5):691-713.31 Said A,Aboulfotouh M,Sobhi M,et al.Adaptation of a hexapod-based robotic system for extended endoscope-assisted transsphenoidal skull base surgery.J.Minim Invasive Neurosurg,2004,47(01):41-46.32 Ma C,Chen G,Zhang X,et al.Moving-tolerant Augmented Reality Surgical Navigation System using Autostereoscopic 3D Image OverlayJ.IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics,2019,23(6):24832493.36 33 A A W,A G J,C M C A,et al.Patient-specific non-linear finite element modelling for predicting soft organ deformation in real-time;Application to non-rigid neuroimage registrationJ.Progress in Biophysics and Molecular Biology,2010,103(23):292-303.行业图谱研究项目行业图谱研究项目 一、项目目标和定位一、项目目标和定位 行业图谱是资本市场与公司金融研究中心基于科技成果转化研究的一项子课题，聚焦于科技成果这一核心要素，从技术链视角切入展开的研究项目。科技成果的转化需要对科技成果有清晰、准确、深刻的认识和理解，能够解析科技成果所包含的学术价值、社会价值、经济价值和人文价值等，从而探索科技成果的未来应用场景，以跨越从 0到 1的商业性转化，通过不断理解优化实现社会产业化，并最终成为科技推动社会发展的历史进程。然而，由于科技天然具有强大的认知壁垒，其先进性、创新性的特点，使得科技成果面临非专业人士看不懂、不敢判断的知识窘境。在成果转化的操作路径中，执行者可分类为三方：成果供给方、成果接收方及连接双方的中介服务机构。除了成果供给方之外，成果接收方和中介服务机构都面临着知识窘境。成果供给方是科技成果的发明人、创造者，对科技成果的学术价值拥有深度认知，但缺乏商业经验和分析社会需求的能力，很难独立实现成果的成功转化；成果接收方是进行成果商业化、产业化的企业，对社会需求敏感，善于进行商业价值的探索，但由于不具备深厚的科研基础，不能对科技成果进行技术层面的准确分析和判断，影响执行效率；中介服务机构虽然具备政策分析、法律服务等领域的专业能力，但同样面临看不懂技术的知识窘境，导致出现无效推介、不合理的专利布局、未来的专利纠纷等潜在危机。这一需求的断层也间接性地影响经济学称之为成果转化“死亡之谷”时期的存在。因此，如何准确认识科技成果，正确判断科技成果的技术领先度，理解科技成果所处的行业地位和产业链发展格局，对于提高科技成果转化具有极其重要的价值。本研究以国家十四五规划为导向，重点关注与国家战略需求发展相关的重大创新领域。集中在人工智能、量子信息、集成电路、生命科学、生物育种、空天科技、深地深海、现代能源等前沿领域。对基础科研方向进行应用场景的细分，将相关可转化/转化中的科技成果进行技术链条的梳理，通过专业性的技术解构和解析，形成高逻辑 性、易理解性的技术图谱；并在此基础上，对科技成果产业化应用现状进行行业研究和分析，以全球视野定位领先梯队中的科创企业和学术团队的技术实力。通过行业图谱的研究，不仅可以清晰定位高新科技企业的技术竞争力，而且能够对我国相关行业现状和未来方向有更准确的认识。既为科技成果转化提供了专业性知识体系支撑，也有助于指导城镇产业化发展布局、推动产业链融通创新、引导创业投资基金对“硬科技”的积极性及鼓励金融支持创新体系的建设。二二、研究方法研究方法 方法学上，行业图谱研究将进行学科领域分级细化，再对技术在应用场景方向上进行详细分级和解构：（一）一级分类（一）一级分类：从应用产业所属学科的角度，以国家十四五规划为导向，重点关注影响国家安全和发展全局的基础核心领域，包括人工智能、量子信息、集成电路、生命科学、生物育种、空天科技、深地深海、现代能源等。（二）二（二）二级分类级分类：对技术对象进行分类。比如生命科学中包括疫苗、新生物材料、细胞治疗、人工智能、基因技术等技术对象，择一进行技术应用方向分析和流程解析。1、应用方向的技术流程全景 即对某一技术对象在一个应用方向上的技术流程全景图，从研发到生产、上市的全流程。如深度学习于医学图像分析及上市的整体概况图。2、应用方向的技术产品细分类 对技术对象在此应用方向上所形成的深度学习算法进行细分，并提炼从开发到应用的具体流程。3、应用方向上某一细分产品的技术开发流程 从上一级分类产品中选定一个细分产品，一般是现阶段技术发展最先进的产品，针对其所应用的场景相关技术开发/生产全流程进行解析和描述。比如：手术导航系统，其生产技术流程及其中核心竞争技术环节。4、领先级国际科创企业及学者团队定位 将国际国内最领先的科创企业进行技术平台和产品性能的比较分析，并将其所具备的技术优势定位于上述图谱中。将国内外学者团队的领先性研究成果/转化状态进行分析，并定位于上述图谱中。比如：国际顶尖医疗公司如 BrainLAB、ClaroNav、Medtronic以及 Stryker 的优势技术平台。三三、研究报告形式研究报告形式 行业图谱以结构化脑图为基本形式，辅以文字报告进行解释说明。文字报告的内容框架包括：1、概览：概述图谱传递的信息内容、解答的技术问题和目的。2、科学背景简述：描述图谱行业背景、技术流程、关键技术平台和竞争点的细节、技术应用的例证及国内外行业发展现状，对图谱做详细内容的补充说明。3、专业术语解析：针对重点专业术语进行概念解释。4、参考文献。免责声明免责声明 本报告由清华大学五道口金融学院国家金融研究院，资本市场与公司金融研究中心（以下统称“研究中心”）编写。本报告仅供研究使用，并非为提供咨询意见而编写。本报告中的信息均来源于本研究中心认为可靠的已公开资料，但研究中心及其关联机构对信息的准确性及完整性不做任何保证。本报告的版权仅为研究中心所有，如需转载，请注明本文为本研究中心的著作。

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弗若斯特沙利文中国 主编德勤中国 联合发布中国儿童斜弱视数字治疗现状蓝皮书序言眼睛是心灵的窗户，让孩子拥有一双健康的眼睛，是每一位家长的愿望。弱视和斜视作为儿童眼科的常见疾病，是导致儿童视觉障碍的主要原因，不仅影响儿童的正常视觉功能，对生活学习造成困扰，甚至影响未来的工作能力；若不及时治疗，还会引发孤独、自卑等不良心理问题，严重影响儿童的身心健康。而儿童期是视觉发展的关键期，早发现、早治疗对恢复儿童的正常视觉功能至关重要。目前我国对儿童斜弱视的治疗主要采用针对视力提升的传统治疗，针对视功能的治疗相对不足，且患儿的治疗依从性较差，治疗周期较长，容易复发。近年来，随着对儿童斜弱视认知的不断深入以及治疗技术的不断进步，以数字治疗为代表的新的治疗手段的出现，能很好的弥补传统治疗在恢复视功能方面的不足，同时能改善治疗依从性，为儿童斜弱视的治疗带来了新的可能。但数字治疗作为一种新兴的治疗手段，其发展时间较短，临床医生对其了解还不全面，临床应用的效果还有待进一步验证。就在今年1月，国家卫生健康委发布了“十四五”全国眼健康规划（2021-2025年），新规划明确指出需要重点关注儿童青少年人群的眼健康以及进一步提升斜弱视等眼病的治疗水平，这为数字治疗在儿童斜弱视领域的临床应用带来了契机。在此背景下，由视景医疗、弗若斯特沙利文牵头，共同发布中国儿童斜弱视数字治疗现状蓝皮书，并特别鸣谢梅斯医学对本蓝皮书的调研数据支持。本蓝皮书基于国内外斜弱视诊治的相关指南、共识、数字治疗的相关临床研究，以及数字治疗在我国儿童斜弱视治疗领域的应用现状的调研结果，以真实反映我国儿童斜弱视数字治疗的发展现状，普及数字治疗在该领域的技术优势，促进其在临床的应用，最终提高我国儿童眼健康的整体水平，让更多的孩子拥有一双健康明亮的眼睛。目录3第一章 斜弱视概览1.弱视定义-07发生机制-07疾病负担-07流行病学-07临床分类-08诊断-08传统治疗-092.斜视定义-10发生机制-10疾病负担-10流行病学-11临床分类-11诊断-12传统治疗-12第二章 斜弱视数字治疗斜弱视数字治疗的原理-14斜弱视数字治疗的优势及临床应用-15中国斜弱视数字治疗获批现状-164中国斜弱视数字治疗研究现状-17中国儿童斜弱视数字治疗现状-181.定性调研结果患者方面-18治疗方面-18斜弱视数字治疗-19数字治疗未来展望-202.定量调研结果调研医生基本信息-20患者方面-20斜弱视治疗方式-20数字治疗考虑因素-22数字治疗使用产品-22数字治疗疗效及未来发展重点-233.调研总结-23中国儿童斜弱视数字治疗展望-24第三章 眼科数字疗法市场分析中国数字疗法监管与产品准入途径-26美国数字疗法监管与产品准入途径-28眼科数字疗法市场潜力-29眼科数字疗法市场驱动力-30目录目录5眼科数字疗法市场发展趋势-32眼科数字疗法公司投融资案例-33第四章 眼科数字治疗领域公司介绍视景医疗-35Luminopia-37NovaSight-38附录参考文献-39调研方法-40法律声明-41联系我们-42第一章斜弱视概览中国儿童斜弱视数字治疗现状蓝皮书|2022弱视概览 定义、发生机制、疾病负担、流行病学7弱视的定义弱视是指在视觉发育期，由于单眼斜视、未矫正的屈光参差、未矫正的高度屈光不正、形觉剥夺引起的单眼或双眼最佳矫正视力低于相应年龄的视力为弱视；或双眼视力相差2行及以上，视力较低眼为弱视。根据儿童视力发育规律，年龄35岁儿童视力的正常值下限为0.5，6岁及以上儿童视力的正常值下限为0.71。资料来源：文献检索，沙利文分析弱视的流行病学从2016年到2021年，中国儿童弱视患者人数从358.8万增加到432.0万，复合年增长率为3.8%。预计到2025年，中国儿童弱视患者总数将达到487.2万，2021-2025年的复合年增长率为3.1%，到2030年将达到552.6万，2025年至2030年的复合年增长率为2.6%。图1：中国儿童弱视患者人数，2016-2030E单位：万人358.8373.1387.3401.5418.7432.0446.1460.1474.0487.2500.7513.8526.7539.9552.62022E2020201720162027E201820192023E2025E20212024E2026E2028E2029E2030E3.8%3.1%2.6%弱视的发生机制弱视的发病机制较为复杂，准确的发病原因尚未完全明确。目前主流观点认为弱视是由形觉剥夺和双眼异常的相互作用所形成。随着科学技术的发展，弱视的发病机制在分子水平、电生理、影像学及光学相干断层扫描等多方面的研究中均取得了进展。目前新的观点认为弱视是一种从视网膜节细胞开始至视中枢的视觉传导系统及中枢全领域的功能及形态学异常引起的临床症候群。弱视的疾病负担弱视常造成视力低下并影响双眼视功能，影响患者的生活、学习、心理健康以及职业选择。视力低下：由于弱视眼的视细胞和神经长期受不到外界物象的准确刺激而衰退，视力低下且光学矫正达不到正常，如果不及时治疗，视力便会永久低下。影响双眼视功能：双眼视功能是指外界物体分别投射到两眼，经过大脑视觉中枢，整合成一个立体像的过程。双眼视觉在临床上由简单到复杂共分为三级，分别为同时视、融合视和立体视。由于缺乏完善的双眼视功能，弱视患者对于三维空间的判断能力缺失或低下。影响生活、学习和择业：由于视力低下和双眼视功能异常，弱视患者对于生活中的精细化动作，距离判断等能力不足，如在驾驶中对车距判断不清，在学习上可表现为看不清楚黑板上的字，阅读时不能专注，阅读抄写容易串行等。此外，由于缺乏立体视，影响患者的职业选择。影响儿童心理健康：遮盖疗法是目前治疗弱视的主流方法，但遮盖影响患儿外观，患儿因担心被同学嘲笑而不愿配戴眼罩，心理产生较大压力，部分患儿经不起学校同学嘲笑而产生自卑感和愤怒感。8资料来源：文献检索，沙利文分析弱视的诊断依据弱视的定义（各种原因引起的单眼或双眼最佳矫正视力低于相应年龄的视力为弱视，其中35岁儿童视力的正常值下限为0.5，6岁及以上儿童视力的正常值下限为0.7；或双眼视力相差 2 行及以上），临床诊断弱视并不困难。在诊断弱视的同时，需对疾病程度进行评估，包括弱视程度评估和屈光状态评估。弱视的临床分类根据中国儿童弱视防治专家共识（2021年），弱视可分为四类，分别为斜视性弱视、屈光参差性弱视、屈光不正性弱视和形觉剥夺性弱视。1.斜视性弱视：单眼斜视形成的弱视。恒定性、非交替性斜视最有可能引起弱视。斜视性弱视被认为是来自于双眼的输送非融合信号的神经元之间竞争性或抑制性相互作用的结果，这种情况会导致注视眼的皮层视觉中枢占优势地位，而对非注视眼的输入信号的反应呈慢性下降，造成弱视。2.屈光参差性弱视：当双眼的屈光度数不等时，可以引起屈光度较大眼的视网膜影像与对侧眼相比发生长期地离焦，从而导致屈光参差性弱视。双眼远视性屈光不正，球镜屈光度数相差1.50 DS，或柱镜屈光度数相差1.00 DC，屈光度数较高眼形成的弱视。3.屈光不正性弱视：为双眼弱视，多发生于未配戴过矫正眼镜的高度屈光不正患者远视屈光度数5.00 DS 和（或）散光度数2.00 DC 可增加形成弱视的危险性，双眼矫正视力相等或接近。一般在配戴屈光不正矫正眼镜36个月后确诊。4.形觉剥夺性弱视：由于屈光间质混浊（如先天性白内障、角膜混浊等）、先天性上睑下垂遮挡视轴、不适当的遮盖等形觉剥夺因素造成的弱视，可对单眼或双眼，单眼形觉剥夺性弱视较双眼弱视后果更为严重。形觉剥夺性弱视是不太常见的弱视类型，但是比较严重且难以治疗。图2：弱视的诊断评估弱视程度评估弱视程度诊断标准按国际标准视力表轻中度弱视:最佳矫正视力低于相应年龄视力正常值下限，且0.2重度弱视:最佳矫正视力0.2屈光状态评估包括客观验光和主观验光客观验光:包括视网膜检影验光和电脑验光。儿童需要在睫状肌麻痹状态下进行客观验光，常用的睫状肌麻痹剂包括阿托品眼膏（或凝胶）、托品酰胺滴眼液、盐酸环喷托酯滴眼液等主观验光:包括综合验光仪检查和插片验光等弱视概览 临床分类、诊断9资料来源：文献检索，沙利文分析弱视的传统治疗弱视治疗的成功率随着患者年龄的增加而下降。然而，无论患者的年龄大小都应当进行治疗。弱视的治疗原则包括 3 个方面：（1）消除形觉剥夺的原因；（2）矫正屈光不正；（3）单眼弱视者遮盖非弱视眼；双眼弱视者，若双眼视力无差别、无眼位偏斜，则无需遮盖。弱视治愈后可能复发，治愈后仍需追踪观察23年1。目前临床上普遍采用戴镜、遮盖、阿托品压抑等方法治疗弱视，其中遮盖疗法已有百年的应用历史，目前超过90%的眼科医生仍将其作为首选治疗方案。遮盖疗法通过对非弱视眼的遮盖，强迫患者使用弱视眼看东西，从而消除其非弱视眼对弱视眼的抑制，达到增强弱视眼视力的目的。遮盖疗法是治疗儿童弱视简单、经济、有效的方法，但由于遮盖眼睛影响了患者的外观，患者依从性差，且无法改善双眼视功能，包括：同时视、融合视、立体视等，故治疗效果难以维持，易复发2。除常规疗法外，新的治疗方式，比如视功能训练等进入临床治疗。视功能训练利用大脑神经系统的可塑性，通过特定的视觉刺激和知觉学习，激活视觉信号通路，矫治和改善大脑神经系统的信号加工处理能力，从而达到治疗弱视的目的。然而像穿珠子等传统训练，其治疗过程往往时间长且枯燥乏味，也会在一定程度上影响孩子的积极性，进而影响疗效。近年来，随着视觉功能训练治疗软件的应用，其能在满足疗效需求的基础上，依靠丰富的训练内容，更强的趣味性，更多样的训练模式，提高患者依从性。弱视概览 治疗消除形觉剥夺形觉剥夺性弱视是最严重的弱视类型，治疗困难，预后差。对于危及视觉发育的先天性白内障，应尽早行白内障摘除手术并进行光学矫正，以获得相对较好的预后。导致形觉剥夺性弱视的重度上睑下垂同样须尽早手术治疗。矫正屈光不正规范进行视网膜检影验光和准确矫正屈光不正是弱视治疗的基础。遮盖疗法包括常规遮盖与不完全遮盖。常规遮盖：是目前单眼弱视治疗的首选方法，适用于中心注视或旁中心注视。遮盖疗法采用遮盖视力相对较好眼，强迫弱视眼注视。并根据弱视发生的原因及程度确定遮盖强度与随访时间。在弱视治愈后应巩固治疗36个月，然后逐渐降低遮盖强度，并随访23年。在遮盖过程中需定期复查双眼视力，警惕遮盖眼由于遮盖出现视力下降。不完全遮盖：适用于轻度弱视，是将半透明材料贴在视力相对较好眼的镜片上，使该眼的矫正视力低于弱视眼，适用于轻度弱视、弱视治愈后复发和伴有眼球震颤的弱视。压抑疗法一般采用药物压抑，适用于轻中度弱视。视力相对较好眼通过局部点用药物（阿托品）压抑其功能,弱视眼配戴常规矫正镜片看远或看近，提高弱视眼视力。但使用药物压抑需要及时随访，防止弱视反转。视功能训练包括精细训练、光闪烁、海丁格光刷精细训练：是一种近距离视觉活动，通过近距离的视觉刺激，达到刺激视觉发育的效果。包括描图、穿针、穿珠子、剪纸、拼看图、刺绣、画画以及书法等。红闪治疗：如对有旁中心注视的患儿给予红闪等弱视治疗仪治疗。海丁格光刷：由深蓝色滤光片加旋转偏振盘组成，当人眼黄斑中心凹注视海丁格刷时，会发现注视点处有蓝色的旋转螺旋桨（类似飞机螺旋桨），这是海丁格刷产生的刷状效应。这种刷状效应只出现在黄斑上，如果弱视眼为旁中心注视，则无法看到这一现象。利用这种旋转地光刷来刺激黄斑的抑制，来引导中心注视，达到治疗弱视以及纠正旁中心注视的目的。手术治疗伴有斜视的弱视一般应在双眼视力接近（相差两行以内）后行矫正眼位手术图3：弱视的传统治疗方式10斜视的定义斜视是指所有的双眼眼位不正，造成双眼视觉的破坏1，其中最常见的类型是内斜视（眼位向内偏斜）和外斜视（眼位向外偏斜）。资料来源：文献检索，沙利文分析斜视概览 定义、发生机制、疾病负担、流行病学斜视的流行病学从2016年到2021年，中国儿童斜视患者人数从856.4万增加到1,025.1万，复合年增长率为3.7%。预计到2025年，中国儿童斜视患者总数将达到1,154.9万，2021-2025年的复合年增长率为3.0%，到2030年将达到1,306.1万，2025年至2030年的复合年增长率为2.5%。图4：中国儿童斜视患者人数，2016-2030E单位：万人856.4890.4923.5956.4995.41,025.11,057.51,090.71,123.61,154.91,185.61,215.71,245.01,275.91,306.12022E2020201720162018201920212023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E3.7%3.0%2.5%斜视的发生机制临床实践证明，每个人都会存在程度不一的隐斜视，机体为了避免视觉紊乱，通过对眼位的调整使双眼保持正位。虽然目前对斜视的发病原因不完全清楚，但普遍认为斜视与神经支配不平衡与融合机制缺陷、屈光不正、眼肌异常、原有隐斜视等有关，神经及遗传因素也可能是其发病的可能原因3。斜视的疾病负担斜视不仅影响外表，还会导致弱视及双眼视功能不同程度的丧失。容易造成弱视：临床发现多数斜视患者能诱发一定程度的弱视，是由于斜视双眼看同一个物体时会出现复视。消除复视对患者的不良影响，斜视眼会被抑制，久而久之便形成弱视。影响双眼视功能：斜视的患者难以做到双眼同时注视同一物体，从而导致双眼视觉功能障碍及大脑高级视觉融合功能和立体视觉功能下降或丧失。视觉发育一般在12岁之前，因此斜视越早发现，治疗效果越好。12岁之后即使通过手术治疗，也只能起美容效果，患儿的立体视功能将无法正常建立。由于缺乏立体视觉，患儿长大以后将无法从事如飞行员、医生等精细操作的职业。影响外表和心理健康：显性斜视会有眼位的偏移，影响外表。外表上的异常，容易对患儿的心理健康发展造成不同程度的影响，使之产生自卑、孤独感、社交焦虑、性格改变等。11内斜视先天性内斜视：是指出生后6个月内发病，斜视度数大；多数患者双眼视力相近，呈交替注视，多为轻度远视眼，戴镜无法矫正眼位；可有假性外展神经麻痹症状；可伴有下斜肌功能亢进、分离性垂直斜视和眼球震颤等症状。继发性内斜视外斜视手术后知觉性内斜视共同性内斜视调节性内斜视屈光调节性内斜视：多在23岁发病；发病早期可呈间歇性；多为中高度远视眼，戴镜矫正后眼位正，可伴有弱视，正常调节性集合与调节比值（AC/A）正常。非屈光调节性内斜视：多在14岁发病；多为轻度远视眼；看近斜视度数明显大于看远，AC/A值高。部分调节性内斜视：戴镜后斜视度数减小，但不能完全矫正眼位。非调节性内斜视基本型：看近与看远斜视度数相近。集合过强型：看近斜视度数大于看远，AC/A值正常。分开不足型：看远斜视度数大于看近。微小内斜视周期性内斜视急性共同性内斜视非共同性斜视麻痹性内斜视：展神经麻痹限制性内斜视：高度近视性限制性内斜视、Duane眼球后退综合、Moebius综合征、甲状腺相关眼病、眼眶爆裂性骨折等。伴有眼球震颤的内斜视外斜视先天性外斜视：1岁内发病；斜视度数大且恒定。共同性外斜视间歇性外斜视:幼年发病，外隐斜和外显斜交替出现，精神不集中或遮盖1只眼时可诱发显性外斜视基本型：视远与视近的斜视度数相近。分开过强型：看远斜视度数大于看近(15)。遮盖1只眼3060 分钟后，看远斜视度数仍大于看近。集合不足型：看近斜视度数大于看远(15)。类似分开过强型：与基本型相似，但遮盖1只眼3060分钟后，看近斜视度数增大，与看远相近或更大。恒定性外斜视继发性外斜视内斜视矫正手术后以及内斜视自发转变为外斜视知觉性外斜视非共同性外斜视麻痹性外斜视：动眼神经麻痹限制性外斜视:Duane眼球后退综合征、先天性眼外肌纤维化等。斜视临床分类斜视概览 临床分类斜视的临床分类儿童斜视临床类型较多，本报告仅罗列临床最常见的内斜视和外斜视的临床分类4，其中间歇性外斜视是临床最常见的斜视类型。资料来源：文献检索，沙利文分析12资料来源：文献检索，沙利文分析斜视的诊断斜视，尤其内斜视，会造成幼儿双眼视功能快速破坏、单眼抑制和异常视网膜对应，因此早期诊断和治疗至关重要。依据斜视诊治指南（2018版），斜视的诊断评估包括询问病史、常规眼科检查、斜视专科检查三方面。图5：斜视的诊断评估询问病史除了常规询问眼科病史外，还需包括斜视的类型、发病时间、发生频率、主斜眼、控制情况、诱发因素和合并症状等。眼部病史非常重要，尤其患儿的屈光状态、是否配戴眼镜、是否接受过弱视治疗和斜视矫正手术等，均有助于判断斜视的类型，选择适宜的治疗方法和设计有效的手术方案。常规眼科检查包括分别检查裸眼及矫正的远近视力；屈光检查；以及常规外眼、眼前节及眼底检查。双眼视觉功能检查包括眼球运动功能检查和双眼视觉功能检查两方面。眼科运动功能：包括眼位检查、眼位斜视度的检查、眼外肌功能检查、眼球运动牵拉试验双眼视觉功能检查：包括Worth 四点灯试验、Bagolini 线状镜检查、立体视检查斜视概览 诊断、治疗斜视的传统治疗斜视治疗的目的是矫正视轴和均衡视觉，斜视的治疗方法因斜视的类别不同而异，一般可分为非手术治疗和手术治疗。1.非手术治疗：如果患有斜视导致的弱视，首先是治疗弱视，再矫正偏斜的眼位。斜视的非手术治疗方法包括戴眼罩遮盖、戴眼镜矫正和正位视训练。轻度斜视可戴棱镜矫正。遮盖疗法是治疗斜视所引起的弱视的主要方法。正位视训练可作为手术前后的补充。2.手术治疗：如果非手术疗法不能获得满意的视觉矫正，则需手术恢复眼肌平缓。眼肌手术包括减弱或增强一眼或双眼的眼外肌中的一条或多条眼外肌。斜视手术不仅是为了改善患者的外观，帮助患者重建自信，更重要的是建立双眼视功能。恰当的手术时机不仅可以维持病人视近和视远的双眼视功能，还可以避免手术过矫可能导致的弱视和良好立体视的丧失。手术时机不仅取决于斜视角的大小、显性外斜视出现的频率，更为重要的是应密切观察病人的双眼视状态，一旦双眼视功能出现恶化趋势或视远时出现抑制性暗点、远立体视功能部分或全部丧失应及时手术。手术后还需进行视功能训练以增强和保持稳定的立体视功能。第二章斜弱视数字治疗中国儿童斜弱视数字治疗现状蓝皮书|202214资料来源：FDA，文献检索，沙利文分析斜弱视数字治疗的原理数字疗法的定义数字疗法（Digital Therapeutics，DTx）是指由软件驱动的，为患者（或同时为患者和医疗机构）提供具有循证医学证据的疾病干预措施，用于疾病的预防、管理和治疗。“数字疗法”产品形式以软件为基础，可为独立软件，也可与通用计算设备、其他医疗器械、药物的一种或多种产品联合使用。主要通过信息（如图片、视频、音频等）、物理因子（如光线、声音、振动等）、药物等对患者施加影响，以达到疾病干预目的。由数字治疗的定义可以看出，具有下图中的5个关键特征。斜弱视数字治疗的原理近年来，人们越来越认识到弱视是一种视觉通路的发育性皮质病，主要是由于到达双眼皮质细胞的异常视觉刺激，本质上是一种双眼视力问题5,6。弱视治疗的最终目标是建立完善的双眼立体视。同样在儿童斜视治疗过程中，治疗的主要目的是纠正眼轴的相互关系，并重建双眼视功能，达到解剖与功能两方面的治愈。目前弱视主流的治疗方法是遮盖疗法。遮盖疗法虽然重视弱视眼的视力提高，但依从性差，且无法改善双眼视功能。随着对弱视治疗理论理解的不断加深，包括：克服双眼间异常抑制、激发视觉皮层可塑性、促进脑神经双向修复通路7，临床上提出了弱视的双眼分视治疗（binocular vision therapy）方案，即在双眼同时接受治疗的基础上加强弱视眼刺激，在建立或改善双眼视功能的同时提高弱视眼视力8。同样，对于斜视患儿术后的双眼视功能训练，双眼分视治疗有利于消除抑制、扩大双眼的融合范围、建立立体视觉。数字治疗基于双眼分视与视知觉学习理论，通过结合计算机视觉技术，将视功能障碍的康复治疗与计算机多媒体或计算机游戏相结合，根据儿童的心理特点，设计合适的知觉学习任务，通过各种生物刺激，增强患儿的视觉信息储存、认知、加工、处理能力，并提高患儿眼、脑、手的协调水平，能全面改善患儿的视觉功能。同时，数字治疗技术相较于传统训练方法，具有趣味性强、训练模式多样化、治疗时间短等优势，大大提高了患儿治疗的依从性与便捷性，对弱视、斜视、融合功能不足、视觉信息处理异常等视觉障碍患儿均可采用。目前数字治疗的训练方法包括：双眼分视训练、交互式双眼治疗、双眼推拉式训练、VR虚拟现实头戴式显示器训练、多媒体训练系统治疗、功能训练软件治疗等7。图6：数字治疗的5大特征对象直接面向患者核心以循证医学为基础的治疗干预方法由高质量的软件程序所驱动目的预防、治疗或管理医学问题或疾病，优化患者健康使用可被独立使用，或是与药物、设备或其他疗法联合使用15资料来源：FDA、Luminopia官网，案头研究，沙利文分析斜弱视数字治疗的优势及临床应用提高治疗便捷性与依从性传统治疗依从性差一直是临床普遍存在的问题，限制了临床治疗效果。斜弱视数字疗法产品多以游戏形式或VR形态，消除了传统治疗的枯燥感，患者体验更佳，大幅度提高患者依从性，改善治疗效果。量化与监测治疗效果在弱视治疗中，准确了解与评估弱视眼在双眼观察时的参与度非常重要。已有研究采用数字化视觉治疗系统，准确量化弱视眼在双眼观察条件下的参与或抑制程度来监测弱视治疗的效果9。除获批产品外，目前有不少公司正在开发针对弱视的数字化治疗方案，比如美国Amblyotech公司研发设计了一款通过利用主动游戏与被动视频技术相结合的3D眼镜的数字疗法产品，该产品采用了一种独特的视觉呈现方式“分色显示”技术，通过专有算法对每只眼睛呈现不同的图像，以达到训练双眼协同观看的功能。在早期临床研究中，该数字治疗与标准治疗相比，能让儿童与成人弱视患者更快地改善视力。目前该公司已被诺华收购。优化治疗效果，同步改善双眼视觉与单眼视力目前FDA已批准了两款斜弱视数字疗法产品，分别为美国Luminopia公司的Luminopia One和以色列Novasight公司的CureSight。根据获批数据，两款斜弱视数字疗法产品相较于传统疗法均展现出更好的疗效。Luminopia One：该数字疗法于2021年10月获得FDA批准。Luminopia One治疗系统通过使用虚拟现实（VR）技术，让患儿观看特定算法修改过的电视节目或电影来改善视力。在该数字疗法关键性III期临床试验中，共有105名47岁弱视患儿随机分为试验组与对照组，试验组接受Luminopia One系统与戴眼镜治疗，对照组只接受戴眼镜治疗。在接受治疗12周后，通过使用logMAR视力表评估后的结果显示：试验组的弱视眼视力平均改善1.8行，对照组改善0.8行，而且试验组有62%的患者视力改善2行以上，对照组这一数值仅为33%。除去每只眼睛的部分图像，教会大脑将两只眼睛的输入信息结合起来优势视眼图像的对比度被降低，以鼓励大脑把更多注意力放在弱视眼上CureSight：该数字疗法于2022年9月获得FDA批准。CureSight是一款基于眼动追踪技术的弱视治疗系统，旨在双眼分视条件下进行治疗，提高弱视患者的视力和立体视。CureSight开展了全球首个与传统“金标准”遮盖治疗对照的多中心RCT研究，103名年龄在4岁至9岁的患者随机分配到CureSight组或单眼遮盖组，在接受治疗16周后，结果显示CureSight组第16周的最佳矫正视力改善程度不低于遮盖组。CureSight组和单眼遮盖组患者的弱视眼的最佳矫正视力改善2行的占比分别为79%和61%。16资料来源：NMPA（统计时间截至2022.11），沙利文分析中国斜弱视数字治疗获批现状目前已有19款斜弱视数字治疗产品获批 II 类医疗器械证注册证编号产品名称注册人名称批准年份粤械注准20122700868视觉功能训练治疗软件广州视景医疗软件有限公司2012粤械注准20142210073视觉生物信息刺激技术应用于儿童弱视的分级检查与治疗软件广东盖尔伦医学发展有限公司2014湘械注准20152210033多功能弱视治疗软件系统长沙市双琦医疗科技有限公司2015京械注准20162210965弱视斜视矫治系统北京嘉铖视欣数字医疗技术有限公司2016湘械注准20162210186视琦多媒体视觉训练系统长沙视琦科技开发有限公司2016京械注准20192160585综合视功能检查康复训练治疗系统北京视源康医疗器械有限公司2019粤械注准20202210139视感知觉训练软件珠海广目锐视医疗科技有限公司2020浙械注准20202160867视功能检查治疗仪波克数康视觉科技（杭州）有限公司2020辽械注准20202140199视觉功能训练治疗软件沈阳倍优科技有限公司2020皖械注准20202210321视知觉学习治疗软件合肥科飞视觉科技有限公司2020沪械注准20212210502儿童弱视训练软件上海思明堂生物科技股份有限公司2021浙械注准20212210379视觉训练系统波克数康视觉科技（杭州）有限公司2021湘械注准20212212071双眼视功能训练治疗软件长沙还原视界科技有限公司2021苏械注准20222210699弱视视功能软件江苏觉华医疗科技有限公司2022粤械注准20222210474视觉功能训练治疗软件广州立唯图科技有限公司2022湘械注准20222211004视觉功能训练治疗软件湖南盛视医疗科技有限公司2022湘械注准20222210750视觉功能训练治疗软件精准视光（长沙）医疗科技有限公司2022湘械注准20222210270视觉功能训练治疗软件湖南奥视医疗科技有限公司2022湘械注准20222210975视知觉学习治疗软件湖南欧科生物科技有限公司2022图7：已获NMPA批准的斜弱视数字治疗产品研究类型患者年龄入组人数试验（观察）组人数/对照组人数试验（观察）组治疗方案对照组治疗方案治疗时间研究结果文献发表时间弱视随机对照研究411 岁78例36例（70眼）/42例（67眼）传统综合资料 视功能训练传统综合治疗36个月视功能训练能降低中度儿童弱视治疗中的回退率（P0.05），能有效的巩固中度儿童弱视视力正常后的治疗效果。但对轻度和重度儿童弱视无明显疗效。201310随机对照研究312 岁214例（330眼）107例（160眼）/对照组107例（170眼）多媒体训练系统治疗（多宝视）传统综合治疗3个月试验组总有效率更高（88.75 vs.55.88，P0.001)；两组均未发生并发症及严重不良事件201411回顾性研究/50例25例/25例数字化多媒体系统治疗传统综合治疗3个月观察组治愈率明显高于对照组（P0.05）；观察组双眼功能变化明显优于对照组（P0.05）201712回顾性研究7.572.65岁31例31例/0例传统遮盖治疗 院内的双眼视功能训练/6个月患儿治疗前后视力及立体视较治疗前均明显提高（P均0.05）201813回顾性研究512岁98例（170眼）46例（80眼）/52例（90眼）传统综合治疗 美国视觉训练系统治传统综合治疗6个月基本痊愈率：48.75%vs.31.11%（P0.05）治疗总体有效率：85.00%vs.72.22%（P0.05）双眼融象功能正常者比例：85.00%vs.73.33%（P0.05）202014回顾性研究5.841.62岁48例48例/0例传统治疗 4D数字化弱视斜视矫治系统的训练/3个月治疗后视力与立体视觉均有明显提高（P0.05）202115斜视随机对照研究3.530岁158例80例/78例术后接受数字化多媒体系统双眼视觉训练仅术后治疗1年随访末期，治疗组最终的眼位正位率高于对照组（P3的效果。美国20152,262万美元天使轮Luminopia One：是一款利用VR治疗儿童弱视的数字治疗产品，患者佩戴VR设备观看节目或电影，VR分别向每只眼睛投射显示图像，利用独有的算法，对患者在VR系统中看到的图像进行调节，给非弱视眼的图像具有较低的对比度，并且图像呈现叠加层，以促进对视力较弱眼睛的使用，并鼓励患者的大脑结合来自双眼的输入。该产品已获FDA批准上市。法国20161,090万美元A轮OdySight：是一款手机应用程序，用于远程监测患有慢性黄斑病变患者的视力。以色列2016800万美元A轮CureSight：是一款为弱视患者设计的数字治疗产品，弱视儿童戴上一副红蓝色的治疗眼镜，该系统依靠算法和眼球追踪技术，在观看视频时，对视力较强眼睛的图像进行模糊处理，鼓励大脑从弱视眼捕捉完整的图像细节，并与强视力眼协同工作，最终达到改善患儿弱视眼视力及双眼视觉的目的。该产品已获FDA批准上市。德国20171,715万美元A轮MyopiaX：是一款手机应用程序，提供了一种治疗方法，以减缓儿童和青少年近视的发展，该产品与一个VR头显和游戏机一起使用，儿童在玩游戏时，通过光刺激以提高视网膜中的多巴胺水平，以减缓近视的发展。该产品正在进行一项多中心RCT研究。韩国2017421万美元A轮Nunap Vision：是一款用于VR设备的软件，提供视觉感知训练，以治疗脑损伤而引起的视觉障碍。韩国20191,186万美元A轮SAT-001：是一款软法软件，通过条件NHFs(neuronalhumoral factors,如IGF-1，多巴胺和皮质醇)水平以减缓儿童近视的进展。眼科数字疗法公司投融资案例33大多眼科数字疗法公司的融资轮次及金额处于早期阶段资料来源：公司官网，CB Insight，沙利文分析图26：眼科数字疗法公司融资情况及核心产品介绍注1：融资总额按公开披露统计，统计时间截至2022.11.18MedTech第四章眼科数字疗法公司介绍中国儿童斜弱视数字治疗现状蓝皮书|2022视景医疗35公司简介广州视景医疗软件有限公司（简称“视景医疗”）是全球眼科数字疗法领航者，开发了全球第一款用于近视防控的数字疗法产品以及国内第一款用于斜弱视治疗的VR数字疗法产品，并分别获得NMPA二类医疗器械注册证。视景医疗提供包括视觉训练网络医疗平台、VR可穿戴智能设备、眼球追踪技术、AI视力筛查系统、AI智能方案制订系统等多项自主研发创新产品和全面解决方案。截至2022年10月，公司拥有22项授权专利、36项软件著作权，100项美术作品著作权、56项注册商标，业务覆盖全国超过30个省(自治区、直辖市)，并与超过2,000家医院建立了稳定的合作关系。图27：视景医疗的产品管线业务组合业务领域产品发现概念验证关键成果商业化治疗产品多宝视弱视治疗（儿童）NMPACE多宝视斜视治疗（儿童）NMPACE贝贝乐近视防控（儿童青少年）NMPA视野缺损视功能康复（青光眼）眼球震颤视功能康复白内障术后视功能康复准分子术后视功能康复老花视功能改善诊断业务AI 视功能检查系统视功能检查AI 辅助诊断系统视功能诊断服务MCN 服务医生和患者教育眼视光诊所视功能训练、近视防控、验光配镜OSO（眼科服务组织）科技服务AI诊断、智能方案、处方流转、SAAS及供应链MedTech资料来源：公司官网，沙利文分析视景医疗36图28：视景医疗的核心产品介绍 多宝视to C 患者个人PAD版PC版TV版VR家庭版一体机裸眼3D一体机VR机构版图29：视景医疗的核心产品介绍 贝贝乐 眼科及视保产品销售眼科医疗服务用户眼健康数据连接护眼天使APP3 分钟红光 特定波长（650纳米）的重复低剂量红光进行光生物学疗法训练 改善眼底脉络膜供血和供氧，起到控制近视的作用 2022年7月，重复低强度红光照射辅助治疗儿童青少年近视专家共识（2022）发布，进一步明确RLRL的适用范围、RLRL眼部照射方法及剂量、眼部检查项目及照射频次、设备选择及使用功率等方面各项要求与规范1 光生物学疗法3项功能合120分钟，每天2次，趣味治疗简单易用，依从性好NMPA认证5 分钟休息 12分钟VR训练动态调节2 调节训练远近交替调节远近运动调节立体视训练融合功能训练追随训练VR作用靶区RLRL作用靶区3 视功能训练 多维调节训练，视物更持久 通过VR与独有技术相结合进行大脑 物象无穷近和无穷远的调节训练有效放松睫状肌，提高和恢复调节功能 缓解双眼疲劳 调节与聚散训练，减小调节滞后、降低AC/A值 改善视网膜的模糊像资料来源：公司官网，沙利文分析 一个账号多个屏幕 15分钟，每天2次，趣味治疗 89%有效率（3个月）NMPA和CE认证 200,000 用户 6大训练模块 8大类训练功能 172 个训练项目 216种刺激模式 1,772种训练模式第一步眼部检查第二步数据导入to Cto B患者旅程第五步视觉训练第七步医生管理与研究第六步自动训练记录第三步自动匹配第四步自动生成个性化方案训练内容驱动器Gabor训练精细刺激训练视觉技巧训练双眼视功能训练信息提取训练对比敏感度训练to B 医院诊所等机构Luminopia37公司简介Luminopia是一家成立于2015年的美国眼科数字疗法公司，致力于利用数字技术为神经视觉障碍提供治疗。公司产品Luminopia One系统已于2021年10月获FDA批准，是第一款用于治疗儿童弱视的数字疗法。该产品通过VR头戴设备向双眼提供不同的电视和电影内容，以促进弱视眼的使用，并鼓励双眼一起工作以获得更好地视物效果。Luminopia One面向B端市场，将由眼科护理专业人员开具处方，并通过在线零售药房分发。除弱视外，公司还与罗切斯特大学、东北大学、马里兰大学分别针对斜视、皮质盲、创伤性脑损伤视力康复开发软件产品。资料来源：公司官网，CB Insight，沙利文分析图30：Luminopia的产品管线适应症合作方产品发现/期临床试验期临床试验获批上市弱视（4-7岁）弱视（8-12岁）弱视（13岁 ）皮质盲（中风）斜视创伤性脑损伤视力康复图31：Luminopia融资历程融资时间融资轮次融资金额投资方2022.10天使轮570万美元SSI Strategy、Shangbay Capital、Sony Innovation Fund、The Vertical Group2020.04贷款25万美元Paycheck Protection Program2019.12种子轮1,111万美元未披露2017.09可转债125万美元未披露2017.06可转债363万美元未披露2017.03商业计划比赛2万美元Impact Pediatric Health2016.12可转债41万美元未披露2016.07可转债25万美元未披露2016.05孵化器/MassChallengeNovaSight38公司简介NovaSight是一家成立于2016年的以色列眼视光创新企业，提供基于眼动追踪的全年龄段视觉保健解决方案，包括视功能筛查和诊断、弱视治疗、近视防控。NovaSight公司有CureSight弱视治疗系统和EyeSwift视功能筛查诊断系统两款核心产品，CureSight系统基于眼动追踪技术3D图像处理算法，患者可以通过佩戴红蓝治疗眼镜在线观看任意视频内容进行弱视治疗，该产品已于2022年9月获FDA批准；EyeSwift Pro系统是一款全面的视力评估设备，由光学图像传感器、自动开关眼镜、红蓝眼镜和基于云的监控系统组成，可以为临床提供精准、快速、全自动的视功能筛查和诊断，检测项目覆盖全年龄段人群。图32：NovaSight的核心产品介绍 CureSight图33：NovaSight的核心产品介绍 EyeSwiftPRO全球首个被证明非劣效“金标准”，遮盖疗法的数字化弱视治疗方案，安全、有效、高依从性。远程监控居家治疗FDA认证双眼视觉治疗医疗级眼动追踪技术AI算法实时图像处理提供定性定量评估，包括视力、眼位、融合功能、立体视、Worth4点等多个测试项目资料来源：公司官网，沙利文分析参考文献391 中华医学会眼科学分会斜视与小儿眼科学组,中国医师协会眼科医师分会斜视与小儿眼科学组.中国儿童弱视防治专家共识（2021年）J.中华眼科杂志,2021,57:336-340.2 Levi D M,Knill D C,Bavelier D.Stereopsis and amblyopia:A mini-review.J.Vision research,2015,114:17-30.3 von Noorden G K,Campos E C.Binocular Vision and Ocular Motility.6th ed.M/OL.4 中华医学会眼科学分会斜视与小儿眼科学组.我国斜视分类专家共识(2015年)J.中华眼科杂志,2015,51:408-410.5 Gopal S,Kelkar J,Kelkar A,et al.Simplified updates on the pathophysiology and recent developments in the treatment ofamblyopia:A reviewJ.Indian J Ophthalmol,2019,67(9):1392-1399.6 Sen S,Singh P,Saxena R.Management of amblyopia in pediatric patients:Current insightsJ.Eye(Lond),2022,36(1):44-56.7 李瑞英,李晓清.双眼治疗在弱视中的应用及进展J.国际眼科杂志,2021,21:275-278.8 Pineles S L,Aakalu V K,Hutchinson A K,et al.Binocular Treatment of Amblyopia:A Report by the American Academy ofOphthalmology.J.Ophthalmology,2020,127(2):261-272.9 Sehgal S,Satgunam P.Quantifying Suppression in Anisometropic Amblyopia With VTS4(Vision Therapy System 4).J.Translational vision science&technology,2020,9(12):24.10 魏润菁,吴金桃,沈政伟,等.视功能训练对不同程度儿童弱视治疗的巩固作用J.国际眼科杂志,2013,13:1432-1433.11 李爱军,布娟,王乐今.多媒体视觉训练系统与传统方法治疗儿童弱视的对比研究J.眼科新进展,2014,34:834-837.12 孟智勇.数字化多媒体系统治疗儿童弱视的疗效观察J.临床医药文献电子杂志,2017,4(80):2.13 田璐,南莉,丁肇凤,等.传统弱视治疗方法联合视功能训练治疗远视性屈光参差性弱视的疗效J.眼科新进展,2018,38:955-958.14 杨璐,李兵,潘含枫.视觉训练系统对屈光性弱视治疗的疗效及视功能的影响J.广东医学,2020,41:609-613.15 陈英,吕露,刘芸,等.4D数字化弱视斜视矫治系统对远视性屈光不正性及屈光参差性弱视的疗效观察J.国际眼科杂志,2021,21:321-324.16 杨莹莹,陶利娟,袁东坡.不同年龄段的间歇性外斜视术后应用数字化多媒体训练的效果J.中国斜视与小儿眼科杂志,2016,24:38-40.17 李彬.压贴三棱镜联合互联网感视知觉训练系统在急性共同性内斜视患者中的应用J.医药论坛杂志,2021,42:84-86.调研方法40 定性调研：本次定性调研采取深度访谈（半结构式访谈），共访谈北京、浙江、广东、四川等四个地区的5位眼科专家，根据调研目的制作访谈大纲，每个访谈均准备备忘表，记录访谈当中的各种情况，每次访谈结束后24h内由研究员对访谈资料进行转录、编码，反复听取录音后，结合访谈提纲及文献资料，进行Excel或word各维度转录、分析、归纳，形成斜弱视数字治疗现状的主要节点，获得医生关于斜弱视数字治疗的主要观点。调研主要包括患者方面、治疗方面、斜弱视数字治疗和未来展望四个方面。定量调研：本次定量调研使用有25个问题的调研问卷，包含填空题、单选题、比重题、表格数值题、多选题、矩阵量表题等，邀请全国的多名眼科医生进行填写，对有效问卷的结果进行Excel或word各维度转录、分析、归纳，了解斜弱视治疗方式、数字治疗应用的考虑因素及效果评价等相关信息。调研涉及医生基本信息、患者情况、治疗方式、其他方面等。局限性说明：本次调查所有数据结论仅限于从已收集到的样本中分析得出，并非普查；由于部分数据由受访者根据主观判断提供，可能存在回忆或反应偏差，且由于回收样本量有限，部分调查结果可能存在偏差。法律声明41 本报告著作权归沙利文所有，未经书面许可，任何机构或个人不得以任何形式翻版、复刻、发表或引用。若征得沙利文同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“沙利文”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节或修改。本报告分析师具有专业研究能力，保证报告数据均来自合法合规渠道，观点产出及数据分析基于分析师对行业的客观理解，本报告不受任何第三方授意或影响。本报告数据和信息均来源于公开信息渠道，沙利文拥有对报告的最终解释权。本报告所涉及的观点或信息仅供参考，不构成任何投资建议。本报告仅在相关法律许可的情况下发放，并仅为提供信息而发放，概不构成任何广告。在法律许可的情况下，沙利文可能会为报告中提及的企业提供或争取提供投融资或咨询等相关服务。本报告所指的公司或投资标的的价值、价格及投资收入可升可跌。本报告的部分信息来源于公开资料，沙利文对该等信息的准确性、完整性或可靠性拥有最终解释权。本文所载的资料、意见及推测仅反映沙利文于发布本报告当日的判断，过往报告中的描述不应作为日后的表现依据，沙利文不保证本报告所含信息保持在最新状态。在不同时期，沙利文可发出与本文所载资料、意见及推测不一致的报告和文章。同时，沙利文对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，读者应当自行关注相应的更新或修改。任何机构或个人应对其利用本报告的数据、分析、研究、部分或者全部内容所进行的一切活动负责并承担该等活动所导致的任何损失或伤害。42联系我们电话: 86 5407 5780 x 8608手机: 86 159 2139 6033邮箱:毛化 Fred Mao弗若斯特沙利文大中华区医疗业务合伙人兼董事总经理联系我们43

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Landscape Overview Q1 2022Cancer Vaccine IndustryPseudo-colored scanning electron micrograph of a cancer cell being attacked by two immune cells.www.deep-pharma.techinfodeep-pharma.techvisualsonline.cancer.govIntroduction and Mindmaps3Level of Cancer Vaccine Innovation of 30 Leading Companies in Drug Discovery Sector8Neoantigen Platform13Key Players18SWOT Analysis22Tumor-Associated Antigens Platform23Key Players27SWOT Analysis30Cellular Platform31Key Players36SWOT Analysis39Table of ContentsAntigenic Essence Platform40Key Players45SWOT Analysis46Oncolytic Viruses Platform47Key Players51SWOT Analysis55Cancer Vaccines Delivery Systems56Key Players60Key Takeaways and General Conclusions 66Appendix:List of Entities70Overview of Proprietary Analytics by Deep Pharma Intelligence84Disclaimer903Deep Pharma IntelligenceThe most powerful weapon against malignancies can be hidden inside the host human body and it is called immune system.Cancer mechanisms usually trick our immune system but a proper therapy can turn our immunity back against the tumor.Thats the very aim of cancer vaccination to activate host immunity cells to destroy the tumour cells.There are multiple platforms developed to obtain cancer vaccines,in this report we are going to discuss 5 of such platforms,which serve as a basement for vaccines creation.Some of these cancer vaccine platforms overlap and evolve out of each other while still have some unique distinguishable features which was a reason for suggested classification.Tumor-Associated AntigensCellularOncolytic VirusesCancer Vaccine PlatformsNeoantigensAntigenic EssenceIntro:What is a Cancer Vaccine?4Deep Pharma IntelligenceAt first,cancer vaccines didnt succeed:the enthusiasm and interest towards this technology dropped after seeing the high level of adverse effects versus low efficacy.However,with the development of sequencing technologies,innovative delivery systems,bioinformatic data treatment strategies and vaccine adjuvants cancer vaccines have more and more prominent chances to become deeply integrated into the market.In 2021 the market size of cancer vaccines was estimated as 4.72 billion US$and it is expected to reach 10.07billion US$in 2022.Considering this tendency,it is reasonable to say that cancer vaccines start forming a separate branch of industry.Cancer Vaccine Industry$4.72billion$10.07billionSequencing technologies Cancer vaccines market size growth 2021-2022Bioinformatic data treatmentAdvanced delivery systems Novel adjuvant technologyFaster,cheaper&more optimized Biologically advanced technologiescytotoxic CD8 T-cells 5Deep Pharma IntelligenceWe targeted cytotoxic CD8 T-cells to kill the cancer cellsWe need to engage both CD8 and memory CD4 T-cells to prolongate the effect We found out that the tumour lysates can activate the immune response to cancerOff-tumor effects became a severe reason for the damage so scientists are working to decrease themWe learnt how to target tumors through their unique mutations-neoantigensTo prevent tumour escape we need to target multiple antigens on the tumour cellIntro:Where is Cancer Vaccination Right Now?Viral VectorsDendritic CellsDNACancer Vaccines and Cell Immunotherapies by Delivery Form Companies-130 Investors-360RNAPeptides and ProteinsInvestorsCompaniesCAR-TArtificial Vectors and Immune Cells Cancer Vaccine Companies Landscape InvestorsCompaniesWhole-cell antigensCancer Vaccines by Antigen TypeTumor-associated antigensTumor-specific antigensCompanies-115 Investors-250Cancer Vaccine Companies Landscape 8Deep Pharma IntelligenceLevel of Cancer Vaccine Innovation of 30 Leading Companies in Drug Discovery Sector8 8Methodology:database creation followed by the detailed analysis of every individual use case by the quantitative and qualitative features such as:cancer vaccine category;complexity and development possibilities of the technology;number of similar products on the market/development pipelines;novelty of the product;addressment of the unmet needs etc.Innovative ApproachBiobohemia1AiVita Biomedical2Gradalis3Editas Medicine4Genocea Biosciences(NASDAQ:GNCA)5Gritstone Oncology(NASDAQ:GRTS)6Heat Biologics(NASDAQ:HTBX)7NexImmune(NASDAQ:NEXI)8Oxford Vacmedix9IO Biotech10Scancell Holdings(LSE:SCLP)11Sorrento Therapeutics(NASDAQ:SRNE)12Ionis Pharma(NASDAQ:IONS)13Rubius Therapeutics(NASDAQ:RUBY)14Arrowhead Pharmaceuticals(NASDAQ:ARWR)15Classic ApproachAgenus Inc.(NASDAQ:AGEN)1AstraZeneca(NSE:ASTRAZEN)2BioNTech(NASDAQ:BNTX)3CureVac(NASDAQ:CVAC)4Vaccitech5Enochian Biosciences(NASDAQ:ENOB)6Immunomic Therapeutics7Inovio Pharmaceuticals(NASDAQ:INO)8GlaxoSmithKline(NYSE:GSK)9Moderna Therapeutics(NASDAQ:MRNA)10Northwest Biotherapeutics(OTC:NWBO)11OncoPep12Gilead Sciences 13PsiOxus Therapeutics14Nykode Therapeutics15Cancer vaccines development shifted into the direction of more specific tumor targeting due to neoantigen platform.Still,the tremendous majority of such neoantigen vaccines dont overcome the problem of tumor escape mutations and the heterogeneity of cancer cells.Only restricted number of innovative platforms try to face and solve both issues of highly specific tumor targeting and escape mutations prevention.They apply new approaches on already developed platforms(such as whole-cell,neoantigen,TAA)or initialize new platform(antigenic essence).9Deep Pharma IntelligenceComparison of Top-30 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&D Expertise in Drug Discovery10Deep Pharma IntelligenceClinical pipeline(phase 3)Clinical pipeline(phase 1-2)Validated R&D Use casesand preclinical pipeline Mildly specific but can address tumor heterogeneity Highly specific but no or limited heterogeneity addressedHighly specific and addresses tumor heterogeneityTumor targeting efficiency Comparison of Top-30 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&D11Deep Pharma IntelligenceComparison of Top-30 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&DCancer vaccine leaders belong both to big pharma companies with multiple directions and to fast-growing start-ups which are more oriented on cancer vaccine development only.Such big pharma companies mostly keep up with mainstream approaches like neoantigens in the form of mRNA vaccines(Moderna Therapeutics and BioNTech)and raise funding from various sources.At the same time there is a drastic growth experienced by companies who apply more innovative approaches.According to the study of TOP-15 cancer vaccine companies with innovative approach at the moment of Q2 2021 they already raised roughly twice as much as during the whole 2020($850 million and$484 million correspondingly).12Deep Pharma IntelligenceAbove$250M$50M-$250M$1M-$50M Mildly specific but can address tumor heterogeneity Highly specific but no or limited heterogeneity addressedHighly specific and addresses tumor heterogeneityLevel of Capital RaisedTumor targeting efficiency Comparison of Top-25 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&DNeoantigen PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEDNA sequencing-first stage for neoantigens identificationNeoantigens represent a large platform in cancer vaccines fied and generally in tumor immunotherapy.Neoantigens include antigens produced by tumor viruses integrated into the genome and antigens originated by mutant proteins,which are abundantly expressed specifically in cancer cells and have strong immunogenicity and tumor heterogeneity.Currently a considerable number of neoantigens have been discovered,which are unique to tumor cells and are not affected by immune tolerance mechanism.14Deep Pharma IntelligenceNeoantigensPrivateSharedCommon across different cancer patients and not present in the normal genomeShared neoantigens that are highly immunogenic have the potential to be screened for use as broad-spectrum therapeutic cancer vaccines for patients with the same mutated gene.Unique to most neoantigens and completely different from patient to patientPersonalized neoantigen preparation drug can only be specifically targeted to each patient,that is,personalized therapyZhang et al.,Frontiers in Immunology(2021)Viral infectionProtein coding sequence mutationGene rearrangementAlternative splicingNeoantigen Platform:Overview201720162012200419882019202115Deep Pharma IntelligenceFirstly applied next-generation sequencing technology to identify immunogenic neoantigens in mouse tumor modelsPersonalized neoantigen peptide and RNA vaccines could induce specific T-cell populations that recognize autologous tumorFirst mass spectrometry identification of neoantigens in human tumor tissueComplete regression in a melanoma patient after infusion of a cell product with a high proportion of neoantigen-reactive T-cellsNeoantigen-directed immune escape in lung cancer evolutionJiang et al.,Journal of Hematology&Oncology(2019)Neoantigen Platform:Development MilestonesStudy reported that antitumor T-cells could recognize aberrant peptides derived from tumor-specific mutationsOutburst of interest to mRNA vaccines development due to Covid-19 pandemic16Deep Pharma IntelligenceCollection of tumor and normal tissueGenome sequencingTranscriptome sequencingBioinformatic candidate idMass spectrometry Evaluationof immuno-genicitySynthetic vaccine(DNA/mRNA/peptides/DC)There are no yet approved neoantigen vaccines,but according to ClinicalTrials.gov search there are 190 cases of neoantigen studies and none of them entered yet the third clinical phase(not considering HPV-vaccines).It is 30 more cases compared to the search results in Q3 2021,which demonstrates a tremendous growth of interests in this cancer vaccines platform.Many of these studies have shown the good application value of neoantigen(Search term is“neoantigen”).However,the study of neoantigen therapy starts relatively late and still in the laboratory stage.The first stages of neoantigen vaccines development are complex and time consuming.Even though genome and transcriptome sequencing technologies are actively developing,they remain a milestone together with bioinformatic treatment of data.As the result,the complications of neoantigen platform overlap with the well-known issues of sequencing cost,speed,data storage and analysis.However,with the rapid digitalisation and a broad introduction of artificial intelligence,smart robotics and data storage technologies these issues are expected to be at least reduced if not almost fully eliminated.Neoantigen Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentStep-by-step scheme of neoantigen cancer vaccine development17Deep Pharma IntelligenceGenocea Biosciences GEN-009 vaccine trial(NCT03633110)is now on the Phase 1/2a clinical trials and have shown the best efficacy among the current neoantigen personalization therapies with an estimated completion date of December 2022.The purpose of this study was to evaluate the safety,tolerability,immunogenicity,and antitumor activity of the personalized vaccine GEN-009 for the treatment of patients with solid tumors,which is targeted at a broad range of cancers.The results so far show that 40 doses of the vaccine have been administered and no dose limiting toxicity(DLT)occurred and so far,no patients who have received the vaccine have relapsed.BioNTech and Moderna are big pharma leaders in development of cancer vaccines of various forms based of neoantigens.BioNTech has 6 cancer vaccines in development with shared neoantigens(FixVac platform)and 2 cancer vaccines owned together with Genentech based on individualized approach(iNeST platform).DiscoveryPre-INDPhase 1/2Phase 3CommercializationGEN-009 Neoantigen vaccine by GenoceaBNT111 Shared neoantigen vaccine by BioNTechPCV mRNA-4157 Neoantigen vaccine by ModernaBNT122 Individualized neoantigen vaccine by BioNTech and GenentechNeoantigen Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentNeoantigen cancer vaccines development pipeline18Deep Pharma IntelligenceBioNTech big pharma company that mostly specializes on various cancer immunotherapies.They own technologies with developed mRNA platform cell therapies antibodies small molecule immunomodulatorsBioNTech is oriented on individualized immunotherapy with patient-specific approach.It requires a complex bioinformatic data treatment,that is why the company gathered expertise in bioinformatics of mutation detection,cancer genomics and immunotherapySource BioNTech ApproachNeoantigen Platform:Key PlayersBioNTechs validated patient-centric bioinformatic processUnique patientSequencing patients tumorMapping of mutationsBioinformatic algorithms Selection of neoepitopes19Deep Pharma IntelligenceFixVac cancer vaccine with shared neoantigensContains selected combinations of unmodified,pharmacologically optimized mRNA,encoding known cancer-specific shared antigens;mRNA is delivered using lipoplex technology.iNeST Individualized Neoantigen Specific Immunotherapy cancer vaccine with private neoantigensContains unmodified,pharmacologically optimized mRNA encoding up to 20 patient-specific neoantigens,delivered by RNA-LPX formulation.BNT 111 Advanced MelanomaBNT 112 Prostate CancerBNT 113 HPV16 Head and Neck CancerBNT 114 Triple Negative Breast CancerBNT 115 Ovarian CancerBNT 116 NSCLCAll of them currently are on phase 1 of clinical trialsBNT 122 Metastatic Melanoma(currently on the phase 2 of clinical trials)And for locally advanced or metastatic solid tumors(currently on the phase 1 of clinical trials)Rights are equally shared with GenentechSources BioNTech Pipeline,BioNTech PlatformsNeoantigen Platform:Key PlayersCancer vaccine can be used for the treatment of group of people and shouldnt be tailored individuallyNeoantigen Platform:Key PlayersGenocea Biosciences owns an innovative approach for neoantigen vaccines development-ATLAS platform.It is a unique bioassay that enables a superior,patient biology-driven approach to identify targets of protective T cell responses.ATLAS zeroes in on only those surface-presented antigens that trigger anti-tumor T cell responses.ATLAS is unique in the way that it can identify pro-tumor inhibitory antigens(Inhibigens),which subvert anti-tumor immune responses.Vaccination with such Inhibigens is proved to drive tumor hyperprogression in mice.Comprehensive identification of patient-and tumor-relevant T-cell responsesTumor biopsyNGSAnalysisBacterial vectors expressing each condidateUnique plasmids for every candidate neoantigenBlood sampleAutologous dendritic cellAutologous T-cell20Deep Pharma IntelligenceMultiplexed cytokine readoutCD4 and CD8 T-cell responsesIdentify inhibigensSources Genocea ScienceHow does the Genoceas ATLAS approach work?Neoantigen Platform:Key Players 21Deep Pharma IntelligenceGenocea Biosciences greatly focuses in the antigen selection for the best tumor targeting and destruction,which lies at the very basement of the ATLAS platform.GEN-009 is a neoantigen vaccine candidate in a Phase 1/2a clinical trial to treat a variety of solid tumors.ATLAS identifies neoantigens optimized both to patients T cell responses and their tumors,underscoring the advantages of the technology for neoantigen selection.Other vaccine candidate GEN-011 belong to the class of adoptive T cell therapy.GEN-011 Neoantigen-activated Peripheral T cells(NPTs)are peripheral blood T cells activated by the ATLAS-identified patient-specific neoantigens and expanded to create a customized therapeutic.Sources Genocea PipelineCollect available fixed tumor and blood sample,send for sequencingPatient sees oncologist,begins SoC ICINeoantigens(up to 20 peptides)synthesized as peptides and formulated with Poly-ICLCPatient receives 5 SC doses over 6 monthsInhibigens and neoantigens identified by ATLASHow does the Genoceas ATLAS approach work?22Deep Pharma IntelligenceNeoantigen Platform:SWOT Analysis Weaknesses The development cycle of neoantigen vaccine is too long Preparation and delivery of vaccines remains a challenge The heterogeneity of the tumor is difficult to resolve with neoantigen platform Limited number of antigens meet the neoantigen criteria Expensive Opportunities Vaccines possibly can enter the clinical trials phase 3 Neoantigen cancer vaccines might be the best personalized solution for cancer treatment Great financial support which moves the platforms faster to clinical research Absolute specificity to the tumor cells Already have products in clinical phase of development Cancer vaccine can be delivered in various forms StrengthsThreats Platform has a limited number of directions to develop further in case of failure It might be substituted with novel platforms which are more cost-effective and highly specific for cancer cells at the same timeOTSWTumor-Associated Antigens PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEMacrophages attacking cancer cellsTumor-Associated Antigens(TAA)are self-proteins that are abnormally expressed by cancer cells.It means they are present both in healthy and cancer cells and differ just by the level of exposure or presentation by cell.This makes TAA slightly easier to discover compared to neoantigens,but at the same time TAA might cause peripheral tolerability issues in patients,lack of T-cell activation and collateral damage.Even though TAA are used for the currently well-developed CAR-T technology,they still remain to be challengeable for cancer vaccines development.24Deep Pharma IntelligenceTumor-Associated AntigensCancer testis antigensOverexpressed proteinsDifferentiation antigensDetected both on healthy and cancer cells of human body but due to the higher amount at malignant cells their detection will be preferableDifferentiation factors are meant to be present at cells only during the early development and are saved only in small subset of cells in developed bodyAre not supposed to be present in healthy adult somatic tissues but are expressed in testicles in male germ cellsTumor-Associated Antigens Platform:Overview25Deep Pharma IntelligenceCancer immunotherapy field experienced at least two significant breakthroughs connected with tumor-associated antigens platform:Promising approval of Provenge cancer vaccine(sipuleucel-T)by FDA for the treatment of prostatic cancer,which used tumor-associated antigen as a target Development and approval of multiple CAR-T therapies which are based on targeting of TAAAntigensDay 1Day 2 3Day 3 4Patient leukapheresisSipuleucel-T is manufacturedPatient is infusedPROVENGECART-CellCAR-T CellA key fighter in the immune systemA specific receptor is added to the T cell T cells with the CAR find and fight cancer cells2010-first FDA approved cancer vaccine 2017-first FDA approved CAR-T Tumor-Associated Antigens Platform:Development MilestonesDiscoveryPre-INDPhase 1/2Phase 3CommercializationNEXI-002 Cellular vaccine for Multiple Myeloma by NeximmuneTumor-associated antigens is one of the most well-developed platforms,thats why there is plenty of clinical candidates even not considering CAR-T and counting only cancer vaccines.At the moment of our research there were roughly 200 cases of tumor-associated antigens studies according to ClinicalTrials.gov search.After approval of Provenge in 2010 no other cancer vaccine entered the global market.Provenge passed clinical trials stage with a low efficiency level,but just enough to pass it,so now it is not as frequently used as we could wish it were and toxic chemotherapy remains to be more effective way to treat prostate cancer.Provenge Cellular vaccine with PAP for prostate cancer by Dendreon PVX-410 TAA vaccine by OncoPep 26Deep Pharma IntelligenceINO-5401 TAA vaccine by Inovio Pharmaceuticals Tumor-Associated Antigens Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentTumor-associated antigens cancer vaccines development pipelineTumor-Associated Antigens Platform:Key Players 27Deep Pharma IntelligenceNexImmune biopharmaceutical company which implements an innovative approach to improve and develop tumor-associated antigens cancer vaccines.They own a nanotechnological Artificial Immune Modulation(AIM)platform.NexImmune constructs“synthetic dendritic cells”in the form of AIM nanoparticles,which are capable of directing a specific T cell-mediated immune response.During antigen presentation T cells can recognize multiple antigens in the form of peptides.This produces T-cells with multiple immune targets for a robust antitumor activity.AIM Nanoparticles induce the production of both memory cells and cytotoxic effector cells.Effector cells will be the main direct mechanism to destroy tumor cells through the release of cytotoxic granules,while memory cells will store in the bloodstream.Sources NexImmune Technology60 nano-metersAIM ACT NanoparticleT-Cell5-7 micronTumor-Associated Antigens Platform:Key Players 28Deep Pharma IntelligenceNexImmune is oriented on few principles in developing cancer vaccines with TAA:The ability to expand T cell populations that recognize and attack multiple antigen-specific targets Consistency in containing T cell subtypes that support anti-tumor potency,self-renewal,proliferation,and long-term T cell survivalSources NexImmune TechnologyInjectable modality is presented by injectable AIM nanoparticles for solid tumorsAdoptive cell therapy modality includes cancer vaccines in the form of donor-or patient-derived T cells for AML,multiple myeloma and solid tumorsAIM nanoparticles are designed to mimic the immune functions of natural antigen presenting cells,such as dendritic cells,by delivering two key immune-directing T cell signalsPatientAIM ACT nanoparticles CREATE the productAIM INJ nanoparticles ARE the productINJECTABLE THERAPEUTICSCELL THERAPYCurrently in preclinical developmentCurrently in phase III clinical trials29Deep Pharma IntelligenceInovio Pharmaceuticals is a biotech company which is oriented on DNA medicines development.One of the main focuses of the company is HPV-vaccines with candidates on the third phase of clinical trials.At the same time there are promising cancer vaccine candidates with tumor-associated antigens in the second phase of clinical trials.SynCon uses a proprietary computer algorithm that has been designed to identify and optimize the DNA sequence of the target antigen.INOVIOs DNA medicines deliver optimized plasmids directly into cells intramuscularly or intradermally using one of INOVIOs proprietary hand-held CELLECTRA smart devices.Sources Inovio DNA Medicines TechnologyINO-5401 cancer vaccineWT1,PSMA,hTERT antigens for glioblastoma multiforme(with PD-1 inhibitor)INO-5151 cancer vaccinePSA,PSMA antigens for prostate cancer(with PD-1 inhibitor and immune modulator)Tumor-Associated Antigens Platform:Key Players 30Deep Pharma IntelligenceTumor-Associated Antigens Platform:SWOT Analysis Weaknesses Cancer vaccines with TAA are not highly specific to tumor cells High number of adverse effects Peripheral tolerability riskOpportunities Cancer vaccine candidates can enter phase 3 of clinical trials Using the experience of FDA approved immunotherapies cam improve the developing products faster There are already examples of FDA approved immunotherapies using TAA Applicable to almost any tumor Lots of accumulated knowledge due to the long time of platform investigation StrengthsThreats his platform is likely to be pushed out of the cancer vaccines field by platforms with higher specificity Provenge cancer vaccine is seldomly used due to the low activity and high cost even though it was FDA approvedOTSWCellular PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEWhole-cell platform for cancer vaccines is the earliest platform developed with the principle“vaccinate with something you want to fight against”.Whole-cell vaccines consist of the all cellular antigens,which means there are tumor-associated antigens and neoantigens included.Unlike TAA or neoantigen platform-whole-cell platform contains both characterized and uncharacterized TAA and TSA.This approach is suitable,in theory,for any solid tumor regardless its mutation burden and the general process of its development takes less steps compared to TAA or neoantigen platforms.32Deep Pharma IntelligenceRazi et al.,Vaccines for Cancer Immunotherapy(2019)Irradiated gene-modified tumor cellsIrradiated gene-modified autologous or allogeneic tumor cells,which were engineered to encode immunostimulatory agents including cytokines and costimulatory molecules.Cellular Platform:Overview33Deep Pharma IntelligenceRazi et al.,Vaccines for Cancer Immunotherapy(2019)Tumor-derived exosomesTumor cell derived exosomes could be obtained from ascites,pleural effusion,and plasma samples of patients;such exosomes comprise various tumor antigens,one of the leading antigens investigated is heat shock proteinTumor cell lysatesWhole tumor cell lysates contain all tumor cell antigens.Autologous or allogeneic lysates could be prepared in different ways leading to cell death:cells can be frozen and thawed repeatedly or irradiated with ultraviolet B(UVB)Cellular Platform:Overview34Deep Pharma IntelligenceFirst cancer patient injected with Coleys toxinFirst report of a human tumor antigen recognized by T-cells,reported by Pierre van der Bruggen,C.Traversari,P.Chomez,et alGVAX failed the clinical trials due to the lack of efficiencyGVAX(whole-cell cancer vaccine)entered the clinical trials phase IIIMitchison et al.discovers passive transport of antitumor immunity in transplant mice Cellular Platform:Development MilestonesThe research in the field moved to the increasing efforts to improve previously developed products by Adding new adjuvants Using different delivery strategies Combining with other forms of immunotherapy Trying to increase the concentration of target antigens200820041991195318932010-2022DiscoveryPre-INDPhase 1/2Phase 3CommercializationDCVax-L for solid tumors(brain and ovarian cancer)by Northwest Biopharmaceuticals Despite the large number of developed products none of them has entered the cancer vaccine market yet.Whole-cell platform for cancer vaccines is an attractive field for various ways of improvement to eliminate its considerable cons such as low efficiency and high toxicity.Heat Biologics is developing its two products:HS-110 and HS-130 by implementing the pan-antigenic self-adjuvant technology.On the other hand Northwest Biopharmaceuticals has a classic approach for cancer vaccines development but focuses more on clinical application optimization for clinicians and patients.Still,history of whole-cell cancer vaccines shows some failures such as one of the most advanced cancer vaccine candidates GVAX which resulted into higher mortality level in clinical trial phase 3 patients.HS-110 vaccine for NSCLC by Heat Biologics35Deep Pharma IntelligenceTAA enriched vaccine for glioblastoma by Aivita(NCT03400917)Cellular Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentCellular cancer vaccines development pipelineCellular Platform:Key Players36Deep Pharma IntelligenceAiVita Biomedical is a medicine company which develops personalized cancer vaccines with a set of TAA-enriched whole-cell antigens.Their therapies are oriented to kill tumor-initiating cells(a small portion of the tumor mass which is the most prolific in the ability to generate additional cancer cells)while implementing pan-antigenic approach.They developed AV-GBM-1-cancer vaccine in the form of autologous dendritic cells loaded with tumor antigens from a short-term cell culture of autologous tumor cellsSources AiVita Cancer ImmunotherapyOn the first steps the sample of the patients tumor undergoes cell culture.The aim of this step is enrichments with tumor-initiating cells and their amplification.It is the most critical stage since it reduces the non-specific signals from cells.Selected in such way tumor cells are used to load antigen-presenting(dendritic)cells,which are delivered to the patient back in the form of subcutaneous injections.Tumor cells isolationImmune cells isolationMonocytes isolationTumor cell cultureEnhancement of TAADendritic cells deriveryDendritic cells are loaded with patients tumor antigensTreatment is administered through the injectionCellular Platform:Key Players37Deep Pharma IntelligenceHeat Biologics is a biotechnology clinical-stage company focused on developing its proprietary“ImPACT”(Immune Pan-Antigen Cytotoxic Therapy)adjuvant technology.It is first-in-class fully human adjuvant system that functions as an immune stimulator and an antigen-delivery system at the same time.Leading product HS-110(viagenpumatucel-L)Vaccine derived from irradiated human lung cancer cells genetically engineered to continually secrete gp96-IgClinical phase II stage,in combination with checkpoint inhibitornivolumab(Opdivo)or pembrolizumab(Keytruda)HS-130 Vaccine derived from irradiated human lung cancer cells expressing the co-stimulatory fusion protein OX40L-IgClinical phase I stage for a wide range of solid tumorsSources Heat Biologics Technology,clinicaltrials.govCellular Platform:Key Players38Deep Pharma IntelligenceNorthwest Biopharmaceuticals biotechnology company focused on discovering,developing and commercializing immunotherapy products that generate and enhance immune responses to treat cancer.This company is fully focused of the development of whole-cell cancer vaccines based on DCVax technology(the technology which implements dendritic cells for a cancer treatment)or simply the direct usage of DC for cancer treatment.Sources Northwest Biopharmaceuticals Product Candidates Dendritic cell cancer vaccine loaded with cancer antigens from tumor lysate from the patients own tumor tissue.DCVax-L is expected to be used for any solid tumor cancers.DCVax-DirectDCVax LThe partially matured dendritic cells are injected directly into the patients tumor(s)it is suitable for the situations in which the tumors are inoperable Besides focusing on the development of cancer vaccine candidates,one of the Northwest Biotherapeutics priorities is a user-friendly approach for both patients and physicians.Simplicity in the vaccine preparation,storage and delivery is one of the top values,which creates a multi-directional approach with a broad coverage of needs.39Deep Pharma IntelligenceCellular Platform:SWOT Analysis WeaknessesCellular noise Low concentration of immunogenic antigensHigher toxicity due to non-specific targeting of healthy cells Low immunogenicityOpportunitiesThe vaccines developed earlier in whole-cell platform which failed clinical trials might be upgraded with innovative platform Targeting of all cellular antigens Natural antigens compositionCost-effective StrengthsThreatsIt might not reach the needed level of efficiency on clinical trials even using adjuvants,checkpoint inhibitors and immune stimulators etc.It is likely to be substituted by more innovative platformGVAX(an advanced product in whole-cell cancer vaccine platform)failed clinical phase 3 with a high mortality rateOTSWAntigenic Essence PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEAntigenic essence platform is an innovative platform which can be considered as a cellular vaccines revitalisation.It implemented the lessons from other platforms and created a novel product.Unlike whole-cell vaccines antigenic essence includes only surface-presented antigens,recognised by immune system.At the same time,unlike neoantigens or tumor-associated antigens antigenic essence targets a wide number of antigens and doesnt require a complex data treatment and only limited application of one proteomics method.41Deep Pharma Intelligence Antiangiogenic SANTAVAC Targeted for tumor cells Preventive cancer vaccinesTherapeutic cancer vaccinesNovel platform-based cancer vaccines Upgrade of previously established vaccinesAntigenic essenceAntigenic Essence Platform:Overview2 Key AdvantagesAntigenic EssenceCost and Time Efficiencypersonalized or group;peptides or dendritic cells;manufacturing friendlyWhole CellApproachRevitalizationmore effectiveand more specific,while eliminatingall limitationsTargetingTumor Micro-environmentkilling any solidtumor bydestroying itsvascular systemAntigenic essence includes only visible for immune system antigensThe size of antigens is optimal to be presented by MHC to immune systemAntigenic essence is a specific footprint of cellular antigensAntigenic essence can target not only cancer cells,but endothelial cells tooAntigenic essence can be a platform for the universal medicine for solid tumorsTargets the whole antigens spectrum-revolutionary antiangiogenic approachAntigenic Essence Platform:Overview42Deep Pharma Intelligence43Deep Pharma IntelligenceHamid et al.,Cancer Immunology and Immunotherapy(2017)Antigenic Essence Platform:Development Milestones20052006-20082009-2010201420122017-20182015-20162020-2021Development of a“cell proteomic footprint”technology,antigenic essence initial stages of developmentFirst patent application and Eurasian patents were granted.The trademark SANTAVAC was registered.USA patent was granted.Cell proteomic footprint technology was published(Biobohemia together with Bruker),antigenic essence vaccine preparation method was publishedPublication of the cancer response escape study as a result of anti-cancer vaccination(Biobohemia with Bruker and Institute of Biomedical Chemistry)The research for antigenic essence was extended to the antiangiogenic cancer vaccine conceptPublication of SANTAVAC concept.European,Korean,etc.patents were granted.Design of final SANTAVAC productsIND packages registration in FDACollaboration net expansion and a growing interest in the platform44Deep Pharma IntelligenceAntigenic essence platform may be considered as a significant upgrade of whole-cell platform.It means that antigenic essence is Cost and time-effective Applicable for all solid tumors regardless their mutation burden status Applicable both for personalized or group medicine Can be used to direct tumor cells or vessels This platform can be a a solution for previously failed whole-cell cancer vaccines or a good collaborator for developing ideas.Right now antigenic essence platform is at preclinical stage of development but according to analysed data it should come to final phases of clinical trials(for example GVAX and CanVaxin)and pass it due to significant revitalization of the technology.Cell line or primary cell cultureAntigenic essence preparationMass spectrometry Natural peptides or peptide-loaded DC vaccineComplex Omics approaches and bioinformatic data treatment are not neededOnly for quality control of antigenic essence products Antigenic Essence Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentStep-by-step scheme of antigenic essence cancer vaccine development45Deep Pharma IntelligenceSpecific surface antigens obtained with an antigenic essence approachIntracellular antigens which create noise in whole-cell vaccines99%1ll antigensNaturally produced antigens by the tumor cells tend to induce the most accurate targeting of these cancer cells.Even though such native-cell antigens are obtained by the appliance of cellular vaccines platform,whole-cell vaccines also have a tremendous majority of ballast intracellular proteins.This cellular noise dillutes target antigens results into the undesired immune response reduces the cancer vaccine specificityThat is why antigenic essence platform met the need to develop a novel cell-based cancer vaccine free from intracellular immunogenic molecules.Antigenic Essence Platform:Key PlayersBiobohemia,Inc.biotechnology company focused on the development of cancer vaccines.They fully own an antigenic essence platform which is based on a deep knowledge in proteomics and provides the tool for a revitalization of cellular vaccines.The antigenic essence technology allows to control the composition,as well as an efficient purification from ballast substances(cellular noise),and evasion of MHC restrictions.46Deep Pharma IntelligenceAntigenic Essence Platform:SWOT Analysis Weaknesses Not directed to target non-solid tumors(20%of cancer cases)Low public awareness about the new technologyOpportunities Can be used to upgrade cellular vaccines developed earlier Can become a new emergent star of cancer vaccines market Potentially can cure any solid tumor Can become a leader in preventive cancer vaccines field Innovative platform which eliminates all the cons of previously developed platforms Targeting of only surface antigens visible for immune system High concentration of antigens Controllable set of antigens in dosesStrengthsThreats The platform is not validated in preclinical study,although preliminary validation is strong Operational capacity,structuring business processesOTSWOncolytic Viruses PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEEngineered oncolytic poliovirus for cancer treatmentCredit:Duke Cancer Institute and cancer.gov48Deep Pharma IntelligenceOncolytic virotherapy is based on the property of some viruses to infect the cells and induce the cell lysis.In case of cancer vaccination these viruses are modified to target cancer cells and enhance the immune response to completely destroy the tumor.Oncolytic viruses cancer vaccines platform is greatly based on the neoantigens and tumor-associated antigens platforms,since the viruses and“taught”to target such antigens on the cancer cells.But due to the drastic uniqueness of the mechanism of action of such vaccines it is fair enough to separate them from other molecular and cellular cancer vaccines.( )INSERTImmune-stimulating genes(-)REMOVEDisease-causing genes(selective targeting of tumors)Oncolytic VirusInfection of tumor cell and virus replicationTumor cell lysisand release of tumor antigens and cytokinesCytokinesVirus attacks other tumor cellsT-cell attacks other tumor cellsActivation of T-cellsLocal inflammation-destruction of tumor microenvironmentOncolytic Viruses Platform:OverviewH1O1 variant approved in China Herpes simplex virus type I(HSV I) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)under the name of T-VEC is developed49Deep Pharma IntelligenceFirst viral infection-induced leukemia regressionFirst clinical trials with engineered virusActive development of oncolytic viruses delivery technologies to reduce side effects for the intravenous injection Use of Adenovirus for cervical cancerNDV and measles virus for leukemiaParvovirus for sarcomaMumps virus for solid tumorsFDA approval of T-VEC oncolytic virus cancer vaccineHamid et al.,Cancer Immunology and Immunotherapy(2017)Oncolytic Viruses Platform:Development Milestones19041955-197519972005200320212015DiscoveryPre-INDPhase 1/2Phase 3CommercializationCAN-2409 Adenovirus for prostate cancer by Candel TherapeuticsFor today there is one FDA approved oncolytic virus immunotherapy-Talimogene laherpavepvec(T-VEC)owned by Amgen.Stil there is active development of oncolytic viruses which would target a wider spectrum of tumors and wont induce the formation of undesired antibodies by the immune system.ONCR-177 HSV for intratumoral injections by OncorusOLVI-VEC for ovarian cancer by Genelux50Deep Pharma IntelligenceParxOryx for GBM by OryxTumor destruction and immune responseT-VEC T-VEC injection into tumorHerpes virus modificationOncolytic Viruses Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentOncolytic viruses cancer vaccines development pipeline51Deep Pharma IntelligenceSources Oncorus TechnologyThey state that their approach not only activates antitumoral immunity but also stimulates the release and presentation of a greater number and variety of neoantigens.One more important mechanism is a synthesis of transgenes which influence tumor microenvironment.Oncorus biotechnology company which develops next-generation viral immunotherapies for oncology.Their technology enables immune system to target cold tumors converting them into hot tumors.Oncolytic Viruses Platform:Key Players Oncolytic Virus(Herpes Simplex-1 Virus or Synthetic VirusResponding Tumor TUMOR CELL T CELL CDCONCOLYTIC VIRUS NK CELL TUMOR CELL LYSISOncorus is moving into two directions in virotherapy field:Herpes Simplex Virus platform and viral RNA platform.The products of such platforms have different delivery approaches:directly intratumoral through the injection and intravenous respectively.52Deep Pharma IntelligenceSources Oncorus TechnologyoHSVONCR-177 is a leading product of this platform which is an oncolytic virus which should be administered directly into the tumor site;consequently this induces immunogenic cancer cell death and drives llasting and systemic anti-tumor responseOncolytic virus brings 5 immunostimulatory agents:IL-12,CCL4,FLT3LG,anti-PD-1 and anti-CTLA-4vRNAThis technology is supposed to be less immunogenic which should result into a lower non-specific immune response.Viral RNA is delivered in lipid nanoparticles.Leading programs ONCR-021 and ONCR-788 are based on coxsackievirus A21(CVA21)and Seneca Valley Virus(SVV)respectivelyOncolytic Viruses Platform:Key Players 53Deep Pharma IntelligenceAdenovirus PlatformCAN-2409 is an engineered gene construct encoding the thymidine kinase gene,which should be transported into infected tumour cells.Administered in the form of intratumoral injection.HSV PlatformCAN-3110 is engineered to express the gene responsible for viral replication only when it is activated by a tumor-specific Nestin promoter.This provides a better regulation of immune response and precise targeting.multifactorial approach which enables virus-based vectors to activate cancer-killing mechanismsOncolytic Viruses Platform:Key Players Candel Therapeutics focuses on preventing the recurrence and progression of cancer by applying viral immunotherapy.They are aimed to reach a low toxicity level which is well suited for the treatment of less aggressive or slower growing cancers.54Deep Pharma IntelligenceGenelux is an innovative biopharmaceutical company which develops oncolytic virotherapy and combines it with other cancer vaccine approaches.Their leading product is Olvi-Vec is currently on the stage 2 of clinical trials and it is stated that it can effectively fight multiple cancers(including both solid tumors and blood malignancies).Genelux owns a Choice Discovery Platform to develop an extensive library oncolytic viruses strains identified from multiple in vitro and in vivo selection criteria.Sources Genelux TechnologyV2ACT(Virus and Vaccine(Neoantigen)-Enhanced Adoptive Cell Therapy)is a unique combinational approach for immunotherapy developed by Genelux.This immunotherapy is aimed to produce a strong immune response and an outburst of primed cancer neoantigen-specific effector T cell precursors Oncolytic Viruses Platform:Key Players Olvi-Vec Immuno-Therapy Chemotherapy(platinum)refractory and/or resistant cancersGeneration Oncolytic VirusRegional(Advantages)Intravenous(Advantages)Local(Advantages)Ability to target advanced and metastatic diseasesAbility to target cancers without prolonged treatment burdenAbility to target and treat tumors of varying sizesRobust immune activation profile55Deep Pharma IntelligenceOncolytic Viruses Platform:SWOT Analysis Weaknesses Usually causes undesirable immune response with extensive antibodies production which neutralise the virus Limited number of the antigens which can be targeted Mostly needs to be administered through the injectionOpportunities Can be efficiently improved through combinational therapies Can become the main mechanism of the tumor immunization if it is not reachable for other therapies Can reach cold tumors and turn them into hot tumors Targets both tumor and its microenvironment Creates a strong immune responseStrengthsThreats Severe side effects resulted by the viral activity regarding healthy cells Gene modified viruses injected into a human body might cause some ethical concernsOTSWCancer Vaccines Delivery Systems DEEP PHARMA INTELLIGENCEEngineered nanoparticles for drug deliveryLiposomes and other lipid-based strategiesPLA and PLGA nanoparticlesExosomesInjectable mesoporous silica nanoparticles(MPS)The Need of Effective Delivery System57Deep Pharma IntelligenceOne of the main challenges in modern immunotherapy is targeting cold tumors(tumors surrounded by immunosuppressive cells)-the subclass of solid tumors.Implementing the appropriate delivery system is the primary way to overcome this challenge.Many clinical trials of cancer vaccines fail because of ineffective delivery methods.For example,vaccination using unmodified peptides generated an overall response rate of only 3%due to difficulty activating antigen-presenting cells.Biopolymers-based delivery systems could enable spatiotemporal presentation to cells and the microenvironment,thus enhancing efficacy and reducing potential adverse effects.Nowadays,the science of biopolymers is rapidly developing,which allows the usage of different biopolymers to overcome various delivery challenges specific to each type of vaccine.Combining advances in biomaterials with a deeper understanding of cancer immunology is critical for developing a clinically effective cancer vaccine platform.Biopolymers-based Delivery SystemsParticulate-based Delivery SystemsScaffold-based Delivery SystemsPLGA scaffolds Hydrogel-based scaffolds Injectable mesoporous silica-based scaffolds Non-degradable DC homing devices Sources Emerging biomaterial-based strategies for personalized therapeutic in situ cancer vaccinesParticulate-based Delivery Systems58Deep Pharma IntelligenceParticulate-based approaches have long been utilized to improve therapeutic delivery to particular tissue areas while minimizing off-target and systemic side effects.Sources Emerging biomaterial-based strategies for personalized therapeutic in situ cancer vaccinesLiposomesLiposomes have a hydrophobic outer layer and a hydrophilic inner core,making them ideal for encapsulating both hydrophobic and hydrophilic medicinal cargo.Stable Long depot action at the injection site Limited loading capacity Once released,vaccines become impossible to retrieve-uncontrollable responsesMPS NanoparticlesExosomesNanoparticlesNanoparticles are used for oncotherapeutics delivery because they display target specificity to the tissue of interest,based on size,charge,surface properties and dissemination strategy.Limited off-target accumulation Limited delivery efficiency Limited loading capacity Limited to a cargo of peptides Exosomes,microvesicles,and apoptotic bodies,which are membrane-bound extracellular vesicles released from the endosomal compartment of most eukaryotic cells,can be used as drug delivery vehicles.Many manufacturing challenges New technology which requires more research before trials in humanMesoporous silica-based(MPS)approaches aim to address the challenge in high variability in delivery efficacy dependent on cellular interactions by leveraging their well-established drug carrier properties and high versatility in conjunction with other materials.Silica is non-toxic material Large loading capacity New technology which requires more research before trials in humanScaffold-based Delivery Systems59Deep Pharma IntelligenceScaffold-based vaccines are structures intended to initiate antitumor immunity locally at the implantation or injection site.For in situ cancer vaccines,most deliver stimulatory adjuvants and antigens to induce in situ DC homing and subsequent antigen-specific immune activation.In general,in situ cancer vaccines utilizing scaffolds must be designed to address three key criteria.They should be macroporous,clinically translatable,and should release immune potentiating adjuvants.PLGA Scaffolds Hydrogel-based Scaffolds Injectable Mesoporous Silica-based Scaffolds Non-degradable DC Homing Devices PLGA scaffold is a biocompatible synthetic linear copolymer characterized by the modified surface for intracellular interactions.Sources Emerging biomaterial-based strategies for personalized therapeutic in situ cancer vaccinesScaffold-based SystemsHydrogel-based scaffold is crosslinked hydrophilic polymer insoluble in water that can be loaded with bioactive molecules forming an enriched microenvironment for cellular interaction.Injectable mesoporous silica-based scaffold is system composed of nano-sized spheres or rods of silica in a predetermined non-specific geometric arrangement for loading with drug.It can be improved by addition of functional groups and capping treatment.Non-degradable DC homing device is an implantable stable medical device for sustained and constant release of therapeutic cargo for different medical applications.SilVacx is a spin-off from Merck AG,which specializes on developing novel delivery systems for cancer immunotherapy,including cancer vaccines.SilVacx technology is based on silicon dioxide nanoparticles,which can help to make cancer vaccines material delivery in the human body efficient and cost-effective.SilVacx project is supported by Life Science Inkubator GmbH(LSI),which is the first time LSI supported a research project originating from a pharma company.The platform is mainly oriented for therapeutic cancer vaccines,but can be used for preventive vaccines as well.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems60Deep Pharma IntelligenceSources SilVacXCurrently the platform is designed for neoepitope-based personalized antitumor vaccines and extremely powerful for HPV(human papillomavirus)induced cancers.SilVacxs technology provides stimulation of the innate immune system stimulation of the adaptive immune systemVirus-sized particles with a virus-like morphology provide an efficient uptake and processing of antigens by dendritic cells.Osivax is a clinical stage biotechnology company,which owns a novel proprietary nanoparticle technology.This technology-oligoDOM-can be applied for many types of vaccines,including cancer vaccines.It is specifically designed to trigger superior T-cell responses,in addition to strong and sustained B-cell responses.In other words,it engages both cytotoxic and memory immune cells.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems61Deep Pharma IntelligenceSources Osivax TechnologyOligoDOM technology was tested with different antigens,as well as within different vaccine forms.It can be combined with recombinant proteins,or mRNA technology,leading to multiple value generation opportunities.Currently Osivax is expanding their portfolio to include cancer targets,such as HPV antigen.Single geneProtein monomeroligoDOM vaccineExpressedAuto-assembleFull length target antigenRecombinant protein from a single gene with three synergistic domainsA large,positively charged,highly immunogenic version of the antigenMidatech Pharma is a pharmaceutical company focused on drug delivery technology and its application for various diseases,including cancer.Midatech owns three drug delivery platforms which enable comprehensive improvement of biodelivery and biodistribution of on-market and pre-approval drugs.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems62Deep Pharma IntelligenceSources Midatech Pharma Technology proprietary 3D printing technology that encapsulates medicines into bioresorbable polymer microspheres with precision characteristicsMicro-encapsulation PLGA polymer depot systemAdvanced piezo printing technologySeveral million microspheres produced per secondultra-small gold nanoparticle(GNP)drug conjugatesThe small size and multi-functional arrangement of molecules around a gold core underpin MidaCores ability to improve biodistribution and targeted drug deliverysolubilises potent molecules that have minimal solubility at biological pH extending available routes of administrationUsed for direct-to-tumor deliveryQ-SpheraMidaCoreMidaSolveAlnylam Pharmaceuticals is a biopharmaceutical company that develops therapy with an RNA interference(RNAi)approach.The companys therapeutic focus areas are genetic medicines,cardio-metabolic diseases,infectious diseases,central nervous system(CNS)and ocular diseases.For delivery of their therapy,Alnylam utilizes two delivery platforms-lipid nanoparticles(LPNs)and conjugates.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems63Deep Pharma IntelligenceSources Alnylam Pharmaceuticals Lipid Nanoparticles ConjugatesAlnylam has an approved iRNA therapy that utilizes LNP-based delivery-ONPATTRO(patisiran).LNPs are chemically synthesized multicomponent lipid formulations(100 nm in size)that encapsulate siRNAs and deliver the medicine to the target tissue.LNPs protect the drug from degradation by ubiquitous nucleases.LNPs in ONPATTRO have an affinity for apolipoprotein E which is expressed on the surface of hepatocytes,that allows the accurate delivery of siRNA to the liver.Conjugates are single chemical entities that have siRNA coupled to target ligands to aid them in finding their way to a particular cell or tissue in the body.The ligand attached to the siRNA has an affinity to the receptor on the target cell,which creates a“lock and key”system.Alnylam has developed two conjugate approaches to enable targeted delivery to the liver and the central nervous system(CNS).The company utilises GalNAc conjugates that bind to the asialoglycoprotein receptor for targeting the liver,which is abundantly expressed on liver cells(hepatocytes).pHLIP is a company that develops peptide-based targeted delivery platforms to cure cancer,inflammation and other acidic tissue diseases.Their innovative platform pHLIPs(pH-Low Insertion Peptides)is a platform technology of pH-sensitive peptides that exploit pH differences between healthy and diseased cells as a biomarker for targeting and delivering therapeutic and imaging agents to cells in acidic diseased tissues.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems64Deep Pharma IntelligenceSources Philip Inc.Molecular Mechanism:pHLIP peptides sense and target pH at cell surfaces,where the pH is the lowest,thus providing high sensitivity.pHLIP peptides exploit folding and insertion across the cell membrane,a cooperative process that gives high specificity.pHLIP peptides do not target or accumulate in cells with normal surface pH in healthy tissue.Codiak Biosciences is a biopharmaceutical company focused on pioneering the development of exosome-based therapeutics.Codiak created the engEx Platform,which allows us to build and engineer exosomes with unique features,load them with a variety of therapeutic compounds,and guide their tropism to particular target cells.The platform uses exosome-associated proteins-PTGFRN and BASP1 as scaffolds to direct proteins of interest(targeting ligands and therapeutic molecules)to the surface or the lumen of exosomes.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems65Deep Pharma IntelligenceSources Exosomes have the potential to be a beneficial therapeutic method due to their capacity to selectively transport a wide range of therapeutic payloads to cells,opening the door to a wide range of possible applications in illnesses that have eluded other treatments.Targeted DeliveryImmune SilentMulti-FunctionalExosome tropism can be designed so they reach specific cell types in the body.The targeted delivery enhances drug efficacy and safety.Exosomes are composed of natural human proteins and lipids,making them inherently non-immunogenic.Exosomes can be loaded with multiple different types of molecules and can influence their targets in multiple ways.Key Takeaways and General Conclusions DEEP PHARMA INTELLIGENCE67Deep Pharma IntelligenceThe graph demonstrates the growing number of publications mentioning cancer vaccines by year.Over a decade the annual publishing grew more than 2.5 fold and is expected to continue increasing.Sources PubMed Databasepredicted number by the end of 2022Key Takeaways The interest in cancer vaccination is continually growing and is currently experiencing an outburst in 2021.This mature field of immunotherapy requires novel approaches and revitalization solutions.The most actively developing platform right now is neoantigens platform,which we observe from analysing the lead products of big pharmaceutical companies.The most prominent research vectors in the field of cancer vaccines are aimed at enhancement of immunogenicity while reducing a non-targeted damage of healthy cells,targeting multiple antigens and developing an universal vaccine for a broad spectrum of malignancies.68Deep Pharma IntelligenceBesides the common tendency of having the highest number of product candidates on the first phases of clinical trials,there is an even distribution of numbers depending on the delivery form of cancer vaccine.Peptide/protein form was represented by over 115 candidates on different stages of clinical trials being the leading platform for vaccine delivery to the target cells.Dendritic cells appear to be the second leader with already approved Sipuleucel-T.Fewer number of cancer vaccines are delivered in the form of DNA and RNA,which can be due to higher cost of development and younger age of the platform.The information is given according to the clinicaltrials.gov investigation by Cuzzubbo et al.Key Takeaways69Deep Pharma IntelligenceWe have reviewed the 5 cancer vaccine platforms which are actively developing their products to enter the market of immunotherapy.As a result we conducted assessment of more than 150 companies and R&D centers,and detailed analysis of more than 30 of them.Identified cancer vaccine platforms have distinguishable features and development timelines,as well as representative companies with the products pipelines.All the reviewed key player companies,in our opinion,possess strong R&D bases,have well-developed level of technology and intellectual property and large total addressable markets for their products.We believe that cancer vaccine development is moving into the direction of more specific tumour targeting while reducing side effects by the novel delivery methods,antigen identification applications or vaccine preparation process itself.Currently,the major attention is paid to neoantigen platform,but it will probably be pushed out with such growing cancer vaccine platform as antigenic essence,which is likely to combine a high specificity,efficiency and time-and cost-effectiveness.General ConclusionsAppendix:List of EntitiesDEEP PHARMA INTELLIGENCEDeep Pharma Intelligence71150 Cancer Vaccine ompaniesAmgenAgenus Inc.AiVita BiomedicalAntigen ExpressAdaptVac1Aeon Therapeutics234Allogene Therapeutics5Alnylam Pharmaceuticals6Amal Therapeutics7Anixa Biosciences8910Antion BiosciencesApeiron BiologicsArrowhead Pharmaceuticals1112Arcellx1314AstraZeneca15Boehringer IngelheimAvrobioBavarian NordicBrightPath BiotherapeuticsAutolus16AVAX Technologies171819BioMedicure20BioNTech21BioVaxys22BriaCell Therapeutics232425CalviriCaroGenCeldara Medical2627CARsgen Therapeutics2829Celgene30DendreonCelyadCodiak BiosciencesEditas MedicineCellectis31Celularity323334Corixa Corporation35CureVac36Defence Therapeutics37Dynavax Technologies Corporation383940Elicio TherapeuticsElios TherapeuticsEnochian Biosciences4142Enara Bio4344EpiThany45Deep Pharma Intelligence72150 Cancer Vaccine ompaniesFrame TherapeuticseTheRNAEvaxion BiotechGemVax&KaelEpitopoietic Research Corporation46EpiVax Oncology474849ExploRNA Therapeutics50EXUMA Biotech51Flow Pharma52Galena Biopharma535455Geneos TherapeuticsGenerex BiotechnologyGeovax5657Genocea Biosciences5859GlaxoSmithKline60ImmunicumGritstone OncologyHeat BiologicsImmunoRestorationGracell Biotechnologies61Gradalis626364Hookipa Pharma65Hubro Therapeutics66Immunetune67Immunomic Therapeutics686970ImvaxInovio PharmaceuticalsIO Biotech7172InProTher ApS7374Ionis Pharmaceuticals75Lytix BiopharmaJuno TherapeuticsKhloris BiosciencesMaxiVAXISA Pharmaceuticals76Janssen Pharmaceuticals777879Kite Pharma80Lava Therapeutics81Legend Biotech82Magenta838485MedigeneMidatech PharmaMustang Bio8687Moderna Therapeutics8889Neuvogen90Deep Pharma Intelligence73150 Cancer Vaccine ompaniesOnco Therapy ScienceNoile-Immune BiotechNorthwest BiotherapeuticsONYvaxNewLink Genetics Corporation91NexImmune929394Nouscom95NovaRx96Nykode Therapeutics97OncoPep9899100Oryx Translational MedicineOsivaxOxVax101102Oxford Vacmedix103104PDC*line Pharma105Providence TherapeuticspHLIPPhoreus BiotechRegen BioPharmaPepscan106Personalis107108109Polynoma110Precision BioSciences111ProMab Biotechnologies112PsiOxus Therapeutics113114115Rhovac ApSRNAimmuneRubius Therapeutics116117Roche118119SapVax120Deep Pharma Intelligence74150 Cancer Vaccine ompaniesOnco Therapy ScienceNoile-Immune BiotechNorthwest BiotherapeuticsONYvaxNewLink Genetics Corporation136NexImmune137138139Nouscom140NovaRx141Nykode Therapeutics142OncoPep143144145Oryx Translational MedicineOsivaxOxVax146147Oxford Vacmedix148149PDC*line Pharma150Southwest Oncology GroupSensei BiotherapeuticsSilvacxStrike PharmaScancell Holdings121SELLAS Life Sciences122123124Socium Therapeutics125Sonoma126Sorrento Therapeutics127SpyBiotech128129130Sumitomo Pharma OncologyTakeda PharmaceuticalsTargovax131132Takis Biotech133134Tmunity Therapeutics135Deep Pharma Intelligence75390 Cancer Vaccine InvestorsAdage Capital Management5AM VenturesAbingworthAlaska Permanent Fund3B Future Health Fund14BIO Capital234Accelerate New York Seed Fund5Access BridgeGap Ventures6Access Industries7Aisling Capital8910Alexandria Venture InvestmentsAlgot InvestAlly Bridge Group1112Alliance of Angels1314AFLA15ArrowMark PartnersAndera PartnersAndreessen HorowitzAtlas VentureAmgen Ventures16Anaxago171819Apeiron Investment Group20ARCH Venture Partners21Arix Bioscience22Asymmetry Ventures232425Auriga PartnersBWVBaker Brothers Advisors LLC2627Baillie Gifford2829BankInvest Biomedical Venture30BARDABe The Match BioTherapiesBezos ExpeditionsBioNTechBarer&Son Capital31BB Biotech Ventures323334Bill&Melinda Gates Foundation35Binex36BioAtla37BioMedPartners383940Biox BiosciencesBirk VentureBlackstone Life Sciences4142Blackstone Group4344BNP Paribas Private Equity45Deep Pharma Intelligence76390 Cancer Vaccine InvestorsBrightEdge FundBpifranceBraavos Investment AdvisersBusiness FinlandBIVF46Boxer Capital474849Brace Pharma50Brain Asset Management51Brainchild Holdings52Bristol Myers Squibb535455BXR Partners LLPCaaS Capital ManagementCIRM5657Calculus Capital5859California Technology Ventures60CelgeneCancer RopCARB-XCMMTCAM Capital61Cambrian Biopharma626364Care Capital65Casdin Capital66Catalio Capital Management67Chartwave686970Cherwell CapitalCGPHHClarus Ventures7172Clal Biotechnology Industries7374CEPI75Deep Track CapitalCrimson PeakCrystal BioscienceDTRAConnecticut Innovations76Cormorant Asset Management777879Dai-ichi Life80DARPA81DBJ Capital82Deerfield Capital Management838485DPCM LPDragasac LimitedEDBI8687EcoR1 Capital8889EFung Capital90Deep Pharma Intelligence77390 Cancer Vaccine InvestorsF1 BioVenturesEuropean Innovation CouncilEuropean Investment BankFlagship PioneeringEIR Ventures91European Commission929394Eventide95Evotec96F-Prime Capital97FMRC9899100Flerie InvestFortress Investment GroupFrazier Healthcare Partners101102Franklin Templeton Investments103104Fund 105GlaxoSmithKlineGeneMatrixGenzymeGreat Point PartnersFuture Planet Capital106Future Ventures107108109German Federal Ministry of ER110Gilde Healthcare111Gilead Sciences112Global Bio Fund113114115GrifolsGVHansongneotech116117Hambro Perks Ltd.118119HBM Healthcare Investments AG120Hunza VenturesHoratio Ventures NYCHorizon 2020Idinvest PartnersHigh-Tech Grunderfonds121Hillhouse Capital Group122123124Horizon Technology Finance125Hudson Bay Capital Management126Human Longevity127Hygea VCT128129130Imperial Innovationsinfinitas capital groupInnovation Fund Denmark131132Innovation Engine133134Innovation Norway135Deep Pharma Intelligence78390 Cancer Vaccine InvestorsJennison AssociatesInvusIppon CapitalJM Family EnterprisesInovio Pharmaceuticals136Invesco137138139Irving Investors140Janus Henderson Investors141Jebsen Capital142JIC 143144145Johnson&Johnson InnovationJolly Innovation VenturesKeiretsu Capital146147Kaitai Capital148149Keiretsu Forum150Korify Capital AGKhosla VenturesKing Star CapitalKSPKeiretsu Forum Northwest151KfW152153154Kinled Holding155Kleiner Perkins156Korea Investment Partners157Kreftforeningen158159160KTB VenturesKukje PharmaLandeskreditbank BW161162Kurma Partners163164LBBW Asset Management165Lifeforce CapitalLeukemia&Lymphoma SocietyLife Science AngelsLilly Asia VenturesLead Compass Investment166Leerink Partners167168169Life Sciences Pennsylvania170Life Sciences Partners171Life Sciences Research Partners.172Lightspeed Venture Partners173174175Livzon Pharmaceutical GroupLoyal Valley CapitalLSP BioVentures176177LSP178179Luminous Ventures180Deep Pharma Intelligence79390 Cancer Vaccine InvestorsMeusinvest(Noshaq)Lupus VenturesM&G InvestmentsMinority Angel Investor NetworkLundbeckfonden Emerge181Lundbeckfonden Ventures182183184MBLVC185Mercia Asset Management PLC186Merck187Mid Atlantic Bio Angels188189190Mirae Asset Global InvestmentsMiraeAsset Financial GroupMohr Davidow Ventures191192MKB&Technofonds Flevoland193194MCRF195Nextech InvestMRL Ventures FundMSD PartnersNippon Venture CapitalMoore Strategic Ventures196Morningside Venture Partners197198199National Cancer Institute200National Institutes of Health201New Enterprise Associates202NextWaveBio203204205Norinnova ForvaltningNorinnova InvestNorwegian Research Council206207Northleaf Capital Partners208209Novalis LifeSciences210Oxford Capital PartnersODYSSEE VENTUREOmega FundsOxford Sciences InnovationNovartis211Novo Ventures212213214OrbiMed215Osage University Partners216Outsized Ventures217Oxford Investment Consultants 218219220Oxford University InnovationPenn Medicine Co-Investment Pfizer Venture Investments221222Perceptive Advisors223224PFM Health Sciences225Deep Pharma Intelligence80Deep Pharma Intelligence80390 Cancer Vaccine InvestorsPoint72Pictet Private Equity Investors.Piedmont Capital PartnersPPM Oost NVPhoton Fund226Picasso Kapital227228229Piper Sandler230Platinum Asset Management231PMV232Pontifax AgTech233234235Presight CapitalPura Vida InvestmentsQatar Investment Authority236237Pureos Bioventures238239RA Capital Management240Runway Growth CapitalRegeneronRidgeback CapitalSAIKYORadium Hospital Research Foundation241Redmile Group242243244Riverbank Capital Securities245Robin Hood Ventures2 46Rotating Boulder Fund247S.R.I.W.248249250Skorn Invest NordSambrinvestSand Hill Angels251252Samsara BioCapital253254Sanofi Ventures255SSSBSchroder AdveqSection 32Shinhan-Cognitive Start-up FundSansei Capital Investment256Sante Ventures257258259Sequoia Capital260Serrado Capital261SFPI-FPIM262Shibuya Kogyo263264265Shiyu CapitalSilence TherapeuticsSirnaomics266267Sinobioway Group268269Sirona Capital270Deep Pharma Intelligence81Deep Pharma Intelligence81390 Cancer Vaccine InvestorsSparebanken Nord-NorgeSofinnova PartnersSoftBankStanford UniversitySixty Degree Capital271Smooth River272273274Sorrento Therapeutics275Sosei CVC276South China Venture Capital277SR One278279280Summer CapitalSunstone Life Science VenturesSurveyor Capital281282SunTerra Capital283284SV Health Investors285TencentTakedaTakeda VenturesTeralys CapitalSyncona Partners LLP286T.Rowe Price287288289TCG Crossover290Technofund Flevoland291Temasek Holdings292Tera Science293294295The Future FundThe Longevity FundThird Rock Ventures296297The Watermill Group298299TPG300UTC Investment Co.Two RiverU.S.Department of DefenseVenrockTrend Investment Group301Trygve Schiorbeck302303304UCLB305United Therapeutics306University of Pennsylvania307venBio Select Advisor308309310Versant VenturesVienna Insurance GroupVivo Capital311312Viking Global Investors313314Wageningen Business Generator3158282390 Cancer Vaccine InvestorsYsios CapitalWoodford Investment Xfund4PPF GroupWellington Management316Westlake Village BioPartners317318319YTLO320Yijing Capital321York Capital Management322Yukon Partners323324325Alexandria VentureAlpha HoldingsArie Belldegrun326327Alta Partners328329BiGEN330DCI PartnersBoris NikolicCardinal PartnersHealthcare InnovationBill Maris331Blackstone Credit332333334Cdric Delorme335Citadel336David Castle337Duke Management Company338339340Heritage GroupHLB CoJacque J.Sokolov341342Ibis Capital Partners343344John Sigurd Svendsen345Quantum Technology PartnersMitzi KrockoverNovo HoldingsSFC CoMason Ng346Matthew Katz347348349Oxford Technology Management350Oystein Rekdal351Polaris Partners352SCALE AI353354355Starr Insurance CompaniesThynk Capital,LLC.VI Partners356357Tony Robbins358359Alice Ventures360Deep Pharma IntelligenceDeep Pharma Intelligence8383390 Cancer Vaccine InvestorsDroia VenturesAvidity PartnersBay City CapitalForward VenturesAlta Berkeley Venture Partners361Ames Seed Capital362363364Biotechnology Value Fund365Chicagoland Investors366CRG367Excalibur Fund Managers368369370GF SecuritiesGlobal health sciences venture fundHP WILD HOLDING AG371372Hercules Capital373374InterWest Partners375Square 1 BankMidwest OilseedsNational Institute of Allergy and Infectious DiseasesTLP Investment PartnersIowa Capital Management376Magnetar Capital377378379NLG Advisors380OVP Venture Partners381Quark Venture382Terra Magnum Capital Partners383384385Vida VenturesZiff Capital PartnersEnterprise Partners3863873i Group388389WILD Group Management390Deep Pharma IntelligenceDeep Pharma IntelligenceOverview of Proprietary Analytics by Deep Pharma IntelligenceDEEP PHARMA INTELLIGENCE85Deep Pharma IntelligenceDeep Pharma Intelligence is producing regular analytical reports on major areas of high-potential in the pharmaceutical and healthcare industries,maintaining ratings of companies and governments based on their innovation potential and business activity in the BioTech space,and providing strategic consulting and investment intelligence services to top-tier clients,including major investment funds and banks,family offices,insurance companies,government organizations,and big pharma companies among others.The company is a joint venture between the two highly specialized UK-based market intelligence hubs in Pharma/BioTech space:Pharma Division of Deep Knowledge Analytics(PD-DKA),a specialized subsidiary of Deep Knowledge Analytics(DKA),the leading analytical entity specifically focused on deep intelligence of the high-potential areas in the pharma industry,including artificial intelligence(AI)for drug discovery sector.Deep Knowledge Analytics Pharma Division serves as the main source of investment intelligence and analytics for AI-Pharma,a specialized index hedge fund for the AI in the drug discovery sector.PD-DKAs insights are frequently covered by top media such as Forbes and the Financial Times,and are acknowledged by top pharma executives.Recently,MIT named this division a top technology think-tank,acknowledging the AI ranking framework it developed.BPT Analytics(BiopharmaTrend)-a rapidly growing analytical portal and media resource,dedicated to tracking emerging companies(startups/scaleups),innovations,investments,and trends in the pharma and biotech space.BiopharmaTrends reports and articles were referenced by Deloitte,Forbes,and other high profile media and consulting companies.BiopharmaTrend is a media partner to a number of top-tier conferences and symposia in preclinical and clinical research,and healthcare research.About Deep Pharma Intelligence86Deep Pharma IntelligenceServices:Investment landscape profiling,identifying investment ideas in the biotech/healthcare tech space Preliminary due-diligence(business,science and technology,intellectual property(IP)profiling,freedom of operation assessment,legal assessment etc)Comprehensive due-diligence(deep business,science and technology assessment,IP and legal assessment,growth potential assessment etc)Infringement analysis of technology(i.g.If you plan to partner or invest in a data-analytics biotechs,or AI-development vendors,it is essential to understand their technological assets,both in terms of innovation potential and in terms of legal protection and non-infringement risk management)SWOT analysis of companies and technological sectors,competitive profiling Industry profiling and growth strategy development for top-tier companies and governments.Deep Pharma Intelligence(DPI)is a strategic partner to the leading Life Science organizations,investment institutions(VC funds,investment banks),and governments across the globe in matters related to investments,strategic positioning,and policy development in the areas of pharmaceutical and biotech research,and healthcare tech.While Deep Pharma Intelligence is regularly producing open industry reports covering high-growth sectors in the Life Sciences,including artificial intelligence(AI),digital health,and new therapies,some of the more in-depth research is only available to our clients and strategic partners under the“Proprietary Analytics”category.Our range of proprietary services includes custom consulting projects,based on the specific customer needs,as well as a collection of pre-produced“ready-to-use”proprietary reports,produced by our research team,covering general trends and specific action ideas and strategy insights related to the most promising investment prospects(e.g.new technologies,biotech startups),M&A prospects(e.g.pipeline development targets),and strategic growth ideas(trends profiling,industry overviews etc).Overview of Proprietary Analytics by Deep Pharma Intelligence87Deep Pharma IntelligenceThe value our reports can deliver:Deep analysis of the deal-making prospects in the biotech and healthcare tech space,identification of top mini-trends and larger tendencies in innovations and technology adoption(e.g.AI,blockchain,eHealth tech,longevity biomarkers,new therapeutics and therapies etc.)Tangible forecasts on the 3-5 years horizon,providing an overview of future scenarios of the development of various technologies in the pharma industry Practical guides for adopting various technological solutions and best practises,vendor profiling and contract research strategy building Analysis of key market players in the emerging and high-growth areas of the pharmaceutical and biotech industries.The parties who gain early access to these reports will have deep expertise on how their strategic agendas can be optimized in order to leverage novel research,new technologies,and emerging market opportunities,and stay competitive in a rapidly-changing technological environment,and taking into account shifting global priorities and trends.Proprietary ReportsThere are a few 40 page reports delivering practical answers to these specific questions in order to optimize the short and long-term strategies of biopharma corporations and other institutions related to the industry,with a newly updated edition being released each quarter,incrementally increasing the precision,practicality and actionability of its technological and financial analysis.Our reports are supported by our rapidly developing data mining engine,data visualization platform and analytics dashboards.Overview of Proprietary Analytics by Deep Pharma Intelligence88Deep Pharma IntelligenceDeep Pharma Intelligence:Analytical DashboardOur company is building a sophisticated cloud-based engine for advanced market and business intelligence in the pharmaceutical and healthcare industries.It includes data mining engine,infrastructure for expert data curation,and advanced visualization dashboards,including mindmaps,knowledge graphs,and 3-dimensional visualizations.Visit our dashboard to learn more:www.platform.dkv.global/dashboards/ai-for-drug-discoveryDeep Pharma Intelligence:Analytical Reports89Deep Pharma IntelligenceArtificial Intelligence for Drug Discovery Landscape Overview,Q1 2022 is an analytical report created by Deep Pharma Intelligence company that aims to provide a comprehensive overview of the industry landscape in what pertains adoption of AI in drug discovery,clinical research and other aspects of pharmaceutical R&D.Learn more:www.deep-pharma.tech/ai-in-drug-discovery-2022-q1Landscape of Advanced Technology Companies in Pharmaceutical Industry Q4 2021 is an analytical report that provides insights about the expansion of technology developers and vendors into the pharmaceutical space,and their increasing role and influence on the overall success of drug discovery and pharmaceutical business.Learn more:www.deep-pharma.tech/technology-report-q4-2021Deep Pharma Intelligence(DPI)Disclaimer.The information and opinions in this report were prepared by Deep Pharma Intelligence.The information herein is believed by DPI to be reliable but DPI makes no representation as to the accuracy or completeness of such information.There is no guarantee that the views and opinions expressed in this communication will come to pass.DPI may provide,may have provided or may seek to provide advisory services to one or more companies mentioned herein.In addition,employees of DPI may have purchased or may purchase securities in one or more companies mentioned in this report.Opinions,estimates and analyses in this report constitute the current judgment of the author as of the date of this report.They do not necessarily reflect the opinions of DPI and are subject to change without notice.DPI has no obligation to update,modify or amend this report or to otherwise notify a reader thereof in the event that any matter stated herein,or any opinion,estimate,forecast or analysis set forth herein,changes or subsequently becomes inaccurate.This report is provided for informational purposes only.It is not to be construed as an offer to buy or sell or a solicitation of an offer to buy or sell any financial instruments or to participate in any particular trading strategy in any jurisdiction.E-mail:infodeep-pharma.techWebsite:www.deep-pharma.techLink to the Report:www.deep-pharma.tech/landscape-of-cancer-vaccines

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Q4 2022Cancer Vaccine Industrywww.deep-pharma.techinfodeep-pharma.techOverview Introduction and Mindmaps3Level of Cancer Vaccine Innovation of 30 Leading Companies in Drug Discovery Sector9Neoantigen Platform14Key Players21SWOT Analysis25Tumour-Associated Antigens Platform26Key Players31SWOT Analysis34Cellular Platform35Key Players41SWOT Analysis44Table of ContentsAntigenic Essence Platform45Key Players48SWOT Analysis51Oncolytic Viruses Platform52Key Players55SWOT Analysis60Cancer Vaccines Delivery Systems61Key Players65Key Takeaways and General Conclusions 71General Conclusions74Overview of Proprietary Analytics by Deep Pharma Intelligence75Disclaimer803Deep Pharma IntelligenceThe most powerful weapon against malignancies can be hidden inside the host human body,and it is called immune system.Cancer mechanisms usually trick our immune system,but a proper therapy can turn our immunity back against the tumour.This is the aim of cancer vaccination to activate host immunity cells to destroy the tumour cells.A number of FDA-approved vaccines are cancer prevention vaccines,proving that cancer vaccines are more than just a pipe dream.Researchers nowadays are developing vaccines with the goal of reliably and effectively inducing the immune system to target cancer cells.Additionally,they are looking into additional strategies to improve the immune systems response to malignant cells.Tumour-Associated AntigensCellularOncolytic VirusesCancer Vaccine PlatformsNeoantigensAntigenic EssenceIntro:What is a Cancer Vaccine?Neoantigen PlatformDeveloping vaccines based on specific class of antigens which include those created by tumour viruses that have integrated into the genome and those produced by mutant proteins.They are abundantly expressed only in cancer cells and have a high immunogenicity and tumour heterogeneity.Tumour-Associated Antigens PlatformDeveloping vaccines based on antigens that are inappropriately expressed by cancer cells.The antigens are present in both healthy and cancerous cells,with the only difference being the degree of exposure or presentation by the cell.Cellular PlatformDeveloping vaccines by considering all cellular antigens,including tumour-associated antigens(TAA)and neoantigens.Whole-cell platforms,as opposed to TAA or neoantigen platforms,contain both recognised and uncharacterised TAA and tumour-specific antigens TSA.Oncolytic viruses platformDeveloping vaccines through viruses modified to target cancer cells and enhance the immune response to completely destroy the tumour.Antigenic Essence PlatformDeveloping vaccines by using surface-presented antigens,recognised by human immune system.0501020304Cancer Vaccine Platforms ClassificationThere are multiple platforms developed to obtain cancer vaccines.In this report we are going to discuss five such platforms,which serve as a basement for vaccines creation.Some of these cancer vaccine platforms overlap and evolve out of each other while other still have some unique distinguishable features,which was a reason for suggested classification.4Deep Pharma Intelligence5 Cancer Vaccine Platformscytotoxic CD8 T-cells 5Deep Pharma IntelligenceWe targeted cytotoxic CD8 T-cells to kill the cancer cells.We need to engage both CD8 and memory CD4 T-cells to prolongate the effect.We found out that the tumour lysates can activate the immune response to cancer.Off-tumour effects became a severe reason for cellular damage,so scientists are working to decrease them.We learnt how to target tumours through their unique mutations neoantigens.To prevent tumour escape,we need to target multiple antigens on the tumour cell.Intro:Where is Cancer Vaccination Right Now?6Deep Pharma IntelligenceAt first,cancer vaccines did not succeed:the enthusiasm and interest towards this technology dropped after seeing the high level of adverse effects versus low efficacy.However,with the development of sequencing technologies,innovative delivery systems,bioinformatic data treatment strategies,and vaccine adjuvants,cancer vaccines have more and more prominent chances to become deeply integrated into the market.In 2021,the market size of cancer vaccines was estimated as US$10.72 billion,and it has reached$16.47billion in 2022.Considering this tendency,it is reasonable to say that cancer vaccines start forming a separate branch of industry.Cancer Vaccine Industry$10.72billion$16.47billionSequencing technologies Cancer vaccines market size growth 2021-2022Bioinformatic data treatmentAdvanced delivery systems Novel adjuvant technologyFaster,cheaper,and more optimised Biologically advanced technologiesInvestorsCompaniesWhole-cell antigensCancer Vaccines by Antigen TypeTumour-associated antigensTumour-specific antigensCompanies 150 Investors 350Cancer Vaccine Companies Landscape View More:www.deep-pharma.techViral VectorsDendritic CellsDNACancer Vaccines and Cell Immunotherapies by Delivery Form Companies 170 Investors 420RNAPeptides and ProteinsInvestorsCompaniesCAR-TArtificial Vectors and Immune Cells Cancer Vaccine Companies Landscape View More:www.deep-pharma.tech9Deep Pharma IntelligenceLevel of Cancer Vaccine Innovation of 40 Leading Companies in Drug Discovery Sector9 9Methodology:database creation followed by the detailed analysis of every individual use case by the quantitative and qualitative features such as cancer vaccine category;complexity and development possibilities of the technology;number of similar products on the market/development pipelines;novelty of the product;addressment of the unmet needs,etc.Innovative ApproachAiVita Biomedical1Arrowhead Pharmaceuticals(NASDAQ:ARWR)2Biobohemia3CimCure4Editas Medicine5Epitopea6Genocea Biosciences(NASDAQ:GNCA)7Gradalis8Gritstone Oncology(NASDAQ:GRTS)9Heat Biologics(NASDAQ:HTBX)10Hookipa Biotech(NASDAQ:HOOK)11ImCheck12IO Biotech13Ionis Pharma(NASDAQ:IONS)14Iovance Biotherapeutics(NASDAQ:IOVA)15Classic ApproachAdaptimmune(NASDAQ:ADAP)1ADC Therapeutics(NYSE:ADCT)2Affimed Therapeutics(NASDAQ:AFMD)3Agenus Inc.(NASDAQ:AGEN)4AstraZeneca(NSE:ASTRAZEN)5BioNTech(NASDAQ:BNTX)6Brenus Pharma7CureVac(NASDAQ:CVAC)8Enochian Biosciences(NASDAQ:ENOB)9Gilead10GlaxoSmithKline(NYSE:GSK)11Immunomic Therapeutics12Inovio Pharmaceuticals(NASDAQ:INO)13Moderna Therapeutics(NASDAQ:MRNA)14Northwest Biotherapeutics(OTC:NWBO)15NexImmune(NASDAQ:NEXI)16Oxford Vacmedix17Rubius Therapeutics(NASDAQ:RUBY)18Scancell Holdings(LSE:SCLP)19Sorrento Therapeutics(NASDAQ:SRNE)20Nykode Therapeutics16OncoPep17PsiOxus Therapeutics18Transgene(EPA:TNG)19Vaccitech20Cancer vaccines development shifted into the direction of more specific tumour targeting due to neoantigen platform.Still,the tremendous majority of such neoantigen vaccines dont overcome the problem of tumour escape mutations and the heterogeneity of cancer cells.Only restricted number of innovative platforms try to face and solve both issues of highly specific tumour targeting and escape mutations prevention.They apply new approaches on already developed platforms(such as whole-cell,neoantigen,TAA)or initialise new platform(antigenic essence).10Deep Pharma IntelligenceComparison of Top-40 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&D Expertise in Drug Discovery11Deep Pharma IntelligenceClinical pipeline(Phase III)Clinical pipeline(Phase I-2)Validated R&D Use casesand preclinical pipeline Mildly specific but can address tumour heterogeneity Highly specific but no or limited heterogeneity addressedHighly specific and addresses tumour heterogeneityTumour targeting efficiency Comparison of Top-40 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&D12Deep Pharma IntelligenceComparison of Top-40 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&DCancer vaccine leaders belong both to Big Pharma companies with multiple directions and to fast-growing start-ups that are oriented on cancer vaccine development only.Such Big Pharma companies mostly keep up with mainstream approaches like neoantigens in the form of mRNA vaccines(Moderna Therapeutics and BioNTech)and raise funding from various sources.At the same time,there is a drastic growth experienced by companies who apply more innovative approaches.According to the study of TOP-15 cancer vaccine companies with innovative approach,as of Q2 2021,they already raised roughly twice as much as during the whole 2020($850 million and$484 million,correspondingly).13Deep Pharma IntelligenceAbove$250M$50M-$250M$1M-$50M Mildly specific but can address tumour heterogeneity Highly specific but no or limited heterogeneity addressedHighly specific and addresses tumour heterogeneityLevel of Capital RaisedTumour targeting efficiency Comparison of Top-35 Leading Drug Discovery Companies Expertise in Cancer Vaccines R&DNeoantigen PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEDNA sequencing first stage for neoantigens identificationNeoantigens represent a large platform in the field of cancer vaccines and generally in tumour immunotherapy.Neoantigens include antigens produced by tumour viruses integrated into the genome and antigens originated by mutant proteins,which are abundantly expressed specifically in cancer cells and have strong immunogenicity and tumour heterogeneity.Currently,a considerable number of neoantigens have been discovered that are unique to tumour cells and are not affected by immune tolerance mechanism.15Deep Pharma IntelligenceNeoantigensPrivateSharedCommon across different cancer patients and not present in the normal genomeShared neoantigens that are highly immunogenic have the potential to be screened for use as broad-spectrum therapeutic cancer vaccines for patients with the same mutated gene.Unique to most neoantigens and completely different from patient to patientPersonalised neoantigen preparation drug can only be specifically targeted to each patient,that is,personalised therapyZhang et al.,Frontiers in Immunology(2021)Viral infectionProtein coding sequence mutationGene rearrangementAlternative splicingNeoantigen Platform:OverviewNeoantigen Platform:Development MilestonesDeep Pharma IntelligenceJiang et al.,Journal of Hematology&Oncology(2019)161988Study reported that anti-tumour T-cells could recognise aberrant peptides derived from tumour-specific mutations2004Complete regression in a melanoma patient after infusion of a cell product with a high proportion of neoantigen-reactive T-cells2012Firstly applied next-generation sequencing technology to identify immunogenic neoantigens in mouse tumour models2016First mass spectrometry identification of neoantigens in human tumour tissue2017Personalised neoantigen peptide and RNA vaccines could induce specific T-cell populations that recognise autologous tumour2019Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution2021Outburst of interest to mRNA vaccines development due to the COVID-19 pandemic2022Increased number of precision cancer therapies targeting mutations expressed by tumour cells(neoantigens)17Deep Pharma IntelligenceCollection of tumour and normal tissueGenome sequencingTranscriptome sequencingBioinformatic candidate IDMass spectrometry Evaluationof immuno-genicitySynthetic vaccine(DNA/mRNA/peptides/DC)There are no yet approved neoantigen vaccines.However,according to ClinicalTrials.gov search,there are 190 cases of neoantigen studies,and none of them has yet entered the third clinical phase(not considering HPV-vaccines).It is 30 more cases,compared to the search results in Q3 2021,which demonstrates a tremendous growth of interests in this cancer-vaccines platform.Many of these studies have shown a good application value of neoantigen(Search term neoantigen).However,the study of neoantigen therapy starts relatively late and is still in the laboratory stage.The first stages of neoantigen vaccines development are complex and time consuming.Even though genome and transcriptome sequencing technologies are actively developing,they remain a milestone,together with bioinformatic treatment of data.As a result,the complications of neoantigen platform overlap with the well-known issues of sequencing cost,speed,data storage,and analysis.However,with the rapid digitalisation and a broad introduction of Artificial Intelligence(AI),smart robotics,and data storage technologies,these issues are expected to be at least reduced,if not almost fully eliminated.Neoantigen Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentStep-by-Step Scheme of Neoantigen Cancer Vaccine DevelopmentLandscape of Selected Neoantigen CompaniesDeep Pharma IntelligenceNucleotide/Protein-BasedVaccinesOncolytic Viruses-Based VaccinesNeoantigen-specific Cell TherapyPriming ApproachUndisclosedPrivate Neoantigens Public Neoantigens 19Deep Pharma IntelligenceGenocea Biosciences GEN-009 vaccine trial(NCT03633110)is now on the Phase I/IIa clinical trials and has shown the best efficacy among the current neoantigen personalisation therapies,with an estimated completion date of December 2022.The purpose of this study was to evaluate the safety,tolerability,immunogenicity,and anti-tumour activity of the personalised vaccine GEN-009 for the treatment of patients with solid tumours,which is targeted at a broad range of cancers.The results so far show that 40 doses of the vaccine have been administered and no dose limiting toxicity(DLT)occurred,and,so far,no patients who have received the vaccine have relapsed.BioNTech and Moderna are Big Pharma leaders in development of cancer vaccines of various forms based of neoantigens.BioNTech has six cancer vaccines in development with shared neoantigens(FixVac platform)and two cancer vaccines owned together with Genentech based on individualised approach(iNeST platform).DiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIIGEN-009 Neoantigen vaccine by GenoceaBNT111 Shared neoantigen vaccine by BioNTechPCV mRNA-4157 Neoantigen vaccine by ModernaBNT122 Individualised neoantigen vaccine by BioNTech and GenentechNeoantigen Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentNeoantigen Cancer Vaccines Development Pipeline20Deep Pharma IntelligenceAchilles Therapeutics is a biopharmaceutical company developing precision T-cell therapies that target clonal neoantigens.Currently,they have two vaccine trials that are at the Phase I/IIa clinical trials:Chiron for therapy of advanced nonsmall cell lung cancer and Thetis for therapy of melanoma.The purpose of this study was to evaluate the safety and clinical activity of neoantigen reactive T-cells.Transgene finished Phase I clinical trial studies of personalised neoantigen vaccine TG4050 in ovarian carcinoma and head and neck carcinoma.This cancer vaccine is based on Transgenes myvac platform and powered by NECs cutting-edge AI capabilities.Granite and Slate are two cancer vaccines developed by Gritstone Oncology.Both of them are now at Phase I/IIa clinical trials for the treatment of different types of solid tumours.DiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIICHIRON and THETIS Shared neoantigen vaccines by Achilles TherapeuticsVXM01 Neoantigen vaccine by VAXIMMNeoantigen Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentNeoantigen Cancer Vaccines Development PipelineTG4050 Individualised neoantigen vaccine by TransgeneGRANITE and SLATE Neoantigen vaccines by Gritstone Oncology21Deep Pharma IntelligenceBioNTech Big Pharma company that mostly specialises on various cancer immunotherapies.They own technologies with developed mRNA platform;cell therapies;antibodies;small molecule immunomodulators.BioNTech is oriented on individualised immunotherapy with patient-specific approach.It requires a complex bioinformatic data treatment.That is why the company gathered expertise in bioinformatics of mutation detection,cancer genomics,and immunotherapy.Source BioNTech ApproachNeoantigen Platform:Key PlayersBioNTechs Validated Patient-Centric Bioinformatic ProcessUnique patientSequencing patients tumourMapping of mutationsBioinformatic algorithms Selection of neoepitopes22Deep Pharma IntelligenceFixVac cancer vaccine with shared neoantigens.Contains selected combinations of unmodified,pharmacologically optimised mRNA,encoding known for cancer-specific shared antigens.mRNA is delivered using lipoplex technology.iNeST Individualised Neoantigen Specific Immunotherapy cancer vaccine with private neoantigens.Contains unmodified,pharmacologically optimised mRNA encoding up to 20 patient-specific neoantigens,delivered by RNA-LPX formulation.BNT 111 Advanced MelanomaBNT 112 Prostate CancerBNT 113 HPV16 Head and Neck CancerBNT 114 Triple Negative Breast CancerBNT 115 Ovarian CancerBNT 116 NSCLCAll of them currently are at Phase I of clinical trialsBNT 122 Metastatic Melanoma(currently on the Phase II of clinical trials)And for locally advanced or metastatic solid tumours(currently on the Phase I of clinical trials)Rights are equally shared with GenentechSources BioNTech Pipeline,BioNTech PlatformsNeoantigen Platform:Key PlayersCancer vaccine can be used for the treatment of group of people and shouldnt be tailored individuallyNeoantigen Platform:Key PlayersGenocea Biosciences owns an innovative approach for neoantigen vaccines development ATLAS platform.It is a unique bioassay that enables a superior,patient biology-driven approach to identify targets of protective T-cell responses.ATLAS zeroes in on only those surface-presented antigens that trigger anti-tumour T-cell responses.ATLAS is unique in the way that it can identify protumour inhibitory antigens(Inhibigens),which subvert anti-tumour immune responses.Vaccination with such inhibigens is proved to drive tumour hyperprogression in mice.Comprehensive identification of patient and tumour-relevant T-cell responsesTumour biopsyNGSAnalysisBacterial vectors expressing each condidateUnique plasmids for every candidate neoantigenBlood sampleAutologous dendritic cellAutologous T-cell23Deep Pharma IntelligenceMultiplexed cytokine readoutCD4 and CD8 T-cell responsesIdentify inhibigensSources Genocea ScienceHow does the Genoceas ATLAS approach work?Neoantigen Platform:Key Players 24Deep Pharma IntelligenceGenocea Biosciences greatly focuses in the antigen selection for the best tumour targeting and destruction,which lies at the very basement of the ATLAS platform.GEN-009 is a neoantigen vaccine candidate in a Phase I/IIa clinical trial to treat a variety of solid tumours.ATLAS identifies neoantigens optimised both to patients T-cell responses and their tumours,underscoring the advantages of the technology for neoantigen selection.Other vaccine candidate GEN-011 belongs to the class of adoptive T-cell therapy.GEN-011 Neoantigen-activated Peripheral T-cells(NPTs)are peripheral blood T-cells activated by the ATLAS-identified patient-specific neoantigens and expanded to create a customised therapy.Sources Genocea PipelineCollect available fixed tumour and blood sample and send for sequencingPatient sees oncologist,begins SoC ICINeoantigens(up to 20 peptides)synthesised as peptides and formulated with Poly-ICLCPatient receives five SC doses over 6 monthsInhibigens and neoantigens identified by ATLASHow does the Genoceas ATLAS approach work?25Deep Pharma IntelligenceNeoantigen Platform:SWOT Analysis Weaknesses The development cycle of neoantigen vaccine is too long;Preparation and delivery of vaccines remains a challenge;The heterogeneity of the tumour is difficult to resolve with neoantigen platform;Limited number of antigens meet the neoantigen criteria;Expensive.Opportunities Vaccines possibly can enter the clinical trials Phase III;Neoantigen cancer vaccines might be the best personalised solution for cancer treatment.Great financial support,which moves the platforms faster to clinical research;Complete specificity to the tumour cells;Already has products in clinical phase of development;Cancer vaccine can be delivered in various forms.StrengthsThreats Platform has a limited number of directions to develop further in case of failure;It might be substituted with novel platforms,which are more cost-effective and highly specific for cancer cells at the same time.OTSWTumour-Associated Antigens PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEMacrophages attacking cancer cellsTumour-Associated Antigens(TAA)are self-proteins that are abnormally expressed by cancer cells.It means they are present both in healthy and cancer cells and differ only by the level of exposure or presentation by cell.This makes TAA slightly easier to discover,compared to neoantigens,but at the same time TAA might cause peripheral tolerability issues in patients,lack of T-cell activation,and collateral damage.Even though TAA are used for the currently well-developed CAR-T technology,they still remain to be challengeable for cancer vaccines development.27Deep Pharma IntelligenceTumour-Associated AntigensCancer testis antigensOverexpressed proteinsDifferentiation antigensDetected both on healthy and cancer cells of human body,but due to the higher amount at malignant cells,their detection will be preferableDifferentiation factors are meant to be present at cells only during the early development and are saved only in small subset of cells in developed bodyAre not supposed to be present in healthy adult somatic tissues but are expressed in testicles in male germ cellsTumour-Associated Antigens Platform:Overview28Deep Pharma IntelligenceCancer immunotherapy field experienced at least two significant breakthroughs connected with tumour-associated antigens platform:Promising approval of Provenge cancer vaccine(sipuleucel-T)by FDA for the treatment of prostatic cancer,which used tumour-associated antigen as a target;Development and approval of multiple CAR-T therapies based on targeting of TAA.AntigensDay 1Day 2 3Day 3 4Patient leukapheresisSipuleucel-T is manufacturedPatient is infusedPROVENGECART-CellCAR-T CellA key fighter in the immune systemA specific receptor is added to the T-cell T-cells with the CAR find and fight cancer cells2010 first FDA-approved cancer vaccine 2017 first FDA-approved CAR-T Tumour-Associated Antigens Platform:Development MilestonesDiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIICommercialisationNEXI-002 cellular vaccine for multiple myeloma by NeximmuneTumour-associated antigens platform is one of the most well-developed platforms.That is why there is plenty of clinical candidates even not considering CAR-T and counting only cancer vaccines.At the moment of our research,there were roughly 200 cases of tumour-associated antigens studies,according to ClinicalTrials.gov search.After approval of Provenge in 2010,no other cancer vaccine entered the global market.Provenge passed the clinical trials stage with a low efficiency level,but just enough to pass it,so now it is not as frequently used as we wish it to be.And toxic chemotherapy remains to be more effective way to treat prostate cancer.Provenge cellular vaccine with PAP for prostate cancer by Dendreon PVX-410 TAA vaccine by OncoPep 29Deep Pharma IntelligenceINO-5401 TAA vaccine by Inovio Pharmaceuticals Tumour-Associated Antigens Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentTumour-Associated Antigens Cancer Vaccines Development PipelineDiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIITAEK-VAC TAA vaccine developed by Bavarian NordicITI-1000 is a dendritic cell therapy comprised of autologous dendritic cells,which is now at a Phase II clinical trial and was developed by Immunomic Therapeutics.ITI-1000 is being tested in a randomised,blinded,and placebo-controlled Phase-II study in patients with newly-diagnosed glioblastoma(GBM),which is anticipated to close in 2022.TAEK-VAC is an innovative immuno-oncology candidate developed by Bavarian Nordic using MVA-BN technology.In 2021,a Phase I/II open label trial of the vaccine administered intravenously to individuals with advanced HER2 and brachyury-expressing tumours was started.Vigil is a fully personalised,patient-specific cancer immunotherapy that can be applied to virtually any cancer developed by Gradalis.The most advanced study is continuing now in patient with recurrent/refractory Ewings sarcoma.Vigil TAA vaccine that can be applied to virtually any type of cancer developed by Gradali 30Deep Pharma IntelligenceTumour-Associated Antigens Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentTumour-Associated Antigens Cancer Vaccines Development PipelineITI-1000 cellular vaccine for glioblastoma developed by Immunomic TherapeuticsTumour-Associated Antigens Platform:Key Players 31Deep Pharma IntelligenceNexImmune biopharmaceutical company which implements an innovative approach to improve and develop tumour-associated antigens cancer vaccines.They own a nanotechnological Artificial Immune Modulation(AIM)platform.NexImmune constructs synthetic dendritic cells in the form of AIM nanoparticles,which are capable of directing a specific T-cell-mediated immune response.During antigen presentation,T-cells can recognise multiple antigens in the form of peptides.This produces T-cells with multiple immune targets for a robust anti-tumour activity.AIM Nanoparticles induce the production of both memory cells and cytotoxic effector cells.Effector cells will be the main direct mechanism to destroy tumour cells through the release of cytotoxic granules while memory cells will store in the bloodstream.Sources NexImmune Technology60 nano-metersAIM ACT NanoparticleT-Cell5-7 micronTumour-Associated Antigens Platform:Key Players 32Deep Pharma IntelligenceNexImmune is based on few principles in developing cancer vaccines with TAA:The ability to expand T-cell populations that recognise and attack multiple antigen-specific targets;Consistency in containing T-cell subtypes that support anti-tumour potency,self-renewal,proliferation,and long-term T-cell survival.Sources NexImmune TechnologyInjectable modality is presented by injectable AIM nanoparticles for solid tumours.Adoptive cell therapy modality includes cancer vaccines in the form of donor-or patient-derived T-cells for AML,multiple myeloma,and solid tumours.Artificial Immune Modulation(AIM)nanoparticles are designed to mimic the immune functions of natural antigen presenting cells,such as dendritic cells,by delivering two key immune-directing T-cell signals.PatientAIM ACT nanoparticles CREATE the productAIM INJ nanoparticles ARE the productINJECTABLE THERAPEUTICSCELL THERAPYCurrently in preclinical developmentCurrently in phase III clinical trials33Deep Pharma IntelligenceInovio Pharmaceuticals is a BioTech company which is oriented on DNA medicines development.One of the main focuses of the company is HPV-vaccines with candidates on the third phase of clinical trials.At the same time,there are promising cancer vaccine candidates with tumour-associated antigens in the second phase of clinical trials.SynCon uses a proprietary computer algorithm that has been designed to identify and optimise the DNA sequence of the target antigen.INOVIOs DNA medicines deliver optimised plasmids directly into cells,intramuscularly or intradermally using one of INOVIOs proprietary hand-held CELLECTRA smart devices.Sources Inovio DNA Medicines TechnologyINO-5401 cancer vaccineWT1,PSMA,hTERT antigens for glioblastoma multiforme(with PD-1 inhibitor)INO-5151 cancer vaccinePSA,PSMA antigens for prostate cancer(with PD-1 inhibitor and immune modulator)Tumour-Associated Antigens Platform:Key Players 34Deep Pharma IntelligenceTumour-Associated Antigens Platform:SWOT Analysis Weaknesses Cancer vaccines with TAA are not highly specific to tumour cells;High number of adverse effects;Peripheral tolerability risk.Opportunities Cancer vaccine candidates can enter Phase III of clinical trials;Using the experience of FDA-approved immunotherapies can improve the developing products faster.There are already examples of FDA approved immunotherapies using TAA;Applicable to almost any tumour;Lots of accumulated knowledge due to the long-time platform investigation.StrengthsThreats This platform is likely to be pushed out of the cancer vaccines field by platforms with higher specificity;Provenge cancer vaccine is seldomly used due to the low activity and high cost even though it was approved by FDA.OTSWCellular PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEWhole-cell platform for cancer vaccines is the earliest platform developed with the principle vaccinate with something you want to fight against.Whole-cell vaccines consist of the all cellular antigens,which means there are tumour-associated antigens and neoantigens included.Unlike TAA or neoantigen platform,whole-cell platform contains both characterised and uncharacterised TAA and TSA.This approach is suitable,in theory,for any solid tumour regardless its mutation burden,and the general process of its development takes fewer steps,compared to TAA or neoantigen platforms.36Deep Pharma IntelligenceRazi et al.,Vaccines for Cancer Immunotherapy(2019)Irradiated Gene-Modified Tumour CellsIrradiated gene-modified autologous or allogeneic tumour cells,which were engineered to encode immunostimulatory agents,including cytokines and costimulatory molecules.Cellular Platform:OverviewCell culturePart of the tumourRadiation mutagenesisGene modificationProteasesLysed tumourPatient37Deep Pharma IntelligenceRazi et al.,Vaccines for Cancer Immunotherapy(2019)Tumour-Derived ExosomesTumour cell derived exosomes could be obtained from ascites,pleural effusion,and plasma samples of patients;such exosomes comprise various tumour antigens,one of the leading antigens investigated is heat shock protein.Tumour cell lysatesWhole tumour cell lysates contain all tumour cell antigens.Autologous or allogeneic lysates could be prepared in different ways,leading to cell death:Cells can be frozen and thawed repeatedly or irradiated with ultraviolet B(UVB).Cellular Platform:OverviewPatientPart of the tumourProteasesLysed tumourPatientPatientPart of the tumourProteasesAdding new adjuvants;Using different delivery strategies;Combining with other forms of immunotherapy;Trying to increase the concentration of target antigens.Tumour Associated Antigens Platform:Development Milestones19532008Deep Pharma IntelligenceJiang et al.,Journal of Hematology&Oncology(2019)19913818932004GVAX(whole-cell cancer vaccine)entered the clinical trials Phase IIIMitchison et al.discover passive transport of anti-tumour immunity in transplant mice The research in the field moved to the increasing effortsto improve previously developed products byFirst cancer patient injected with Coleys toxinFirst report of a human tumour antigen recognised by T-cells GVAX failed the clinical trials due to the lack of efficiencyDiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIIDCVax-L for solid tumours(brain and ovarian cancer)by Northwest Biopharmaceuticals Despite the large number of developed products,none of them has entered the cancer vaccine market yet.Whole-cell platform for cancer vaccines is an attractive field for various ways of improvement to eliminate its considerable cons,such as low efficiency and high toxicity.Heat Biologics is developing two products:HS-110 and HS-130 by implementing the pan-antigenic self-adjuvant technology.On the other hand,Northwest Biopharmaceuticals has a classic approach for cancer vaccines development but focuses more on clinical application optimisation for clinicians and patients.Still,history of whole-cell cancer vaccines shows some failures such as one of the most advanced cancer-vaccine candidates,GVAX,which resulted into higher mortality level in clinical trial Phase III patients.HS-110 vaccine for NSCLC by Heat Biologics39Deep Pharma IntelligenceTAA enriched vaccine for glioblastoma by Aivita(NCT03400917)Cellular Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentCellular cancer vaccines development pipelineDiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIITLPO autologous vaccine for melanoma by Elios TherapeuticsThe Tumour Lysate,Particle Only(TLPO)vaccine,developed by Elios Therapeutics,is an autologous therapeutic cancer vaccine intended to arouse the immune system to recognize tumour cells and combat a patients particular cancer.TLPO vaccine research for adjuvant melanoma treatment is currently underway.PDC*line Pharma developed PDC*vac cancer vaccine based on a cell line of Plasmacytoid Dendritic Cells(PDC*line),their top candidate for nonsmall-cell lung cancer is PDC*lung.This vaccine targets common antigens that are widely expressed.In 2019,a Phase Ib/II trial assessing its security and biological activity was started.Bria-IMT is a targeted immunotherapy being developed by BriaCell for the treatment of advanced breast cancer.This cancer vaccine is currently enrolling in Phase I/II combination study with Incytes checkpoint inhibitor retifanlimab in patients with advanced breast cancer.40Deep Pharma IntelligencePCD*lung cancer vaccine for nonsmall-cell lung cancer by PDC*line PharmaCellular Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentCellular Cancer Vaccines Development PipelineBria-IMT in combination with immune checkpoint inhibitors by BriaCellCellular Platform:Key Players41Deep Pharma IntelligenceAiVita Biomedical is a medicine company that develops personalised cancer vaccines with a set of TAA-enriched whole-cell antigens.Their therapies are oriented to kill tumour-initiating cells(a small portion of the tumour mass that is the most prolific in the ability to generate additional cancer cells),while implementing pan-antigenic approach.They developed AV-GBM-1 cancer vaccine in the form of autologous dendritic cells loaded with tumour antigens from a short-term cell culture of autologous tumour cells.Sources AiVita Cancer ImmunotherapyOn the first steps the sample of the patients tumour undergoes cell culture.The aim of this step is enrichments with tumour-initiating cells and their amplification.It is the most critical stage since it reduces the nonspecific signals from cells.Selected in such a way,tumour cells are used to load antigen-presenting(dendritic)cells,which are delivered to the patient back in the form of subcutaneous injections.Tumour cells isolationImmune cells isolationMonocytes isolationTumour cell cultureEnhancement of TAADendritic cells deriveryDendritic cells are loaded with patients tumour antigensTreatment is administered through the injectionCellular Platform:Key Players42Deep Pharma IntelligenceHeat Biologics is a BioTech clinical-stage company focused on developing its proprietary ImPACT(Immune Pan-Antigen Cytotoxic Therapy)adjuvant technology.It is first-in-class fully human adjuvant system that functions as both an immune stimulator and an antigen-delivery system.Leading product HS-110(viagenpumatucel-L)Vaccine derived from irradiated human lung cancer cells genetically engineered to continually secrete gp96-Ig.Clinical Phase II stage,in combination with checkpoint inhibitornivolumab(Opdivo)or pembrolizumab(Keytruda)HS-130 Vaccine derived from irradiated human lung cancer cells expressing the costimulatory fusion protein OX40L-IgClinical Phase I stage for a wide range of solid tumoursSources Heat Biologics Technology,clinicaltrials.govCellular Platform:Key Players43Deep Pharma IntelligenceNorthwest Biopharmaceuticals BioTech company focused on discovering,developing,and commercialising immunotherapy products that generate and enhance immune responses to treat cancer.This company is fully focused of the development of whole-cell cancer vaccines based on DCVax technology(the technology that implements dendritic cells for a cancer treatment)or the direct usage of DC for cancer treatment.Sources Northwest Biopharmaceuticals Product Candidates Dendritic cell cancer vaccine loaded with cancer antigens from tumour lysate from the patients own tumour tissue.DCVax-L is expected to be used for any solid tumour cancers.DCVax-DirectDCVax LThe partially matured dendritic cells are injected directly into the patients tumour(s)it is suitable for the situations in which the tumours are inoperable.Besides focusing on the development of cancer vaccine candidates,one of the Northwest Biotherapeutics priorities is a user-friendly approach for both patients and physicians.Simplicity in the vaccine preparation,storage,and delivery is one of the top values,which creates a multidirectional approach with a broad coverage of needs.44Deep Pharma IntelligenceCellular Platform:SWOT Analysis Weaknesses Cellular noise;Low concentration of immunogenic antigens;Higher toxicity due to nonspecific targeting of healthy cells;Low immunogenicity.OpportunitiesThe vaccines developed earlier in whole-cell platform which failed clinical trials might be upgraded with innovative platform.Targeting of all cellular antigens;Natural antigens composition;Cost-effective.StrengthsThreats It might not reach the needed level of efficiency on clinical trials even using adjuvants,checkpoint inhibitors,immune stimulators,etc.GVAX(an advanced product in whole-cell cancer vaccine platform)failed clinical Phase III with a high mortality rate.OTSWAntigenic Essence PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEAntigenic essence platform is an innovative platform that can be considered as a cellular vaccines revitalisation.In it,scientists implemented the lessons from other platforms and created a novel product.Unlike whole-cell vaccines,antigenic essence includes only surface-presented antigens recognised by immune system.At the same time,unlike neoantigens or tumour-associated antigens,antigenic essence targets a wide number of antigens and doesnt require a complex data treatment.46Deep Pharma Intelligence Antiangiogenic SANTAVAC Targeted for tumour cells Preventive cancer vaccinesTherapeutic cancer vaccinesNovel platform-based cancer vaccines Upgrade of previously established vaccinesAntigenic EssenceAntigenic Essence Platform:Overview2 Key AdvantagesAntigenic EssenceCost and Time Efficiencypersonalised or group;peptides or dendritic cells;manufacturing friendlyWhole-CellApproachRevitalisationmore effectiveand more specific,while eliminatingall limitationsTargetingTumour Micro-environmentkilling any solidtumour bydestroying itsvascular systemAntigenic essence includes only visible for immune system antigensThe size of antigens is optimal to be presented by MHC to immune systemAntigenic essence is a specific footprint of cellular antigensAntigenic essence can target not only cancer cells,but endothelial cells tooAntigenic essence can be a platform for the universal medicine for solid tumoursTargets the whole antigens spectrum revolutionary antiangiogenic approachAntigenic Essence Platform:Overview47Deep Pharma IntelligenceOverall,it is important to mention that the whole complement of native antigens is inherited via antigenic essence,which is free of any substantial drawbacks.For instance,it solves MHC restriction,allows precise control of antigen composition,lacks cellular ballast(nontarget antigens),and does much more.It makes logical to improve the current cellular cancer vaccines by switching out entire cells with their antigenic components.Antigenic Essence Platform:Development Milestones2009-2010Cell proteomic footprint technology was published(Biobohemia together with Bruker),antigenic essence vaccine preparation method was published2014The research for antigenic essence was extended to the antiangiogenic cancer vaccine concept2015-2016Publication of SANTAVAC concept.European,Korean,and other patents were granted.Design of final SANTAVAC products2017-2018The trademark SANTAVAC was registered.The US patent was granted.2012Publication of the cancer response escape study as a result of anti-cancer vaccination(Biobohemia with Bruker and Institute of Biomedical Chemistry)IIND packages registration in FDA Collaboration net expansion and a growing interest in the platformDeep Pharma IntelligenceHamid et al.,Cancer Immunology and Immunotherapy(2017)2020-20212005482006-2008First patent application and Eurasian patents were grantedDevelopment of a cell proteomic footprint technology,antigenic essence initial stages of development49Deep Pharma IntelligenceAntigenic essence platform may be considered as a significant upgrade of whole-cell platform.It means that antigenic essence is Cost and time-effective Applicable for all solid tumours regardless their mutation burden status Applicable both for personalised or group medicine Can be used to direct tumour cells or vessels This platform can be a a solution for previously failed whole-cell cancer vaccines or a good collaborator for developing ideas.Currently,antigenic essence platform is at the preclinical stage of development,but according to analysed data,it should come to final phases of clinical trials(e.g.GVAX and CanVaxin)and pass it due to significant revitalisation of the technology.Cell line or primary cell cultureAntigenic essence preparationMass spectrometry Natural peptides or peptide-loaded DC vaccineComplex Omics approaches and bioinformatic data treatment are not neededOnly for quality control of antigenic essence products Antigenic Essence Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentStep-by-step scheme of antigenic essence cancer vaccine development50Deep Pharma IntelligenceSpecific surface antigens obtained with an antigenic essence approachIntracellular antigens which create noise in whole-cell vaccines99%1ll antigensNaturally produced antigens by the tumour cells tend to induce the most accurate targeting of these cancer cells.Even though such native-cell antigens are obtained by the appliance of cellular vaccines platform,whole-cell vaccines also have a tremendous majority of ballast intracellular proteins.This cellular noise dillutes target antigens,results into the undesired immune response,and reduces the cancer vaccine specificity.That is why antigenic essence platform met the need to develop a novel cell-based cancer vaccine free from intracellular immunogenic molecules.Antigenic Essence Platform:Key PlayersBiobohemia,Inc.a BioTech company focused on the development of cancer vaccines.They fully own an antigenic essence platform which is based on a deep knowledge in proteomics and provides the tool for a revitalisation of cellular vaccines.The antigenic essence technology allows to control the composition,as well as an efficient purification from ballast substances(cellular noise),and evasion of MHC restrictions.51Deep Pharma IntelligenceAntigenic Essence Platform:SWOT Analysis Weaknesses Not directed to target nonsolid tumours(20%of cancer cases);Low public awareness about the new technology.Opportunities Can be used to upgrade cellular vaccines developed earlier;Can become a new emergent star of cancer vaccines market;Potentially can cure any solid tumour;Can become a leader in preventive cancer vaccines field.Innovative platform which eliminates all the cons of previously developed platforms;Targeting of only surface antigens visible for immune system;High concentration of antigens;Controllable set of antigens in doses.StrengthsThreats The platform is not validated in preclinical study although preliminary validation is strong;Operational capacity,structuring business processes.OTSWOncolytic Viruses PlatformDEEP PHARMA INTELLIGENCEEngineered oncolytic poliovirus for cancer treatmentCredit:Duke Cancer Institute and cancer.gov53Deep Pharma IntelligenceOncolytic virotherapy is based on the property of some viruses to infect the cells and induce the cell lysis.In case of cancer vaccination,these viruses are modified to target cancer cells and enhance the immune response to completely destroy the tumour.Oncolytic viruses cancer vaccines platform is greatly based on the neoantigens and tumour-associated antigens platforms since the viruses are taught to target such antigens on the cancer cells.But due to the drastic uniqueness of the mechanism of action of such vaccines,it is fair enough to separate them from other molecular and cellular cancer vaccines.( )INSERTImmune-stimulating genes(-)REMOVEDisease-causing genes(selective targeting of tumours)Oncolytic VirusInfection of tumour cell and virus replicationTumour cell lysisand release of tumour antigens and cytokinesCytokinesVirus attacks other tumour cellsT-cell attacks other tumour cellsActivation of T-cellsLocal inflammation-destruction of tumour microenvironmentOncolytic Viruses Platform:OverviewOncolytic Viruses Platform:Development MilestonesDeep Pharma Intelligence54Hamid et al.,Cancer Immunology and Immunotherapy(2017)1904First viral infection-induced leukemia regression1955-1975Use of Adenovirus for cervical cancerNDV and measles virus for leukemiaParvovirus for sarcomaMumps virus for solid tumours1997First clinical trials with engineered virus2003Herpes simplex virus type I(HSV I) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)under the name of T-VEC is developed2005H1O1 variant approved in China2015FDA approval of T-VEC oncolytic virus cancer vaccine2021Active development of oncolytic viruses delivery technologies to reduce side effects for the intravenous injection DiscoveryPre-INDPhase I/IIPhase IIICAN-2409 Adenovirus for prostate cancer by Candel TherapeuticsCurrently,there is one FDA-approved oncolytic virus immunotherapy Talimogene laherpavepvec(T-VEC)owned by Amgen.Still,there is active development of oncolytic viruses that would target a wider spectrum of tumours and wont induce the formation of undesired antibodies by the immune system.ONCR-177 HSV for intratumoural injections by OncorusOLVI-VEC for ovarian cancer by Genelux55Deep Pharma IntelligenceParxOryx for GBM by OryxTumour destruction and immune responseT-VEC T-VEC injection into tumourHerpes virus modificationOncolytic Viruses Platform:Cancer Vaccines in DevelopmentOncolytic Viruses Cancer Vaccines Development Pipeline56Deep Pharma IntelligenceSources Oncorus TechnologyThey state that their approach not only activates anti-tumoural immunity but also stimulates the release and presentation of a greater number and variety of neoantigens.One more important mechanism is a synthesis of transgenes,which influence tumour microenvironment.Oncorus BioTech company which develops next-generation viral immunotherapies for oncology.Their technology enables immune system to target cold tumours(tumours surrounded by immunosuppressive cells),converting them into hot tumours.Oncolytic Viruses Platform:Key Players Oncolytic Virus(Herpes Simplex-1 Virus or Synthetic VirusResponding Tumour TUMOR CELL T CELL CDCONCOLYTIC VIRUS NK CELL TUMOR CELL LYSISOncorus is moving into two directions in virotherapy field:Herpes Simplex Virus platform and viral RNA platform.The products of these platforms have different delivery approaches:directly intratumoural through the injection and intravenous,respectively.57Deep Pharma IntelligenceSources Oncorus TechnologyoHSVONCR-177 is a leading product of this platform,which is an oncolytic virus that should be administered directly into the tumour site;consequently,this induces immunogenic cancer cell death and drives lasting and systemic anti-tumour response.Oncolytic virus brings five immunostimulatory agents:IL-12,CCL4,FLT3LG,anti-PD-1,and anti-CTLA-4vRNAThis technology is supposed to be less immunogenic,which should result into a lower nonspecific immune response.Viral RNA is delivered in lipid nanoparticles.Leading programmes ONCR-021 and ONCR-788 are based on coxsackievirus A21(CVA21)and Seneca Valley Virus(SVV),respectively.Oncolytic Viruses Platform:Key Players 58Deep Pharma IntelligenceAdenovirus PlatformCAN-2409 is an engineered gene construct encoding the thymidine kinase gene that should be transported into infected tumour cells.Administered in the form of intratumoural injection.HSV PlatformCAN-3110 is engineered to express the gene responsible for viral replication only when it is activated by a tumour-specific Nestin promoter.This provides a better regulation of immune response and precise targeting.Multifactorial approach that enables virus-based vectors to activate cancer-killing mechanismsOncolytic Viruses Platform:Key Players Candel Therapeutics focuses on preventing the recurrence and progression of cancer by applying viral immunotherapy.They aim to reach a low toxicity level,which is well suited for the treatment of less aggressive or slower growing cancers.59Deep Pharma IntelligenceGenelux is an innovative biopharmaceutical company which develops oncolytic virotherapy and combines it with other cancer vaccine approaches.Their leading product,Olvi-Vec,is currently on the Phase II of clinical trials and is stated to be able to effectively fight multiple cancers(including both solid tumours and blood malignancies).Genelux owns a Choice Discovery Platform to develop an extensive library oncolytic viruses strains identified from multiple in vitro and in vivo selection criteria.Sources Genelux TechnologyV2ACT(Virus and Vaccine(Neoantigen)-Enhanced Adoptive Cell Therapy)is a unique combinational approach for immunotherapy developed by Genelux.This immunotherapy is aimed to produce a strong immune response and an outburst of primed cancer neoantigen-specific effector T-cell precursors.Oncolytic Viruses Platform:Key Players Olvi-Vec Immunotherapy Chemotherapy(platinum)refractory and/or resistant cancersGeneration Oncolytic VirusRegional(Advantages)Intravenous(Advantages)Local(Advantages)Ability to target advanced and metastatic diseasesAbility to target cancers without prolonged treatment burdenAbility to target and treat tumours of different sizesRobust immune activation profile60Deep Pharma IntelligenceOncolytic Viruses Platform:SWOT Analysis Weaknesses Usually causes undesirable immune response with extensive antibodies production,which neutralises the virus;Limited number of the antigens that can be targeted;Mostly needs to be administered through an injection.Opportunities Can be efficiently improved through combinational therapies;Can become the main mechanism of the tumour immunisation if it is not reachable for other therapies.Can reach cold tumours and turn them into hot tumours;Targets both tumour and its microenvironment;Creates a strong immune response.StrengthsThreats Severe side effects resulted by the viral activity regarding healthy cells;Gene-modified viruses injected into a human body might cause some ethical concerns.OTSWCancer Vaccines Delivery Systems DEEP PHARMA INTELLIGENCEEngineered nanoparticles for drug deliveryLiposomes and other lipid-based strategiesPoly(lactic acid)(PLA)and poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)nanoparticlesExosomesInjectable mesoporous silica(MPS)nanoparticles The Need of Effective Delivery System62Deep Pharma IntelligenceOne of the main challenges in modern immunotherapy is targeting cold tumours,the subclass of solid tumours.Implementing the appropriate delivery system is the primary way to overcome this challenge.Many clinical trials of cancer vaccines fail because of ineffective delivery methods.For example,vaccination using unmodified peptides generated an overall response rate of only 3%due to difficulty activating antigen-presenting cells.Biopolymers-based delivery systems could enable spatiotemporal presentation to cells and the microenvironment,thus enhancing efficacy and reducing potential adverse effects.Nowadays,the science of biopolymers is rapidly developing,which allows the usage of different biopolymers to overcome various delivery challenges specific to each type of vaccine.Combining advances in biomaterials with a deeper understanding of cancer immunology is critical for developing a clinically effective cancer vaccine platform.Biopolymers-based Delivery SystemsParticulate-based Delivery SystemsScaffold-based Delivery SystemsPLGA scaffolds Hydrogel-based scaffolds Injectable mesoporous silica-based scaffolds Nondegradable DC homing devices Sources Emerging biomaterial-based strategies for personalized therapeutic in situ cancer vaccinesParticulate-based Delivery Systems63Deep Pharma IntelligenceParticulate-based approaches have long been utilised to improve therapeutic delivery to particular tissue areas,while minimising off-target and systemic side effects.Sources Emerging biomaterial-based strategies for personalized therapeutic in situ cancer vaccinesLiposomesLiposomes have a hydrophobic outer layer and a hydrophilic inner core,making them ideal for encapsulating both hydrophobic and hydrophilic medicinal cargo.Stable Long depot action at the injection site Limited loading capacity Once released,vaccines become impossible to retrieve-uncontrollable responsesMPS NanoparticlesExosomesNanoparticlesNanoparticles are used for oncotherapeutics delivery because they display target specificity to the tissue of interest,based on size,charge,surface properties,and dissemination strategy.Limited off-target accumulation Limited delivery efficiency Limited loading capacity Limited to a cargo of peptides Exosomes,microvesicles,and apoptotic bodies,which are membrane-bound extracellular vesicles released from the endosomal compartment of most eukaryotic cells,can be used as drug delivery vehicles.Many manufacturing challenges New technology which requires more research before trials in humansMesoporous silica-based approaches aim to address the challenge in high variability in delivery efficacy dependent on cellular interactions by leveraging their well-established drug carrier properties and high versatility in conjunction with other materials.Silica is nontoxic material Large loading capacity New technology that requires more research before trials in humansScaffold-based Delivery Systems64Deep Pharma IntelligenceScaffold-based vaccines are structures intended to initiate anti-tumour immunity locally at the implantation or injection site.For in situ cancer vaccines,most deliver stimulatory adjuvants and antigens to induce in situ DC homing and subsequent antigen-specific immune activation.In general,in situ cancer vaccines utilising scaffolds must be designed to address three key criteria.They should be macroporous,clinically translatable,and should release immune potentiating adjuvants.PLGA Scaffolds Hydrogel-based Scaffolds Injectable Mesoporous Silica-based Scaffolds Nondegradable DC Homing Devices PLGA scaffold is a biocompatible synthetic linear copolymer characterised by the modified surface for intracellular interactions.Sources Emerging biomaterial-based strategies for personalized therapeutic in situ cancer vaccinesScaffold-based SystemsHydrogel-based scaffold is crosslinked hydrophilic polymer insoluble in water that can be loaded with bioactive molecules forming an enriched microenvironment for cellular interaction.Injectable mesoporous silica-based scaffold is a system composed of nano-sized spheres or rods of silica in a predetermined nonspecific geometric arrangement for loading with drug.It can be improved by addition of functional groups and capping treatment.Nondegradable DC homing device is an implantable stable medical device for sustained and constant release of therapeutic cargo for different medical applications.SilVacx is a spin-off from Merck AG that specialises on developing novel delivery systems for cancer immunotherapy,including cancer vaccines.SilVacx technology is based on silicon dioxide nanoparticles,which can help to make cancer vaccines material delivery in the human body efficient and cost-effective.SilVacx project is supported by Life Science Inkubator GmbH(LSI),which is the first time LSI supported a research project originating from a pharma company.The platform is mainly oriented for therapeutic cancer vaccines,but it can also be used for preventive vaccines.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems65Deep Pharma IntelligenceSources SilVacXCurrently,the platform is designed for neoepitope-based personalised anti-tumour vaccines and extremely powerful for HPV(human papillomavirus)induced cancers.SilVacxs technology provides stimulation of the innate immune system stimulation of the adaptive immune systemVirus-sized particles with a virus-like morphology provide an efficient uptake and processing of antigens by dendritic cells.Osivax is a clinical-stage BioTech company that owns a novel proprietary nanoparticle technology oligoDOM.This technology can be applied for many types of vaccines,including cancer vaccines.It is specifically designed to trigger superior T-cell responses,in addition to strong and sustained B-cell responses.In other words,it engages both cytotoxic and memory immune cells.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems66Deep Pharma IntelligenceSources Osivax TechnologyOligoDOM technology was tested with different antigens,as well as within different vaccine forms.It can be combined with recombinant proteins,or mRNA technology,leading to multiple value generation opportunities.Currently Osivax is expanding their portfolio to include cancer targets such as HPV antigen.Single geneProtein monomeroligoDOM vaccineExpressedAuto-assembleFull length target antigenRecombinant protein from a single gene with three synergistic domainsA large,positively charged,highly immunogenic version of the antigenMidatech Pharma is a pharmaceutical company focused on drug delivery technology and its application for various diseases,including cancer.Midatech owns three drug delivery platforms which enable comprehensive improvement of biodelivery and biodistribution of on-market and pre-approval drugs.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems67Deep Pharma IntelligenceSources Midatech Pharma Technology proprietary 3D-printing technology that encapsulates medicines into bioresorbable polymer microspheres with precision characteristics:Micro-encapsulation PLGA polymer depot system;Advanced piezo printing technology;Several million microspheres produced per second.ultra-small gold nanoparticle(GNP)drug conjugates.The small size and multi-functional arrangement of molecules around a gold core underpin MidaCores ability to improve biodistribution and targeted drug delivery.solubilises potent molecules that have minimal solubility at biological pH,extending available routes of administration.Used for direct-to-tumour delivery.Q-SpheraMidaCoreMidaSolveAlnylam Pharmaceuticals is a biopharmaceutical company that develops therapy with an RNA interference(RNAi)approach.The companys therapeutic focus areas are genetic medicines,cardio-metabolic,infectious,central nervous system(CNS),and ocular diseases.For delivery of their therapy,Alnylam utilises two delivery platforms lipid nanoparticles(LPNs)and conjugates.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems68Deep Pharma IntelligenceSources Alnylam Pharmaceuticals Lipid Nanoparticles ConjugatesAlnylam has an approved iRNA therapy that utilises LNP-based delivery ONPATTRO(patisiran).LNPs are chemically synthesised multicomponent lipid formulations(100 nm in size)that encapsulate siRNAs and deliver the medicine to the target tissue.LNPs protect the drug from degradation by ubiquitous nucleases.LNPs in ONPATTRO have an affinity for apolipoprotein E,which is expressed on the surface of hepatocytes that allows the accurate delivery of siRNA to the liver.Conjugates are single chemical entities that have siRNA coupled to target ligands to aid them in finding their way to a particular cell or tissue in the body.The ligand attached to the siRNA has an affinity to the receptor on the target cell,which creates a lock and key system.Alnylam has developed two conjugate approaches to enable targeted delivery to the liver and CNS.The company utilises GalNAc conjugates that bind to the asialoglycoprotein receptor for targeting the liver,which is abundantly expressed on liver cells(hepatocytes).pHLIP is a company that develops peptide-based targeted delivery platforms to cure cancer,inflammation,and other acidic tissue diseases.Their innovative platform pHLIPs(pH-Low Insertion Peptides)is a platform technology of pH-sensitive peptides that exploit pH differences between healthy and diseased cells as a biomarker for targeting and delivering therapeutic and imaging agents to cells in acidic diseased tissues.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems69Deep Pharma IntelligenceSources Philip Inc.Molecular Mechanism:pHLIP peptides sense and target pH at cell surfaces where the pH is the lowest,thus providing high sensitivity.pHLIP peptides exploit folding and insertion across the cell membrane,a cooperative process that gives high specificity.pHLIP peptides do not target or accumulate in cells with normal surface pH in healthy tissue.Codiak Biosciences is a biopharmaceutical company focused on pioneering the development of exosome-based therapeutics.Codiak created the engEx Platform that allows us to build and engineer exosomes with unique features,load them with a variety of therapeutic compounds,and guide their tropism to particular target cells.The platform uses exosome-associated proteins PTGFRN and BASP1 as scaffolds to direct proteins of interest(targeting ligands and therapeutic molecules)to the surface or the lumen of exosomes.Companies Applying Advanced Cancer Vaccines Delivery Systems70Deep Pharma IntelligenceSources Exosomes have the potential to be a beneficial therapeutic method due to their capacity to selectively transport a wide range of therapeutic payloads to cells,opening the door to a wide range of possible applications in illnesses that have eluded other treatments.Targeted DeliveryImmune SilentMulti-FunctionalExosome tropism can be designed so they reach specific cell types in the body.The targeted delivery enhances drug efficacy and safety.Exosomes are composed of natural human proteins and lipids,making them inherently nonimmunogenic.Exosomes can be loaded with multiple different types of molecules and can influence their targets in multiple ways.Key Takeaways and General Conclusions DEEP PHARMA INTELLIGENCE72Deep Pharma IntelligenceSources PubMed DatabaseKey Takeaways The interest in cancer vaccination is continually growing,experiencing an outburst in 2021.This mature field of immunotherapy requires novel approaches and revitalisation solutions.The most actively developing platform right now is neoantigens platform,which we observe from analysing the lead products of big pharmaceutical companies.The most prominent research vectors in the field of cancer vaccines are aimed at enhancement of immunogenicity,while reducing a nontargeted damage of healthy cells,targeting multiple antigens and developing an universal vaccine for a broad spectrum of malignancies.The graph demonstrates the growing number of publications mentioning cancer vaccines by year.Over a decade,the annual publishing grew more than 2.5-fold and is expected to continue increasing.Here,we included all available article types on PubMed.predicted number by the end of 2022421973Deep Pharma IntelligenceBesides the common tendency of having the highest number of product candidates on the first phases of clinical trials,there is an even distribution of numbers,depending on the delivery form of cancer vaccine.Peptide/protein form was represented by over 115 candidates on different stages of clinical trials,being the leading platform for vaccine delivery to the target cells.Dendritic cells appear to be the second leader,with already approved Sipuleucel-T.Fewer number of cancer vaccines are delivered in the form of DNA and RNA,which can be due to higher cost of development and younger age of the platform.The information is given according to the clinicaltrials.gov investigation by Cuzzubbo et al.Key TakeawaysThis graph uses the information from clinicaltrials.gov and data provided by Cuzzubo et al.(2021).You can see data that summarise open cancer vaccine trials by trial phase and vaccine type.74Deep Pharma IntelligenceWe have reviewed five cancer vaccine platforms that are actively developing their products to enter the market of immunotherapy.As a result,we conducted an assessment of more than 200 companies and R&D centres and detailed analysis of more than 40 of them.Besides,we analyzed investments into those companies and found more that 350 investors.Identified cancer vaccine platforms have distinguishable features and development timelines,as well as representative companies with the products pipelines.All the reviewed key player companies,in our opinion,possess strong R&D bases,well-developed level of technology and intellectual property,and large total addressable markets for their products.We believe that cancer vaccine development is moving into the direction of more specific tumour targeting,while reducing side effects by the novel delivery methods,antigen identification applications,or vaccine preparation process itself.Currently,the major attention is paid to neoantigen platform,but it will probably be pushed out by such growing cancer vaccine platform as antigenic essence,which is likely to combine a high specificity,efficiency,and time-and cost-effectiveness.General ConclusionsLatest AchievementsNotable Case StudiesOver 350 investors5 Cancer Vaccine PlatformsDetailed analysis of 40 companies200 companies and R&D centresOverview of Proprietary Analytics by Deep Pharma IntelligenceDEEP PHARMA INTELLIGENCE76Deep Pharma IntelligenceDeep Pharma Intelligence New Era in Pharma Analytics Deep Pharma Intelligence(DPI),an analytical subsidiary of Deep Knowledge Group,is a highly specialised think tank in the area of BioTech innovation profiling,market intelligence,and BioTech development advisory.The company is dedicated to producing powerful data mining and visualisation systems,interactive analytics tools,and industry reports,offering deep technical insights,market intelligence,and strategic guidance in the high growth and significant opportunity areas.DPI is Focusing on Three Key Activities:Conducting Market IntelligenceCreating Big Data Analytical DashboardsProducing Scientific ContentProducing regular open-access and proprietary reports on the emerging topics and trends in the pharmaceutical and healthcare industries.All reports are supported by our back-end analytics systems and tools that allow to receive fresh insights and updates about opportunities and risks.Building a comprehensive Big Data Analytical Dashboard(SaaS)as a one-stop-platform for all market and business intelligence operations our customers may need,including profiling thousands of companies,market signals and trends based on tens of millions of constantly updated data points.DPI provides a full-cycle development of articles,scientific journals,and books.We are ready to develop a detailed Requirement Specifications document,including layout of the journal,fully designed brand book,with example templates for each chapter.77Deep Pharma IntelligenceAI in Drug Discovery Analytical DashboardMarket Intelligence Focus AI in Drug Discovery Analytical Dashboard is a fundamental tool for strategic insights,opportunity evaluation,competitor profiling,and other purposes relevant to Pharma and BioTech decision-makers,life science investors,consulting companies,and regulatory agencies.600Companies120Clinical Trials1,100Investors290R&D CollaborationsAutomated SWOT AnalysisStock Price ForecastingInteractive Chart BuilderAutomized Competitive AnalysisFinancial Portfolio ConstructorMatching Tool for Investors170Parameters of Automated SWOT Analysis78Deep Pharma IntelligenceComprehensive Market IntelligenceDeep Pharma Intelligences proprietary services include custom consulting projects based on the specific customer needs,as well as a collection of preproduced ready-to-use proprietary reports,developed by our research team and covering general trends and specific action ideas and strategy insights related to the most promising business prospects(e.g.new technologies,BioTech start-ups),M&A prospects(e.g.pipeline development targets),and strategic growth ideas(trends profiling,industry overviews,etc.).Selected Open Access ReportsArtificial Intelligence for Drug Discovery Landscape Overview,Q3 2022 is an analytical report that aims to provide a comprehensive overview of the AI in drug discovery industry,clinical research,and other aspects of pharmaceutical R&D.Epigenetic Drugs Q2 2022 report aims to provide a comprehensive overview of the current state of the epigenetic drugs market and research.The aim of this report is to provide insights into the diversity of possible epigenetic targets,mechanisms of their action in treating cancer and other diseases.Landscape of Advanced Technology Companies in Pharmaceutical Industry Q4 2021 is an analytical report providing insights into the expansion of technology developers and vendors in the pharmaceutical space,as well as their increasing role in the pharmaceutical business.79Deep Pharma IntelligenceBusiness Consulting ServicesDeep Pharma Intelligence offers a comprehensive range of consulting services,including market and competitor research,technology scouting and due diligence,investment landscape profiling,and comprehensive analytics support for investment decision-making.Investment Landscape ProfilingIdentifying investment trends in the pharma,BioTech,medicine,healthcare,drug development technological space,investments risk profiling based on risk tolerance,risk capacity,and risk requirements.Market ResearchThorough market assessment within a specific industry in the field of pharma,BioTech,medicine,healthcare,drug development,AI,and others.Technology Scouting and Due DiligenceIdentifying,locating,and evaluating existing or developing technologies,products,services,and emerging trends.The service includes business,science and technology,intellectual property(IP)profiling,and potential assessment.Competitor ResearchCompetitive analysis of companies,technologies,technological sectors,etc.Competitive analysis includes SWOT analysis and competitive profiling.Deep Pharma Intelligence(DPI)Disclaimer.The information and opinions in this report were prepared by Deep Pharma Intelligence.The information herein is believed by DPI to be reliable but DPI makes no representation as to the accuracy or completeness of such information.There is no guarantee that the views and opinions expressed in this communication will come to pass.DPI may provide,may have provided or may seek to provide advisory services to one or more companies mentioned herein.In addition,employees of DPI may have purchased or may purchase securities in one or more companies mentioned in this report.Opinions,estimates and analyses in this report constitute the current judgment of the author as of the date of this report.They do not necessarily reflect the opinions of DPI and are subject to change without notice.DPI has no obligation to update,modify or amend this report or to otherwise notify a reader thereof in the event that any matter stated herein,or any opinion,estimate,forecast or analysis set forth herein,changes or subsequently becomes inaccurate.This report is provided for informational purposes only.It is not to be construed as an offer to buy or sell or a solicitation of an offer to buy or sell any financial instruments or to participate in any particular trading strategy in any jurisdiction.E-mail:infodeep-pharma.techWebsite:www.deep-pharma.techLink to the Report:www.deep-pharma.tech/cancer-vaccines-q4-2022

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敬请阅读末页之重要声明 多因素驱动，我国疫苗行业正迎来黄金发展期多因素驱动，我国疫苗行业正迎来黄金发展期 行业评级：增持行业评级：增持 近十二个月行业表现近十二个月行业表现%1 个月 3 个月 12 个月 相对收益 10 18-5 绝对收益 16 9-28 注：相对收益与沪深 300 相比 分析师：分析师：许雯 证书编号：证书编号：S0500517110001 Tel：(8621)50293534 Email：地址：地址：上海市浦东新区银城路88号中国人寿金融中心10楼 核心要点：核心要点：全球疫苗市场稳步增长全球疫苗市场稳步增长，新技术路线下创新及多联多价苗成为重磅品种新技术路线下创新及多联多价苗成为重磅品种 疫苗需求推动全球疫苗行业呈现出稳步增长态势。按销售收入计，全球疫苗市场规模由 2014 年的 341 亿美元增至 2021 年（除新冠疫苗）的 640 亿美元，八年间年均复合增速 9.4%，预计 2030 年全球疫苗市场规模有望达 1010亿美元。人用疫苗发展历程已经历五个阶段，长周期、大投入、高壁垒是疫苗行业的主要特点，大品种对于疫苗收入的驱动效应十分明显。疫苗研发所使用的技术平台越来越多地涉及重组病毒载体疫苗、mRNA 疫苗等新技术平台，创新型疫苗及多联多价疫苗或是未来的主要研发方向，重磅创新型疫苗有望为全球疫苗行业市场规模带来扩容。多因素驱动，我国疫苗行业迎来黄金发展期多因素驱动，我国疫苗行业迎来黄金发展期 驱动因素一：政策驱动正在进行。疫苗行业相关政策不断颁布与实施，疫苗行业市场准入门槛提高，集中度有望进一步提升，同时，创新型疫苗的加速审批上市、疫苗研发投入的加大等都将推动我国疫苗尤其是创新型疫苗的研发与生产。驱动因素二：基于技术创新的产品驱动正在加速。政策推动下，我国疫苗研发能力不断增强，新型疫苗产值占比逐年提升，重磅品种持续放量。国产 DTaP-Hib 四联苗、EV71 疫苗、2 价 HPV 疫苗、13 价肺炎结合疫苗、4价流感疫苗、轮状病毒疫苗等重磅疫苗获批上市，我国疫苗市场快速扩容，疫苗行业规模不断增长。此外，国内企业在研管线丰富，布局 HPV 疫苗、肺炎疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等大品种，多个产品处于上市申报和期临床阶段，国产替代空间很大。驱动因素三：消费意识提高、消费升级带来需求端扩容。纵向比较，我国二类苗占比不断提升，在很大程度上反映出居民疫苗购买意愿的增加，从而在需求端推动疫苗行业市场规模的增加。横向比较，我国人均疫苗支出较美国、日本等发达国家仍存在较大差距，需求提升空间较大。基于需求扩容，国产创新型疫苗陆续上市后的增长潜力较大。随着我国对疫苗尤其是创新型疫苗支持政策的不断出台，政策、技术与需求有望形成共振，我国疫苗行业正迎来黄金发展期。品种为王，技术为核，关注龙头企业品种为王，技术为核，关注龙头企业 从接种率、批签发企业数量、患病率三个维度进行分析，结合疫苗企业新布局的适应症分布情况，我们建议重点关注 HPV 疫苗、带状疱疹疫苗和肺炎疫苗三个细分领域。HPV 疫苗：供给有限、需求缺口大、政策支持力度强是 HPV 疫苗市场主要驱动因素，在国产替代效应明显的背景下，我们认为具有先发优势的企业拥有更大的投资机会，建议关注产品已上市以及在研项目进展较快的先-50-40-30-20-10 0 10 21/1122/0222/0522/0822/11沪深300_累计疫苗_累计证券研究报告证券研究报告 2022 年年 11 月月 23 日日 湘财证券研究所湘财证券研究所 行业研究行业研究 疫苗行业深度报告疫苗行业深度报告 2 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 发优势企业。带状疱疹疫苗：渗透率低、老龄化加速、带状疱疹新病例数量增加、缺乏有效治疗等因素成为带状疱疹疫苗行业的主要驱动因素。GSK 的带状疱疹疫苗是我国首个带状疱疹疫苗上市产品，也是目前我国唯一上市使用的产品。国产疫苗上市后将极大缓解供给短缺的现状，且在价格上更具优势，建议关注临床进展较快的企业。肺炎疫苗：肺炎死亡率较高、人口老龄化、婴幼儿免疫保护重视度提升、接种率偏低等因素是肺炎疫苗的主要驱动因素。国产 13 价疫苗上市后，挤占效应明显，13 价肺炎疫苗占比呈现快速上升态势。肺炎疫苗市场空间较大，国产替代空间非常可观。政策和技术产品双驱动、以及需求扩容将共同推动我国疫苗行业快速发展。在疫苗行业迎来黄金发展期的背景下，我们认为具有技术优势、拥有重磅品种、布局大品种且在研管线丰富的企业竞争优势明显，品种为王、技术为核的龙头企业具有更为明显的投资价值。风险提示风险提示（1）行业发生黑天鹅事件，行业政策趋严。（2）集采导致部分疫苗品种价格大幅下降。（3）在研项目进展低于预期，重磅品种上市时间不达预期。（4）受批签发进度等因素影响，上市公司业绩低于市场预期。2Y9UqVtZdUqUsR7NcM6MnPrRtRnPjMpOpOfQsQnQ7NqQxOuOoPtPNZoPoO 1 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 正文目录正文目录 1 全球疫苗行业快速增长，创新型疫苗是主要发展方向.4 1.1 人用疫苗发展历程中，技术不断迭代更新.4 1.2 疫苗行业具有长周期、大投入、高壁垒的特点.6 1.3 全球疫苗市场稳步增长且呈现寡头垄断格局.8 1.4 新技术路线下创新型及多联多价疫苗成为重磅品种.10 2 多因素驱动，我国疫苗行业迎来黄金发展期.16 2.1 政策助力疫苗尤其是创新型疫苗研发与生产.17 2.2 技术创新为国产替代带来较大空间.18 2.2.1 我国新型疫苗产值占比逐年提升，重磅产品快速放量.18 2.2.2 HPV 疫苗：政策促渗透率提升，国产替代时代已来.24 2.2.3 带状疱疹疫苗：低渗透率叠加供给短缺，市场前景可期.32 2.2.4 肺炎疫苗：老幼高危人群造就大市场空间.35 2.3 消费意识提高以及消费升级带来需求端扩容.38 3 品种为王，技术为核，关注龙头企业.39 4 风险提示.49 2 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图表目录图表目录 图 1、疫苗行业产业链.7 图 2、疫苗行业特征.7 图 3、疫苗从研发到使用全过程.8 图 4、全球疫苗市场规模（除新冠疫苗）.9 图 5、2021 全球疫苗市场结构（除新冠疫苗）.9 图 6、全球疫苗行业技术竞争情况（按专利申请量）.9 图 7、全球四大巨头疫苗业务收入（亿美元）.10 图 8、2021 全球四大巨头疫苗收入结构（亿美元）.10 图 9、2020 全球前十疫苗重磅品种生产企业占比.12 图 10、2021 全球前十疫苗重磅品种生产企业占比.12 图 11、GSK 疫苗业务发展历程.12 图 12、重磅产品带来辉瑞疫苗业务快速增长.13 图 13、2016-2022 全球疫苗新药适应症分布 TOP20.15 图 14、2016-2022 全球疫苗新药靶点分布.16 图 15、我国疫苗行业驱动因素.16 图 16、2016-2021 年按技术路线分我国新型疫苗的产值占比情况.19 图 17、已上市新冠疫苗技术路线数量.19 图 18、在研新冠疫苗技术路线数量.19 图 19、我国疫苗批签发批次情况.20 图 20、我国疫苗批签发量情况.20 图 21、2021 年我国主要疫苗批签发次数同比增长情况.21 图 22、国产与进口疫苗批签发量占比情况.22 图 23、按销售额计我国疫苗市场规模.22 图 24、按批签发量计我国疫苗市场规模.22 图 25、2016-2022 年疫苗适应症分布数量 TOP10.23 图 26、主要疫苗品种接种率、患病率和批签发企业数量比较.23 图 27、各癌种与 HPV 相关病例的关联度.24 图 28、2020 中国宫颈癌新发病及死亡人数占全球比.25 图 29、中国宫颈癌患病率情况.25 图 30、HPV 疫苗市场增长驱动因素.28 图 31、中国 10-44 岁女性人口预测.29 图 32、国内 HPV 疫苗已上市产品批签发占比情况.29 图 33、HPV 疫苗国产替代效应明显.30 图 34、带状疱疹病毒.32 图 35、我国带状疱疹疫苗批签发量.33 图 36、带状疱疹疫苗市场增长驱动因素.33 图 37、中国与美国带状疱疹疫苗接种率比较.34 图 38、全球带状疱疹疫苗市场规模.34 图 39、我国带状疱疹疫苗市场规模.34 图 40、医院因肺炎出院病人年龄别疾病构成.35 3 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图 41、我国肺炎死亡率.36 图 42、我国肺炎死亡率年龄结构图.36 图 43、我国肺炎疫苗批签发量.37 图 44、我国 13 价和 23 价肺炎疫苗批签发量占比.37 图 45、肺炎疫苗市场增长驱动因素.37 图 46、按批签发量计我国一类苗和二类苗占比情况.39 图 47、按销售收入计我国一类苗和二类苗占比情况.39 图 48、2021 年中国与美国、日本人均疫苗支出情况比较.39 图 49、2021 按销售收入计我国疫苗行业前十大销售企业（不含新冠疫苗）.40 图 50、2015-2021 疫苗企业拥有批签发疫苗数量情况.40 图 51、2016-2022 我国疫苗研发机构 TOP10.41 图 52、部分疫苗企业在研产品各阶段产品数.42 表 1、疫苗上市历史.5 表 2、疫苗不同开发技术比较.6 表 3、疫苗的分类.10 表 4、2020-2021 全球前十疫苗重磅品种.11 表 5、全球四大疫苗巨头主要在研疫苗.13 表 6、近年来疫苗相关政策.17 表 7、2020 我国十大疫苗重磅品种.20 表 8、2020-2022H1 我国部分疫苗批签发情况.21 表 9、宫颈癌预防与治疗相关政策.26 表 10、加速消除宫颈癌全球战略相关目标.27 表 11、国内部分省市 HPV 疫苗接种相关政策.27 表 12、2021-2025 年 HPV 疫苗累计新增市场空间预测.29 表 13、我国获批上市 HPV 疫苗比较.30 表 14、HPV 疫苗上市/临床在研项目情况.31 表 15、带状疱疹疫苗的分类.32 表 16、我国带状疱疹疫苗上市/临床在研项目情况.35 表 17、13 价肺炎疫苗与 23 价肺炎疫苗比较.36 表 18、我国肺炎疫苗上市/临床在研项目情况.37 表 19、2021 获得批签发疫苗数量为 3 种及以上的企业情况.40 表 20、部分疫苗企业期临床以上阶段具体产品情况.42 表 21、沃森生物产品管线.43 表 22、万泰生物产品管线.43 表 23、智飞生物产品管线.44 表 24、康泰生物产品管线.45 表 25、康希诺产品管线.46 表 26、百克生物产品管线.47 表 27、艾美疫苗产品管线.48 4 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 1 全球疫苗行业快速增长，创新型疫苗是主要发展方向全球疫苗行业快速增长，创新型疫苗是主要发展方向 1.1 人用疫苗发展历程人用疫苗发展历程中，技术不断迭代更新中，技术不断迭代更新 疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。疫苗是人类医学发展史上的里程碑，是人类控制传染病的最主要手段，疫苗的发展历程大约分为五个阶段：第一阶段：萌芽时期。12 世纪，中国开始用人痘接种预防天花；18 世纪，英国出现牛痘接种预防天花的手段，疫苗成为免疫方法进入医学界。第二阶段：第一次疫苗革命。19 世纪末到 20 世纪初，巴斯德通过处理病原微生物使其失去或减低毒性，发明减毒活疫苗技术。减毒活疫苗技术可以使得弱毒病毒更均一，特性更稳定。狂犬病疫苗、卡介苗等成为这一时期的标志。20 世纪 60 年代初，曾设计采用鸡胚细胞减毒，后改用地鼠肾细胞减毒，后再采用动物神经外传代和空斑纯化交替筛选方案。这一阶段主要出现了两种疫苗，即减毒疫苗和灭活疫苗。减毒疫苗是由已经丧失严重致病能力的病原体制备的，但仍保留了刺激免疫系统的能力；灭活疫苗是通过对病原体进行热处理或化学灭活的生物制品。与减毒疫苗相比，灭活疫苗更为安全，但其免疫原性相对较弱。第三阶段：第二次疫苗革命。20 世纪中叶开始，人们从病原体分离提取具有免疫原性的蛋白组分制成疫苗，发明了白喉类毒素疫苗和破伤风类毒素疫苗。以化学的方法提取、纯化细菌表面夹膜多糖而制成多糖-蛋白结合疫苗，是 20 世纪中叶疫苗发展史中重要的成就之一。A 群脑膜炎球菌疫苗、肺炎23 价多糖疫苗、Hib 疫苗等均是采用多糖蛋白结合的方法。第四阶段：第三次疫苗革命。20 世纪 70 年代开始，分子生物学的发展使得人类可以在分子水平上对微生物的基因进行操作，从而发明了基因重组疫苗。乙肝疫苗（酵母和 CHO）、流感疫苗等是基因重组疫苗的代表。第五阶段：第四次疫苗革命。21 世纪后，随着基因组学的发展，人类开始开发以基因组为基础的疫苗发展策略，称为反向疫苗学。5 价轮状病毒疫 5 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 苗、流感活疫苗就是通过反向疫苗新技术研制成功的。表表 1 1、疫苗上疫苗上市历史市历史 1818 世纪世纪 1919 世纪世纪 2020 世纪上半叶世纪上半叶 2020 世纪下半叶世纪下半叶 2121 世纪世纪 减毒活疫苗 天花（1798）狂犬病（1885）卡介苗（1927）黄热病（1935）脊髓灰质炎（1963）流感（冷适应，2003）带状疱疹（2006）轮状（重配，2006）4 和 7 型腺病毒（2011）麻疹（1963）腮腺炎（1967）风疹（1969）腺病毒（1980）伤寒（Ty21a，1989）减毒霍乱（1994）水痘（1995）轮状病毒（羊株，1999）灭活疫苗 霍乱（1896）伤寒（1896）鼠疫（1897）百日咳（全细胞,1926）流感（1936）斑疹伤寒（1938）脊灰（1955）乙型脑炎（Vero 细胞，2009）狂犬病（细胞培养，1980）森林脑炎（1981）乙型脑炎（1992）甲型肝炎（1996）多糖及多糖-蛋白结合疫苗 白喉（1923）破伤风（1926）炭疽（分泌蛋白）7 价肺炎（2000）4 价脑膜炎结合（2005）13 价肺炎（2010）21 价肺炎（2012）C、Y 血清型脑膜炎和 b 型流感嗜血杆菌结合（2012）B 群脑膜炎（2013）脑膜炎多糖 肺炎多糖 乙肝（质粒，1981）b 型流感嗜血杆菌（多糖，1985）b 型流感嗜血杆菌（结合，1987）伤寒 Vi（1994）无细胞百日咳（1996）莱姆病（外膜蛋白 A，1998）C 群脑膜炎结合（1999）基因重组疫苗 重组乙肝表面抗原（1986）霍乱（WC-rBC，1991）霍乱（重组 B 毒素，1993）4 价人乳头瘤病毒（2006）霍乱（仅 WC，2009）重组 2 价人乳头瘤病毒（2009）戊型肝炎（2013）9 价人乳头瘤病毒（2014）重组带状疱疹疫苗（2017）资料来源：疫苗研发的历史、挑战和新技术、湘财证券研究所 疫苗一般分为两类，即预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于疾病的预防，接受者为健康个体或新生儿；治疗性疫苗主要用于患病的个体，接受者为患者。在疫苗的发展历程中，技术不断迭代更新。目前疫苗开发按照技术分，主要包括灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA 疫苗和 mRNA 疫苗。6 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 2 2、疫苗疫苗不同开发技术比较不同开发技术比较 疫苗种类疫苗种类 开发技术开发技术 优势优势 劣势劣势 灭活疫苗 用物理化学方法将具有感染性的完整的病原体灭活，使其失去传染性，但保留抗原性。接种后病毒抗原可以刺激机体产生免疫应答，达到保护作用。生产工艺成熟，抗原性强，是疫苗研发最直接的方式，已用于多种获批的人用疫苗。灭活工艺要求高，需要完全避免活毒的致病性；抗原组分多，抗原/表位完整性确认和表征的难度较高。减毒疫苗 病原体通过各种处理后，发生变异，毒性减弱，但仍保留其免疫原性。将其接种到身体内，不会引起疾病的发生，但病原体可在机体内生长繁殖，引发机体免疫反应，起到获得长期或终生保护的作用。减毒疫苗可在机体内长时间起作用、诱导较强的免疫反应；无需添加佐剂；可能引起水平传播，免疫效果好；成本较低。具有一定残余毒力，毒性逆转可能诱发疾病；减毒株的改造和筛选时间长、工作量大；储存和运输要求高。重组蛋白疫苗（组分疫苗）将保护性抗原基因在真核细胞或原核细胞体系中表达，并将其产生的蛋白抗原纯化后制成疫苗。无需操作具有感染性的病毒，安全性高、产量高、稳定性好；可利用佐剂提高免疫原性。免疫原性相对较弱，需要使用佐剂，或构件多蛋白融合抗原；部分抗原的表达量低，生产工艺复杂。病毒载体疫苗 将目标抗原基因重组插入至病毒在体重，目标基因可随病毒载体进入人体进行表达，进而诱发免疫保护作用。无需操作具有感染性的病毒；克诱发细胞免疫，载体可发挥佐剂效应增强免疫效果。体内可能存在预存免疫，预存免疫会对接种效果产生一定影响。DNA 疫苗 将目标抗原基因克隆到质粒上，再将重组质粒直接注入到体内，在宿主细胞内表达目标蛋白，激发机体产生免疫反应。生产周期短、无感染性；易于放大、生产成本低；热稳定性好。DNA 进入细胞的效率低，需通过细胞膜和核膜才能发挥作用，有潜在基因重组可能性；有效性待验证。mRNA 疫苗 体外合成编码目标抗原的 mRNA 序列，这些 mRNA 免疫机体后进入宿主细胞，并表达目标抗原，后者激发机体产生免疫反应，mRNA 疫苗不需要进入细胞核，只要到达细胞质就可直接进行蛋白合成，合成的蛋白质若能刺激免疫应答即为有效疫苗。生产工艺简单、速度快，无污染性，不会整合至宿主基因组内。mRNA 稳定性差，进入细胞的效率低，转录合成 mRNA 的技术难度较大。资料来源：公开资料、康希诺招股说明书、湘财证券研究所 其中，灭活疫苗和减毒疫苗属于一代疫苗，重组蛋白疫苗属于二代疫苗，病毒载体疫苗以及包括 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在内的核酸疫苗属于三代疫苗。1.2 疫苗行业疫苗行业具有具有长周期、大投入、高壁垒长周期、大投入、高壁垒的的特点特点 疫苗行业的产业链包括上游培养基、化学试剂、药品包装，中游疫苗研发及生产，下游医疗服务机构等。7 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 1 1、疫苗行业产业链疫苗行业产业链 培养基培养基天然细胞培养基合成细胞培养基无血清细胞培养基上游化学试剂化学试剂抗微生物制药抗寄生虫病制药循环系统药物药品包装药品包装玻璃瓶预灌封注射器包装盒研发生产研发生产灭活疫苗减毒疫苗重组蛋白疫苗病毒载体疫苗核酸疫苗中游医院等医疗机构卫生服务中心疾控中心下游消费者批签发流通 资料来源：公开资料、中商情报网、湘财证券研究所 由于疫苗主要用于传染病防控，因此对安全性和有效性要求较高。疫苗行业具有研发周期长、研发投入大、技术壁垒高的特点。图图 2 2、疫苗行业特征疫苗行业特征 大投入疫苗行业特征高壁垒长周期强盈利 资料来源：公开资料、湘财证券研究所 一般而言，疫苗从研发到上市分为研发、注册、生产、流通、使用五个阶段，耗时 8-20 年。研发阶段分为实验室研究、临床前研究、临床试验，其中，临床试验耗时约 3-8 年甚至 10 年以上。在研发阶段，疫苗存在较高的研发失败风险。注册阶段一般耗时 3-5 年。疫苗从研发到上市具有非常高的时间成本，同时也具有非常大的资金成本。一个疫苗项目研发总成本平均约 10亿美元左右，除了研发阶段巨大的资金投入外，后续的注册审批、生产制造、质量把控等均需大量的投入。8 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 3 3、疫苗疫苗从从研发研发到使用全过程到使用全过程 实验室研究临床前研究期临床期临床期临床研发GMP证书药品注册批件注册选择菌毒株工艺研究处方研究质量研究动物实验3-5年3-8年，甚至10年以上按已批准工艺流程采购、生产获得批签发批文生产符合疫苗以及生产流通管理规定流通通过疫苗接种单位给消费者使用期临床使用安全性试验免疫效果试验效果确认研发上市总时间：8-20年研发总成本：平均10亿美元左右研发失败风险：高研发壁垒：高 资料来源：公开资料、湘财证券研究所 漫长的研发周期、研发阶段存在的失败风险、高额的研发投入以及在选择菌毒株、工艺、处方及质量研究中对技术的要求，构筑了疫苗行业研发周期长、研发投入大、技术壁垒高的特点。疫苗接种是目前控制疾病的重要途径之一，也是回报率最高的公共卫生投入之一。美国一项成本效益分析显示，每投入 1 美元在疫苗上，将节约 2-27美元医疗支出。疫苗不仅可预防和控制大量传染病，还越来越多地被用于防控由传染性因子引起的慢性病，越来越受到人们的重视。1.3 全球疫苗市场全球疫苗市场稳步增长且呈现寡头垄断格局稳步增长且呈现寡头垄断格局 随着需求量的增加，全球疫苗行业呈现出稳步增长的态势。按销售收入计，2014 年全球疫苗市场规模为 341 亿美元，2021 年（除新冠疫苗）达到640 亿美元，八年间年均复合增速达 9.4%。根据灼识咨询预测，2030 年全球疫苗市场规模有望达 1010 亿美元，2022-2030 年年均复合增速约 5%。受疫情影响，2020 年全球常规疫苗需求有所下降，随着疫情影响的逐步减弱，我们预计常规疫苗市场将逐步恢复较快增长。自新冠疫苗上市接种后，新冠疫苗快速放量，2021 年全球疫苗市场规模（含新冠疫苗）达 1013.81 亿美元。从全球各地区疫苗市场规模看，美国是最大的疫苗市场，其次是欧洲，中国位列第三。2021 年美国、欧洲和中国疫苗市场规模分别为 217 亿美元、9 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 185 亿美元和 109 亿美元，占全球市场比为 33.91%、28.91%、17.03%。图图 4 4、全球疫苗市场规模、全球疫苗市场规模（除新冠疫苗）（除新冠疫苗）图图 5 5、20212021 全球疫苗市场全球疫苗市场结构结构（除新冠疫苗）（除新冠疫苗）资料来源：灼识咨询、中商情报网、湘财证券研究所 资料来源：灼识咨询、中商情报网、湘财证券研究所 从技术专利申报情况看，美国、中国、欧洲的专利申请数量最多，其中美国占比最高，为41.79%；其次是中国，占比22.8%；欧洲专利局占比11.25%。由于疫苗行业是高技术壁垒行业，专利申请情况从一定程度反映出全球疫苗的技术竞争力。图图 6 6、全球疫苗行业全球疫苗行业技术竞争情况（按专利申请量）技术竞争情况（按专利申请量）资料来源：前瞻经济学人、湘财证券研究所（截至 2022.03.22）目前全球疫苗市场呈现出寡头垄断的特点。2021 年 GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞的疫苗业务分别实现销售收入 93 亿美元、74.85 亿美元、97 亿美元、426.25 亿元，其中，辉瑞的新冠疫苗收入为 367.81 亿美元，占辉瑞疫苗业务比为 86.29%，辉瑞凭借新冠疫苗跃至四大巨头之首。四大疫苗巨头 GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞的疫苗业务营收占据了全球疫苗市场规模的近 70%。02004006008001000120020142015201620172018201920202021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E全球疫苗市场规模（亿美元）33.91(.91.03%5.78%5%9.38%美国 欧洲 中国 东南亚 非洲 其他地区 10 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 7 7、全球四大巨头疫苗业务收入（亿美元）、全球四大巨头疫苗业务收入（亿美元）图图 8 8、20212021 全球全球四大巨头疫苗收入结构四大巨头疫苗收入结构（亿美元亿美元）资料来源：公司财报、湘财证券研究所 资料来源：公司财报、湘财证券研究所 1.4 新技术路线下新技术路线下创创新型及多联多价疫苗成为重磅新型及多联多价疫苗成为重磅品种品种 疫苗按照不同的分类方法有不同的类别，按照技术路线可分为传统疫苗和创新型疫苗。创新型疫苗是指采用生物化学合成技术、人工变异技术、分子微生物学技术、基因工程技术等现代生物技术制造出的疫苗，主要包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗、抗独特型抗体疫苗等。与传统疫苗相比，创新型疫苗优势众多，在生产工艺、生产速度、有效性及安全性等各方面都优于传统疫苗。表表 3 3、疫苗疫苗的分类的分类 分类方法分类方法 类别类别 说明说明 按技术路线 传统疫苗 减毒疫苗 用弱化的病毒或细菌菌株制备的疫苗。灭活疫苗 通过在细胞基质上对病毒进行培养，然后用物理或化学方法将具有感染性的病毒杀死但同时保持其抗原颗粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。灭活疫苗既可由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为裂解疫苗。创新型疫苗 亚单位疫苗 去除病原体中与激发保护性免疫无关的甚至有害的成分，保留有效免疫原成分制成的疫苗，其副作用明显减少而保护作用相同。载体疫苗 以减毒活病毒或减毒活细菌为载体，将编码特定病原体免疫原性蛋白的基因插入载体，作为疫苗输入机体可预防特定病原体。合成肽疫苗 根据有效免疫原的氨基酸序列，设计和合成的免疫原性多肽，以期用最小的免疫原性肽来激发有效的特异性免疫应答。目前研究较多的是抗病毒感染和抗肿瘤的合成肽疫苗。核酸疫苗 核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA 或 RNA）直接导入动物体细胞内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。重组疫苗 指随着过去二十年来遗传学的飞速发展，通过遗传学重组机制来生产的疫苗。为了解决传统疫苗存在的问题，降低免疫原性，提高安全性，减少治疗时间，人们提出一种新型的 SIT 方法免疫重组疫苗。随着分子生物学的发展，编码大多数过敏原的 cDNA 被发现，重组0 100 200 300 400 500 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 GSK 赛诺菲 默沙东 辉瑞 0 100 200 300 400 500 GSK 赛诺菲 默沙东 辉瑞 常规疫苗收入 新冠疫苗收入 11 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 疫苗逐渐成为过敏性疾病治疗的研究热点。抗独特型抗体疫苗 一种新型免疫生物制剂，以抗病原微生物的抗体(Ab1)作为抗原来免疫动物，抗体的独特型决定簇可刺激机体产生抗独特型抗体(简称抗Id 抗体，或 Ab2)，抗独特型抗体是始动抗原的内影像，可刺激机体产生对始动抗原的免疫应答，从而产生保护作用。按成分 单一疫苗 一种病原体的一种抗原成分，只能预防一种疾病。多联多价疫苗 包含两种或两种以上不同抗原联合制成的一种混合制剂,包括多联疫苗（用以预防由不同微生物引起的疾病）和多价疫苗（预防不同亚型或血清型引起的同一种疾病）。按管理 免疫规划疫苗（一类苗）指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗。非免疫规划疫苗（二类苗）指由公民自费并自愿受种的其他疫苗。按作用 预防性疫苗 主要用于疾病的预防，接受者为健康个体或新生儿。治疗性疫苗 主要用于患病的个体，接受者为患者。资料来源：公开资料、湘财证券研究所 2020 年全球前十疫苗重磅品种主要集中于肺炎疫苗、HPV 疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗等，其中，GSK 有 4 个品种，MSD 有 3 个品种，赛诺菲 2 个品种，辉瑞 1 个品种。2021 年十大品种主要集中于新冠疫苗、HPV疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗等，其中，辉瑞、默沙东、赛诺菲分别有 2 个品种，GSK、Moderna、阿斯利康和强生各有 1 个品种。从前十大疫苗重磅品种看，重磅品种多为新型疫苗和多联多价疫苗。从生产厂家看，主要集中于全球四大巨头，四大巨头的工艺与技术优势十分明显，形成较高的竞争壁垒，品种为王的特点较为明显。此外可以看到，新冠疫苗上市后快速成为重磅品种，2021 年前十大品种中有 4 个产品为新冠疫苗。表表 4 4、20202020-20212021 全球前十疫苗重磅品种全球前十疫苗重磅品种 20202020 年全球前十疫苗重磅品种年全球前十疫苗重磅品种 20212021 年全球前十疫苗重磅品种年全球前十疫苗重磅品种 排名 疫苗品种 厂商 销售额（亿美元）排名 疫苗品种 厂商 销售额（亿美元）1 13 价肺炎结合 辉瑞 58.5 1 mRNA 新冠疫苗 辉瑞 367.81 2 4 价/9 价 HPV 疫苗 MSD 39.4 2 mRNA 新冠疫苗 Moderna 176.75 3 4 价流感疫苗 赛诺菲 30.4 3 4 价/9 价 HPV 疫苗 MSD 56.7 4 重组带状疱疹疫苗 GSK 27.1 4 13 价肺炎结合 辉瑞 52.7 5 百白破-脊髓灰质炎-b 型流感多联苗 赛诺菲 25.9 5 重组腺病毒载体新冠疫苗 阿斯利康 39.8 6 麻腮风水痘系列 MSD 18.8 6 4 价流感疫苗 赛诺菲 29.7 7 23 价肺炎多糖 MSD 10.9 7 百白破-脊髓灰质炎-b 型流感多联苗 赛诺菲 24.4 8 4 价流感疫苗 GSK 10 8 重组腺病毒载体新冠疫苗 美国强生 23.9 9 B 群流脑疫苗 GSK 8.9 9 重组带状疱疹疫苗 GSK 23 10 多联苗 GSK 8.6 10 麻腮风水痘系列 MSD 21.4 资料来源：公开资料、中商情报网、湘财证券研究所 12 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 9 9、20202020 全球前十疫苗重磅品种全球前十疫苗重磅品种生产企业占比生产企业占比 图图 1010、2022021 1 全球前十疫苗重磅品种全球前十疫苗重磅品种生产企业占比生产企业占比 资料来源：中商情报网、湘财证券研究所 资料来源：中商情报网、湘财证券研究所 四大巨头的疫苗业务发展历程也显示出，大品种对于疫苗收入的驱动效应十分明显。以 GSK 为例，GSK 于 2000 年 12 月由葛兰素威康和史克必成合并而成，两家公司的历史均可追溯至 19 世纪中叶，GSK 的业务范围涵盖创新药、疫苗和消费保健品等领域。随着 2000 年第一代 DTaP 五联/六联疫苗上市，2002 年第二代 DTaP 五联/六联疫苗上市、水痘&麻腮风三联疫苗上市，2005 年流感、轮状病毒疫苗上市，2006 年水痘&麻腮风四联疫苗上市，GSK 疫苗业务实现快速发展。2007 年 2 价 HPV 疫苗上市、2009 年 10 价肺炎结合疫苗以及流感疫苗上市、2015 年收购诺华脑膜炎疫苗、2017 年带状疱疹病毒疫苗上市均带动疫苗业务收入放量。GSK 的疫苗业务呈现出多元化发展的特点，对单一疫苗的依赖度相对较小，但重磅品种驱动效应依然明显。未来，肺炎疫苗、脑膜炎疫苗、重组乙型肝炎疫苗、2 价 HPV 疫苗、重组带状疱疹疫苗等重磅产品带来的疫苗业务增长空间依然可观。图图 1111、GSKGSK 疫苗业务发展历程疫苗业务发展历程 2005200220032000GSK由葛兰素威康和史克美占合并后成立。第一代DTaP五联/六联疫苗上市；首个A型肝炎-伤寒混合疫苗获批上市。流感、轮状病毒疫苗上市。第二代DTaP五联/六联疫苗上市；水痘&麻腮风三联疫苗上市。首个ACWY脑膜炎疫苗上市。水痘&麻腮风四联疫苗上市。2017201520072009收购诺华的脑膜炎疫苗(Bexsero、Menveo)。2价HPV疫苗上市。10价肺炎结合疫苗、流感疫苗上市。2006带状疱疹病毒疫苗上市。资料来源：公开资料、GSK 网站、湘财证券研究所 同样，辉瑞 2009 年收购惠氏获得 Prevnar13，13 价肺炎球菌结合疫苗成为辉瑞疫苗业务的重磅产品，带动辉瑞疫苗业务快速放量。2020 年，辉瑞的新冠疫苗获美国 FDA 紧急授权批准上市，2021 年 8 月获 FDA 正式批准。2021 年辉瑞疫苗业务收入中，86%来自新冠疫苗，受益于新冠疫苗，辉瑞100 %辉瑞 MSD 赛诺菲 GSK 20 %辉瑞 默沙东 赛诺菲 GSK Moderna 阿斯利康 美国强生 13 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 2021 年疫苗业务收入位列全球之首。图图 1212、重磅产品带来重磅产品带来辉瑞辉瑞疫苗业务疫苗业务快速增长快速增长 资料来源：公开资料、Pfizer 网站、湘财证券研究所 目前全球疫苗龙头企业的在研管线除了主要分布于感染性疾病之外，在积极向神经系统疾病、肿瘤、免疫系统疾病等领域拓展。从 2016-2022 年全球疫苗新药布局的适应症来看，多集中于新冠病毒、流感病毒感染、非小细胞肺癌、HIV 感染、肺炎链球菌感染和 HPV 感染等，其中，布局适应症前三的新冠病毒、流感病毒感染和非小细胞肺癌在 TOP20 的占比为 31%、7%和5.5%。2016-2022 年全球疫苗新药的靶点分布中，S 蛋白为主要靶点，对应主要适应症为 COVID-2019。除 COVID-2019 之外，HPV、HIV 等也是热门靶点。疫苗研发所使用的技术平台越来越多地涉及重组病毒载体疫苗、mRNA疫苗等新技术平台，可以看到，创新型疫苗及多联多价疫苗或是未来的主要研发方向，未来陆续上市的创新型疫苗及多联多价疫苗有望成为重磅品种，为全球疫苗行业市场规模带来扩容。表表 5 5、全球四大疫苗巨头主要在研疫苗、全球四大疫苗巨头主要在研疫苗 疫苗企业疫苗企业 在研产品在研产品 研发阶段研发阶段 期期 期期 期期 新药申请新药申请 GSK B 型脑膜炎疫苗 Bexsero 新冠疫苗蛋白佐剂（合作对象：Medicago）新冠疫苗蛋白佐剂（合作对象：赛诺菲）新冠疫苗蛋白佐剂（合作对象：SK Bioscience）MenABCWY5 合 1 一代脑膜炎疫苗 脑膜炎球菌疫苗 麻腮风疫苗（仅美国）轮状病毒疫苗 呼吸道合胞病毒感染（老年人）呼吸道合胞病毒感染（孕妇）疟疾 14 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 金黄色葡萄球菌疫苗 志贺氏菌腹泻预防 治疗性 HBV 疫苗（乙型肝炎）MenABCWY 脑膜炎球菌感染二代疫苗（青少年）水痘疫苗 阿尔兹海默病疫苗 原发性艰难梭菌疾病疫苗 肺炎疫苗 SAM(COVID-19model)SAM(rabies model)巨细胞病毒疫苗 HIV 疫苗 流感疫苗 辉瑞 艰难梭菌疾病疫苗 B 群脑膜炎球菌感染 RNA 流感疫苗 莱姆病疫苗 mRNA 新冠疫苗 呼吸道合胞病毒疫苗 胶质母细胞瘤 阿尔兹海默病 B 链球菌肺炎疫苗 金黄色葡萄球菌肺炎疫苗 乳腺癌疫苗 阿尔兹海默病疫苗 mRNA 新冠疫苗 流感疫苗 肺癌、乳腺癌疫苗 前列腺癌疫苗 过敏性鼻炎疫苗 HIV 疫苗 赛诺菲 人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)DTwP-HepB-Hib-IPV 联合苗 新冠疫苗蛋白佐剂（合作对象：GSK）新冠疫苗 四价流感灭活疫苗 DTaP-IPV-HB-PRP-T 联合苗 艰难梭菌感染疾病疫苗 乙肝疫苗 DT-IPV 疫苗 HIV 疫苗 呼吸道合胞病毒疫苗 肺炎链球菌感染预防 志贺氏菌感染预防 15 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 H7N9 流感病毒感染预防疫苗 HIV 疫苗 肺结核预防疫苗 黑色素瘤预防疫苗 单纯疱疹病毒 2 型感染病毒疫苗 MSD 21 价肺炎球菌疫苗 15 价肺炎球菌结合疫苗 登革热疫苗 水痘带状疱疹病毒感染 乙肝疫苗 去势抵抗性前列腺癌 黑色素瘤疫苗 巨细胞病毒疫苗 拉沙病毒疫苗 非小细胞肺癌,结直肠癌,胰腺癌疫苗 阿尔兹海默病 寨卡病毒疫苗 资料来源：Insight、公司网站、湘财证券研究所 图图 1313、20162016-20222022 全球疫苗新药适应症分布全球疫苗新药适应症分布 TOP20TOP20 资料来源：Insight、湘财证券研究所（注：含临床前、临床期、上市各阶段）050100150200250肿瘤脊髓灰质炎病毒感染狂犬病头颈部鳞状细胞癌乙型病毒性肝炎水痘带状疱疹病毒感染百日咳白喉呼吸道合胞病毒感染结直肠癌疟疾破伤风实体瘤黑色素瘤肺炎链球菌感染人乳头瘤病毒感染HIV感染非小细胞肺癌流感病毒感染Covid-2019项目数（个）16 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 1414、20162016-20222022 全球疫苗新药全球疫苗新药靶点分布靶点分布 资料来源：Insight、湘财证券研究所（注：含临床前、临床期、上市各阶段）重磅创新型疫苗是全球疫苗市场的主要驱动力之一，全球重磅疫苗的陆续上市也将推动我国疫苗研发向新型疫苗和多联多价疫苗升级。2 多因素驱动，我国疫苗行业多因素驱动，我国疫苗行业迎来黄金发展期迎来黄金发展期 我国疫苗行业起步相对较晚，疫苗的发展路径和品种跟随着国际步伐，技术从第一代发展至第三代，重磅品种日益增多。在新冠肺炎疫苗的研发上，新冠疫苗使得我国技术革新加快，我国技术水平与国际水平差距已越来越小，我国新冠肺炎疫苗成为首次与国外同时研发并获批上市的疫苗品种。随着我国对疫苗尤其是创新型疫苗支持政策的不断出台，政策、技术与需求有望形成共振，我国疫苗行业正迎来黄金发展期。图图 1515、我国疫苗行业驱动因素我国疫苗行业驱动因素 政策支持我国疫苗行业驱动因素技术创新消费升级国产替代重磅产品上市政策驱动产品驱动接种率上升消费结构优化 资料来源：湘财证券研究所 0510152025TLR2TAUSHIGELLA SONNEISARS-COV-2 N PROTEINROTAVIRUSPD-L1MYCOBACTERIUM MAGEA3IDO1HPV E7GLOBO HCLDN6ZIKVHER2EBOVAHBV ANTIGENHPVHIVSARS-COV-2 S PROTEIN数量（个）17 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 2.1 政策政策助力疫苗助力疫苗尤其是创新型疫苗尤其是创新型疫苗研发研发与与生产生产 疫苗事件后，我国疫苗行业政策趋严，对疫苗各环节要求提高。2019年中华人民共和国疫苗管理法通过并正式实施。疫苗管理法对疫苗的研制、注册、生产、批签发、流通、预防接种、异常反应检测和处理、上市后的管理等均进行了详细规定。同时，疫苗管理法中增加多项规定，鼓励疫苗生产企业加大研发和创新的投入，对疾病预防和控制急需的疫苗以及创新疫苗，国务院药品监督管理部门应予以优先审评审批，将预防、控制重大疾病的疫苗研制、生产和储备纳入国家战略。2020 年生物制品批签发管理办法通过，并于 2021 年实施。该办法对疫苗管理法的原则及制度进行了细化，进一步完善了生物制品批签发机构的确定、批签发申请与审核检验等管理措施，强化了生物制品批签发的监督管理，夯实了药品上市许可持有人的主体责任，并对免予批签发的情况做出了规定。2021 年国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021 年版）发布，说明规定了为公众提供免疫规划疫苗 11 种（包括乙肝疫苗、卡介苗等），预防乙肝、结核病等12 种传染病，将未完成国家免疫规划规定剂次接种的可补种年龄提高至 18岁。2022 年发布的“十四五”医药工业发展规划中强调了新型疫苗的研发和产能建设，并支持建设新型病毒载体疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、疫苗新佐剂以及新型递送系统等技术平台。表表 6 6、近年来疫苗相关政策、近年来疫苗相关政策 发布时间发布时间 法律法规及政策名称法律法规及政策名称 主要内容主要内容 2016 年 健康中国 2030 规划纲要 提出加强重大传染病防控，完善传染病监测预警机制。继续实施扩大国家免疫规划，适龄儿童国家免疫规划疫苗接种率维持在较高水平，建立预防接种异常反应补偿保险机制。2017 年 关于进一步加强疫苗流通和预防接种管理工作的意见 提出加强疫苗流通管理、规范预防接种工作、健全保障制度、强化监督检查四个方面；逐步推动将安全、有效、财政可负担的非免疫规划疫苗纳入国家免疫规划。2019 年 中华人民共和国疫苗管理法 对疫苗的研制、注册、生产、批签发、流通、预防接种、异常反应检测和处理、上市后的管理等进行详细规定，实行全方位监管；增加多项规定，鼓励疫苗生产企业加大研发和创新的投入；对疾病预防和控制急需的疫苗以及创新疫苗，国务院药品监督管理部门予以优先审评审批；将预防、控制重大疾病的疫苗研制、生产和储备纳入国家战略。18 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 2020 年 生物制品批签发管理办法 进一步完善了生物制品批签发机构的确定、批签发申请与审核检验等管理措施；强化了生物制品批签发的监督管理；夯实了药品上市许可持有人的主体责任；对免予批签发的情况做出了规定。2021 年 国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021 年版）规定了为公众提供免疫规划疫苗 11 种（包括乙肝疫苗、卡介苗等），预防乙肝、结核病等 12 种传染病；将未完成国家免疫规划规定剂次接种的可补种年龄提高至18 岁。2022 年“十四五”医药工业发展规划 强调了新型疫苗的研发和产能的建设；支持建设新型病毒载体疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、疫苗新佐剂以及新型递送系统等技术平台；HPV 疫苗、新冠疫苗和带状疱疹疫苗也被规划列入疫苗重点发展品种。资料来源：公开资料、湘财证券研究所 随着疫苗行业相关政策的不断颁布与实施，疫苗行业市场准入门槛提高，集中度有望进一步提升，同时，创新型疫苗的加速审批上市、疫苗研发投入的加大等都将推动我国疫苗尤其是创新型疫苗的研发与生产，政策驱动正在进行。2.2 技术创新技术创新为国产替代带来较大空间为国产替代带来较大空间 2.2.1 我国新型疫苗产值占比逐年提升我国新型疫苗产值占比逐年提升，重磅产品，重磅产品快速快速放量放量 政策推动下，我国的疫苗研发能力不断增强，HPV 疫苗、流感疫苗、肺炎疫苗、狂犬疫苗等拥有自主知识产权的创新疫苗呈现出加速上市的趋势。按照技术路线分，我们对比了全病原体疫苗（传统疫苗）和亚单位疫苗（包括重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等），可以看到，我国亚单位疫苗的占比逐年提升。按产值计算，2020 年亚单位疫苗占我国疫苗市场 55.4%，2021 年约提升 4.2 个百分点，达 59.6%，预计 2025 年占比有望达到 69.4%。尤其是在新冠疫苗的研发上，我国疫苗研发成果迭出，体现出了我国疫苗研发技术的进步之快，促进我国疫苗行业的整体技术升级。目前我国布局了五条新冠疫苗研发技术路线，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和基于 mRNA 和 DNA 的核酸疫苗。截至 2022 年 11月 15 日，已有 9 款新冠疫苗上市，在研新冠疫苗 21 款。从技术路线看，已上市新冠疫苗中，5 款为灭活，2 款为腺病毒载体，2 款为重组蛋白；在研疫苗中，9 款为重组蛋白疫苗、8 款为核酸疫苗（7 款 mRNA，1 款 DNA）、1款为腺病毒载体疫苗、1 款为灭活、1 款为减毒流感病毒载体、1 款为副流感5 型病毒（PIV5）载体，在研产品中，新技术平台的运用优势十分明显。19 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 1616、20162016-20202121 年按技术路线分我国年按技术路线分我国新型疫苗的新型疫苗的产值占比情况产值占比情况 资料来源：瑞科生物招股说明书、湘财证券研究所 图图 1717、已上市已上市新冠疫苗新冠疫苗技术路线数量技术路线数量 图图 1818、在研在研新冠疫苗新冠疫苗技术路线数量技术路线数量 资料来源：生物产业研究院、湘财证券研究所 资料来源：生物产业研究院、湘财证券研究所 在技术创新的推动下，我国重磅品种持续放量。2021 年在新冠疫情扰动下，我国疫苗批签发批次为 5376 批次（不含新冠疫苗，含新冠疫苗为 5704批次），较 2020 年增长 2.9%（含新冠疫苗则同比增长 9.2%），依旧实现正增长。2021 年受新冠疫情和新冠疫苗挤压影响，批签发量（不含新冠疫苗）出现明显下降，降至 1.36 亿支/瓶，此前 2016-2020 年基本保持在 5.5 亿支/瓶的均值附近，我们认为随着新冠疫情影响的逐步消退，常规疫苗的批签发量将回归均值以上。0 0Pp0 16 2017 2018 2019 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 全病原体疫苗 亚单位疫苗 0 1 2 3 4 5 6 灭活 腺病毒载体 重组蛋白 已上市产品技术路线数量（个）0 2 4 6 8 10 在研产品技术路线数量（个）20 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 1919、我国疫苗批签发我国疫苗批签发批次批次情况情况 图图 2020、我国疫苗批签发我国疫苗批签发量量情况情况 资料来源：Insight、湘财证券研究所（不含新冠疫苗）资料来源：中商情报网、湘财证券研究所（不含新冠疫苗）从具体品种来看，2020 年我国十大疫苗重磅品种批签发产值占疫苗总产值比达到 72%。2021 年 HPV 疫苗（尤其是国产 2 价 HPV 疫苗）、流感疫苗、13 价肺炎结合疫苗继续保持快速增长。2022 年上半年，在疫情再次反复的影响下，HPV 疫苗批签发次数依然保持着高速增长，其中，国产疫苗的比重持续快速提升。表表 7 7、20202020 我国十大疫苗重磅品种我国十大疫苗重磅品种 排名排名 疫苗品种疫苗品种 批签发产值（亿元）批签发产值（亿元）产值产比产值产比 1 13 价肺炎结合 71.5 11.6%2 9 价 HPV 65.8 10.7%3 4 价 HPV 57.6 9.4%4 Vero 狂犬 44.1 7.2%5 4 价流感裂解 42.9 7.0%6 水痘减毒 37.9 6.2%7 DTP-IPV-Hib 37.8 6.1%8 23 价肺炎多糖 33 5.4%9 重组带状疱疹 26.4 4.3 灭活 EV71 26.1 4.2%资料来源：公开资料、中商情报网、湘财证券研究所 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 我国疫苗批签发（批次）0 1 2 3 4 5 6 7 2016 2017 2018 2019 2020 2021 我国疫苗批签量（亿支/瓶）21 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 2121、20212021 年我国主要疫苗批签发次数同比增长情况年我国主要疫苗批签发次数同比增长情况 资料来源：前瞻经济学人、湘财证券研究所 表表 8 8、20202020-2022H12022H1 我国我国部分部分疫苗批签发情况疫苗批签发情况 产品名称产品名称 生产企业生产企业 签发批次（次）签发批次（次）同比增速同比增速 签发批次（次）签发批次（次）同比增速同比增速 2021H12021H1 2022H12022H1 20202020 20212021 百白破-Hib-IPV（五联苗）赛诺菲 22 52 136.36y 67-15.19%百白破-Hib（四联苗）民海生物 17 15-11.76Q 42-17.65%吸附白喉破伤风联合疫苗 武汉所 1 15 1400.00! 21 0.00%吸附破伤风疫苗 欧林生物 22 23 4.55H 39-18.75%武汉所 0 0-2 2 0.00%合计 22 23 4.55P 41-18.00%吸附无细胞百白破联合疫苗 民海生物 0 2-0 0-成都所 16 3-81.25D 26-40.91%武汉所 21 6-71.435 34-2.86%沃森生物 6 12 100.00 29-70.10%合计 43 23-46.516 89-49.43%HPV 二价 万泰生物 40 147 267.50&7.50F 163 254.35%4.35%沃森生物 0 6-0 0-GSK 4 2-50.00%3 10 233.33%四价 MSD 13 22 69.231 34 9.68%九价 MSD 8 40 400.00$ 41 70.83%合计 65 217 233.85#3.854 248 133.653.65%b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 民海生物 14 3-78.57& 27 3.85%沃森生物 8 0-100.00! 14-33.33%智飞生物 0 2-26 20-23.08%欧林生物 0 5-1 7 600.00%兰州所 0 5-20 4-80.00%赛诺菲 0 1-0 2-100%-50%0P00 0%000%主要疫苗批签发次数同比增速 22 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 合计 22 16-27.27 74-21.28%狂犬疫苗 人用狂犬病疫苗 合计 56 47-16.07!3 120-43.66%冻干人用狂犬病疫苗 合计 312 277-11.22f6 812 21.92%乙肝疫苗 重组乙肝疫苗（CHO 细胞）金坦生物 33 21-36.363 94-29.32%重组乙肝疫苗（汉逊酵母）艾美诚信生物 157 97-38.2226 281-13.80%重组乙肝疫苗（酿酒酵母）GSK 0 0-22 0-100.00%康泰生物 95 79-16.84 182 1113.33%合计 285 197-30.88I6 557 12.30%资料来源：Insight、湘财证券研究所 图图 2222、国产与进口疫苗批签发量国产与进口疫苗批签发量占比情况占比情况 资料来源：中商情报网、湘财证券研究所 随着国产 DTaP-Hib 四联苗、EV71 疫苗、2 价 HPV 疫苗、13 价肺炎结合疫苗、4 价流感疫苗、轮状病毒疫苗等重磅疫苗先后获批上市，我国疫苗市场快速扩容，疫苗行业规模不断增长。因疫情原因，2021 年增速有所放缓，但未来有望继续恢复较快增速，2025 年按销售额计和按批签发量计，市场规模预计可分别达到 1354 亿元和 6.76 亿剂。图图 2323、按销售额按销售额计我国疫苗市场规模计我国疫苗市场规模 图图 2424、按批签发量计我国疫苗市场规模按批签发量计我国疫苗市场规模 资料来源：艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 资料来源：艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 880 16 2017 2018 2019 2020 2021 国产 进口 02040608010012014016020152016201720182019202020212022E 2023E 2024E 2025E按销售额计我国疫苗市场规模（十亿元）0 100 200 300 400 500 600 700 800 按批签发量计我国疫苗市场规模（百万剂）23 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 对具体品种而言，我们从两个维度来分析。维度一，从目前我国疫苗企业新布局的适应症分布来看，前三位是肺炎球菌疫苗（24 个）、流感疫苗（21 个）和 HPV 疫苗（20 个）。企业对适应症的新布局，在一定程度上代表着企业对疫苗品种未来的综合预判，肺炎疫苗、流感疫苗和 HPV 疫苗依然是研发热点。图图 2525、20162016-20222022 年疫苗适应症分布数量年疫苗适应症分布数量 TOP10TOP10 资料来源：前瞻经济学人、湘财证券研究所 维度二，我们对目前主要疫苗品种的接种率、感染患病率和批签发企业家数进行了对比，患病率高但接种率低、批签发企业数少的品种具备较好的竞争环境和较大的增长空间，带状疱疹疫苗、HPV 疫苗、EV71 疫苗、轮状病毒疫苗、乙肝疫苗均具备较大的竞争优势。图图 2626、主要疫苗品种接种率、患病率和批签发企业数量比较主要疫苗品种接种率、患病率和批签发企业数量比较 资料来源：Insight、中国卫生健康统计年鉴、湘财证券研究所 注：气泡面积代表患病率（1/10 万）051015202530肺炎球菌感染流感病毒感染人乳头瘤病毒感染破伤风狂犬病水痘带状疱疹病毒感染百日咳白喉流行性脑脊髓膜炎脊髓灰质炎病毒感染2016-2022年疫苗适应症分布数量（个）24 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 综合维度一、维度二以及我国重磅产品与全球重磅产品的差别，我们建议重点关注 HPV 疫苗、带状疱疹疫苗、肺炎疫苗。2.2.2 HPV 疫苗疫苗：政策促渗透率提升政策促渗透率提升，国产替代时代已来，国产替代时代已来 HPV 病毒即人乳头状瘤病毒，可分为皮肤低危型、皮肤高危型、黏膜低危型和黏膜高危型，高危型 HPV 持续感染是多种癌症的主要诱因之一。根据美国 CDC 对 2008-2012 年所监测的流行病学和最终结果的数据显示，每年平均诊断出 38793 例 HPV 相关癌症，宫颈原位癌与任意 HPV 相关病例占比超过 98%，宫颈癌与任意 HPV 相关病例占比接近 91%，肛门癌、直肠癌与任意 HPV 病例的相关性约 91%。在与高危 HPV 持续感染相关的多癌种中，宫颈癌最为常见。图图 2727、各癌种与、各癌种与 HPVHPV 相关病例的关联度相关病例的关联度 资料来源：Human PapillomavirusAssociated Cancers-United States,20082012、湘财证券研究所 根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020 年全球最新癌症负担数据显示，2020 年全球新发癌症病例 1929 万例，其中，中国新发癌症 457 万例，占比为 23.7%；2020 年全球癌症死亡病例 996 万例，中国癌症死亡病例 300 万，占比达 30%。在全球及中国的新发癌症及死亡癌症前十大癌种中均有宫颈癌。2020 年中国新发宫颈癌人数占全球的 18.17%，宫颈癌死亡人数占全球的 17.28%。中国宫颈癌新发病及死亡人数占全球比例相对较高，宫颈癌的患病率近年虽呈下降趋势，但依然处于 40/10 万附近。几乎所有的宫颈癌都是由 HPV 病毒感染而引发，然而，宫颈癌也是目前病因明确，可以早期预防，有望被消灭的一种癌症，接种 HPV 疫苗是宫颈癌的有效预防手段。98.8.6uh.8c.3.1.1p.1%0 00%宫颈原位癌宫颈癌阴道癌外阴癌阴茎癌肛门癌直肠癌口咽癌与任意HPV相关的病例数占比 25 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 2828、20202020 中国宫颈癌新发病及死亡人数占全球比中国宫颈癌新发病及死亡人数占全球比 图图 2929、中国宫颈癌患病率中国宫颈癌患病率情况情况 资料来源：2020 年全球最新癌症负担数据、湘财证券研究所 资料来源：中国卫生健康统计年鉴 2021、湘财证券研究所 2011 年以来国家出台多项政策推动宫颈癌的预防工作。2011 年发布的子宫颈癌诊断规定了子宫颈癌的诊断依据、鉴别诊断、诊断标准、疾病分期、治疗原则、治疗方法、治疗方案和随访事项。2017 年发布的子宫颈癌综合防治指南 中，明确了接种 HPV 疫苗是作为宫颈癌一级预防的主要措施。2016 年发布的“健康中国 2030”规划纲要提出落实预防为主，推行健康生活方式，减少疾病发生，强化早诊断、早治疗、早康复，实现全民健康。2019 年发布的健康中国行动（20192030 年）提出，到 2022 年和2030 年，农村适龄妇女宫颈癌和乳腺癌（以下简称“两癌”）筛查覆盖率分别达到 80%及以上和 90%及以上。同年，我国首部 HPV 相关疾病免疫预防方面的专家共识子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识发布，为我国临床医生、疾病防控与免疫规划人员提供了权威理论和实践指导。2021 年中国妇女发展纲要（2021-2030）提出发展目标，即妇女的宫颈癌和乳腺癌防治意识明显提高，宫颈癌和乳腺癌综合防治能力不断增强，适龄妇女宫颈癌人群筛查率达到 70%以上。完善宫颈癌和乳腺癌综合防治体系和救助政策，强化筛查和后续诊治服务的衔接，促进早诊早治，宫颈癌患者治疗率达到 90%以上。2020 年 11 月，WHO 在世界卫生大会上通过了加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略及其 2020-2030 年相关目标和具体目标(WHA73.2 号决议)，首次承诺消除一种癌症。全球疾病负担预计宫颈癌患病数将继续增加，到 2030 年患宫颈癌病例增加到 70 万，死亡病例 40 万，分别较 2018 年增加了 21%和 27%。加速消除宫颈癌全球战略中提出有三个关键措施，即疫苗接种、筛查和治疗，计划到 2050 年成功实施这三项措施可减少40%以上的新增病例和500万例相关死亡病例。中国全力支持 加速消除宫颈癌全球战略，明确了三级防治路径，按照全球战略中指出的，到2030 年将实现三项目标，即 90%的女孩在 15 岁之前完成 HPV（人乳头瘤17.0.5.0.5.000000200000300000400000500000600000700000新发宫颈癌人数（人）宫颈癌死亡人数（人）中国全球占比（右轴）0102030405020132014201520162017201820192020患病率（1/10万）26 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 病毒）疫苗接种；70%的妇女在 35 岁和 45 岁之前接受高效检测方法筛查；90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗(90%癌前病变阳性妇女得到治疗，90%浸润性癌病例得到管理)。2021 年 1 月 10 日，中国首次多中心大样本子宫颈癌筛查随机对照临床研究结果在北京发布。国内健康中国行动创新模式首批十五个试点城市亦陆续出台 HPV 疫苗接种相关政策。表表 9 9、宫颈癌预防与治疗相关政策宫颈癌预防与治疗相关政策 时间时间 部门部门 政策政策 主要内容主要内容 2009 年 6 月 卫生部、全国妇联 农村妇女“两癌”检查项目管理方案 2009-2011 年为 1000 万农村妇女开展宫颈癌检查，到 2010 年项目地区妇女“两癌”防治知识知晓率在 2009 年基础上提高 30%。2011 年 7 月 国务院 中国妇女发展纲要（2011-2020）扩大宫颈癌的检查范围。2011 年 12 月 卫生部 子宫颈癌诊断 规定了子宫颈癌的诊断依据、鉴别诊断、诊断标准、疾病分期、治疗原则、治疗方法、治疗方案和随访事项。2015 年 9 月 国家卫计委、发改委等 16 个部门 中国癌症防治三年行动计划（2015-2017 年）确定了到 2017 年要实现的 6 项具体目标，内容包括建立防治工作领导协调机制、完善癌症综合防治网络、规范肿瘤登记制度、加强癌症防治科普宣传、扩大重点癌症筛查和早诊早治覆盖面以及推广癌症机会性筛查和规范化诊疗，逐步提高重点癌症 5 年生存率,降低病死率,提出了肿瘤登记覆盖全国 30%以上人口、癌症防治核心知识知晓率达到 60%、成人吸烟率下降3%、重点地区、重点癌症早诊率达到 50%等 4项定量指标。2017 年 8 月 原国家卫计委 子宫颈癌综合防治指南 明确接种 HPV 疫苗作为宫颈癌一级预防的主要措施。2016 年 10 月 中共中央、国务院“健康中国 2030”规划纲要 提出落实预防为主，推行健康生活方式，减少疾病发生，强化早诊断、早治疗、早康复，实现全民健康。2018 年 12 月 国家卫健委 宫颈癌诊疗规范(2018 版）推进宫颈癌早期筛查，鼓励接种 HPV 疫苗 2019 年 7 月 中华预防医学会疫苗与免疫分会 子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识 我国首部 HPV 相关疾病免疫预防方面的专家共识，为我国临床医生、疾病防控与免疫规划人员提供权威理论和实践指导。2019 年 7 月 国务院 健康中国行动（20192030 年）提出定期防癌体检，指出宫颈脱落细胞学检查或高危型人乳头瘤病毒（HPV）DNA 检测，可以发现宫颈癌。到 2022 年和 2030 年，农村适龄妇女宫颈癌和乳腺癌（以下简称“两癌”）筛查覆盖率分别达到 80%及以上和 90%及以上。27 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 2021 年 9 月 国务院 中国妇女发展纲要（2021-2030）妇女的宫颈癌和乳腺癌防治意识明显提高，宫颈癌和乳腺癌综合防治能力不断增强，适龄妇女宫颈癌人群筛查率达到 70%以上。完善宫颈癌和乳腺癌综合防治体系和救助政策，强化筛查和后续诊治服务的衔接，促进早诊早治，宫颈癌患者治疗率达到 90%以上。资料来源：公开资料、湘财证券研究所 表表 1010、加速消除宫颈癌全球战略相关目标加速消除宫颈癌全球战略相关目标 序号序号 主要目标主要目标 1 消除作为公共卫生问题的宫颈癌，将疾病目标定为每 100000 名妇女不超过 4 例。2 到 2030 年各国需实现 90-70-90 目标，走上消除宫颈癌的道路 3 90%的女孩在 15 岁之前完全接种人乳头状瘤病毒疫苗 4 70%的女性在 35 岁和 45 岁之前接受高效检测方法筛查 5 90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗（90%癌前病变阳性妇女得到治疗，90%浸润性癌病例得到管理）资料来源：WHO、加速消除宫颈癌全球战略、湘财证券研究所 表表 1111、国内部分省市国内部分省市 HPVHPV 疫苗接种相关政策疫苗接种相关政策 省市省市 时间时间 政策主要内容政策主要内容 鄂尔多斯市 2020/8/1、2021 年 1 月 2020 年 8 月在准格尔旗为全旗近万名 13 周岁以上中小学在校女学生免费接种二价 HPV 疫苗。2021 年 1 月，鄂尔多斯市政府办印发适龄女性“两癌”防治项目实施方案，该惠民举措在全市推开。厦门市 2020 年 9 月 厦门市卫建委发布厦门市国产二价 HPV 疫苗接种实施方案的通知，决定在 2020 至 2022 年间为全市 13 周岁-14 周岁半的在校女生提供国产二价 HPV 疫苗并实施自愿免费接种。济南市 2021 年 10 月 召开宫颈癌综合防治试点工作推进视频会，推动在全市 15个区县（功能区）为年龄14 岁（15 周岁之前）且无 HPV 疫苗接种史的在校七年级女孩免费接种国产二价 HPV 疫苗。同年 11 月启动接种工作。广东省 2021 年 10 月 推进适龄女生HPV疫苗免费接种工作。按照知情自愿的原则，自2022年起对具有广东省学籍、9 月起新进入初中一年级且未接种过 HPV疫苗的 14 周岁以下女生实施免费接种。成都市 2021 年 11 月 发布 成都市宫颈癌综合防控 HPV 疫苗接种实施方案（2021 年版）。从 2021 年起启动全市在校适龄女孩 HPV 疫苗接种工作，实现区（市）县全覆盖；计划到 2025 年底，达到在校适龄女孩 HPV 接种率90%的目标。江苏省 2021 年 12 月 发布“十四五”妇女儿童发展规划，鼓励有条件的地区以 9-15周岁在校女学生为重点推广接种 HPV 疫苗。河北省石家庄市 2022 年 1 月 河北省石家庄市第十五届人民代表大会第二次会议人大代表票决确定，为全市 14 周岁女孩免费接种 HPV 疫苗。28 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 河南省郑州市 2022 年 1 月 2022 年，郑州市将把握健康中国行动创新模式首批十五个试点城市契机，在全市开展适龄接种女性基线调查，确定宫颈癌疫苗第一批试点工作县（市），为试点地区初一女生开展免费接种工作。海南省 2022 年 2 月 公布省委、省政府 2022 年为民办实事事项，其中包括免费为适龄女生提供国产 2 价 HPV 疫苗。资料来源：公开资料、湘财证券研究所 中国加入 WHO加速消除宫颈癌全球战略以及国家层面和地方层面在政策上对接种 HPV 疫苗的重视，推动了 HPV 疫苗的普及，也进一步推动了 HPV 疫苗的研发和市场规模的扩大。我国内地引入 HPV 的时间相对较短。2006 年默沙东率先在美国上市了4 价 HPV 疫苗，中国香港于同年引入。而我国内地于 2017 年引入 2 价 HPV疫苗，随后，2017 年 4 价疫苗上市，2018 年 9 价疫苗上市，较美国等国晚近十年，因此，我国内地的 HPV 疫苗渗透率还相对较低，虽然批签发量快速增长，但渗透率不足 2%（按照世界人口前景：2019 年修订版联合国人口司（UNPD）信息发布的人口数据，2020 年我国 10-44 岁女性人口约 3.2亿人，按平均 3 剂次计算）。不论是与人均 GDP 相当的经济体相比，还是与加速消除宫颈癌全球战略的目标相比，中国的 HPV 疫苗渗透率均有非常大的提升空间。在政策推动、居民健康意识提升、中国宫颈癌高发、人口基数大且接种率低、HPV疫苗研发不断加速等因素共同作用下，HPV 疫苗市场规模有望迎来快速增长。图图 3030、HPVHPV 疫苗市场增长驱动因素疫苗市场增长驱动因素 宫颈癌高发（新发及死亡占全球比高）人口基数大且接种率低HPV疫苗研发不断加速政策推动HPV疫苗市场规模快速增长驱动因素居民健康意识提升 资料来源：湘财证券研究所 鉴于适合进行 HPV 疫苗接种人群主要为 9-45 岁女性，根据世界人口前景：2019 年修订版联合国人口司（UNPD）信息划分的年龄阶段，我们选取 10-44岁年龄阶段的女性人口预测数据来对 2025 年国内HPV疫苗市场的空间进行测算。假设如下：（1）按照世界人口前景预测，2025 年中国 10-44 岁女性人口约3.14 亿人。（2）对比人均 GDP 相当的经济体，考虑到中国 HPV 疫苗接种刚处于 29 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 起步阶段，我们预计 2025 年 HPV 疫苗接种率中性情况下为 20%，保守情况下为 15%，乐观情况下为 25%。（3）九价疫苗紧缺，国产二价疫苗上市后替代效应明显，2020 年及 2021年占比达 16%和 65%，随着国内 HPV 疫苗的推广尤其是在校女生免费接种二价疫苗的推广，我们假设 2025 年国产二价疫苗占比为 85%。（4）考虑到未来国产二价苗有望纳入计划免疫，以及未来可能的集采会对价格产生一定挤压效应，我们假设 2025 年国产二价苗的价格由目前的 329元/剂下降约 40%至 200 元/剂左右。通过对 2025 年各价疫苗的结构占比预测以及价格预测进行加权计算，得出 2025 年各价疫苗加权价格为 309 元/剂。（5）计算 2021-2025 年 HPV 疫苗市场空间时，扣除了 2020 年已有的渗透率，由于新进入的适龄接种人数与新调出的适龄接种人数基数较小且相差不大，我们暂不考虑新进入与新调出人数。图图 3131、中国、中国 1010-4444 岁女性人口岁女性人口预测预测 图图 3232、国内国内 HPVHPV 疫苗已上市产品批签发占比情况疫苗已上市产品批签发占比情况 资料来源：世界人口前景：2019 年修订版联合国人口司（UNPD）信息、湘财证券研究所 资料来源：药智网公开资料、湘财证券研究所 中性假设下，我们预计 2021-2025 年在我国 10-44 岁女性年龄段的 HPV疫苗累计新增市场空间达 536 亿元，保守假设下为 390 亿元，乐观假设下为680 亿元。2020 年我国 HPV 疫苗市场规模约 135 亿元，2020-2025 年间年复合增速中性情况下接近 32%，保守情况下约 24%，乐观情况下约 38%。若加速消除宫颈癌全球战略的目标按期完成，再考虑到国外 HPV 疫苗已在男性中开始普及，未来我国 HPV 疫苗的市场规模有望进一步增大。表表 1212、2021-2025 年年 HPVHPV 疫苗疫苗累计新增累计新增市场空间预测市场空间预测 适合接种年龄段适合接种年龄段 人口基数（亿人）人口基数（亿人）20252025 年年 渗透率渗透率 20202020 年年 渗透率渗透率 渗透率渗透率 提升幅度提升幅度 接种人数接种人数（万人）（万人）人均人均 接种剂次接种剂次 总接种剂次总接种剂次（万次）（万次）单价单价（加权，元（加权，元/剂）剂）新增市场空间新增市场空间（亿元）（亿元）3.14 15%1.59.41B10.74 3 12632.22 309 390.92 20%1.59.41W80.74 3 17342.22 536.67 25%1.59#.41s50.74 3 22052.22 682.43 资料来源：公开资料、湘财证券研究所 3.00 3.05 3.10 3.15 3.20 3.25 3.30 3.35 3.40 201720182019202020212022E2023E2024E2025E10-44岁女性人口（亿人）0 0Pp 172018201920202021MSD九价疫苗MSD四价疫苗GSK二价疫苗万泰生物二价疫苗 30 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 目前中国已上市的 HPV 疫苗共 5 款，分别为 GSK 的 2 价苗、MSD 的 4价苗和 9 价苗、万泰生物的 2 价苗、沃森生物的 2 价苗。其中，万泰的 2 价苗和沃森生物的 2 价苗为国产疫苗。表表 1313、我国我国获批上市获批上市 HPVHPV 疫苗比较疫苗比较 HPVHPV 疫苗疫苗 国产国产 2 2 价价 HPVHPV 疫苗疫苗（大肠杆菌）（大肠杆菌）进口进口2 2价价HPVHPV疫苗疫苗（吸附疫苗）（吸附疫苗）进口进口4 4价价HPVHPV疫苗疫苗 进口进口9 9价价HPVHPV疫苗疫苗 国产国产2 2价价HPVHPV疫苗疫苗（毕赤酵母）（毕赤酵母）生产商 厦门万泰沧海生物技术有限公司、厦门大学联合研制 GSK 默沙东 默沙东 沃森生物 首次上市时间 2019 年 12 月 2007 年 9 月 2006 年 6 月 2014 年 12 月 2022 年 5 月 中国上市时间 2019 年 12 月 2016 年 7 月 2017 年 5 月 2018 年 4 月 2022 年 5 月 预防 HPV 型别 16、18 16、18 6、11、16、18 6、11、16、18、31、33、45、52、58 16、18 适宜接种年龄 9-26（优先推荐）27-45（推荐）16-26 9-30 岁 9-30 岁 接种方案 第 0、1、6 个月 9-14 岁接种 2 剂 第 0、1、6 个月 第 0、2、6 个月 第 0、2、6 个月 第 0、2、6 个月 资料来源：公开资料、湘财证券研究所 国产 HPV 疫苗上市以来对进口疫苗的替代效应十分明显，2020 年市场份额为 16%，2021 年快速上升至 65%。图图 3333、HPVHPV 疫苗国产替代效应明显疫苗国产替代效应明显 资料来源：药智网公开资料、湘财证券研究所 HPV 疫苗市场的增长空间较大，国内药企也在积极布局 HPV 疫苗。在研疫苗方面，截至 2022 年 6 月底我国 HPV 在研项目约 17 个，其中，三价、四价、九价、十一价的多个产品已进入期临床阶段。MSD九价疫苗MSD四价疫苗GSK二价疫苗万泰生物二价疫苗MSD九价疫苗MSD四价疫苗GSK二价疫苗万泰生物二价疫苗 31 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 1414、HPVHPV 疫苗上市疫苗上市/临床临床在研在研项目情况项目情况 产品产品 序号序号 商品名商品名/通用名通用名 厂家厂家 国内进展阶段国内进展阶段 血清类型血清类型 已上市 二价 1 二价 HPV 疫苗 葛兰素史克制药 已上市 16、18 2 二价 HPV 疫苗 万泰生物 已上市 16、18 3 二价 HPV 疫苗 沃森生物 已上市 16、18 四价 4 四价 HPV 疫苗 默沙东制药 已上市 6、11、16、18 九价 5 九价 HPV 疫苗 默沙东制药 已上市 6、11、16、18、31、33、45、52、58 在研 二价 1 二价 HPV 疫苗（REC601）江苏瑞科生物技术股份有限公司 期 16、18 2 二价 HPV 疫苗（REC602）江苏瑞科生物技术股份有限公司 期 6、11 3 重组二价 HPV 疫苗（大肠杆菌）万泰生物 期 6、11 三价 4 重组三价 HPV 疫苗（大肠杆菌）北京康乐卫士生物 期 16、18、58 四价 5 重组四价 HPV 疫苗（汉逊酵母）中国国药集团 期 6、11、16、18 6 重组四价 HPV 疫苗（汉逊酵母）上海博唯生物 期 6、11、16、18 7 重组四价 HPV 病毒样颗粒疫苗 上海生物制品研究所 期 16、18、2、58 8 四价 HPV 疫苗（酿酒酵母）MSD 期 6、11、16、18 九价 9 重组九价 HPV 疫苗（大肠杆菌）万泰生物 期 6、11、16、18、31、33、45、52、58 10 重组九价 HPV 疫苗（汉逊酵母）上海博唯生物 期 6、11、16、18、31、33、45、52、58 11 重组九价 HPV 疫苗（大肠杆菌）北京康乐卫士生物 期 6、11、16、18、31、33、45、52、58 12 九价 HPV 疫苗（REC603)江苏瑞科生物技术股份有限公司 期 6、11、16、18、31、33、45、52、58 13 重组九价 HPV 病毒样颗粒疫苗 沃森生物（润泽生物）期 6、11、16、18、31、33、45、52、58 14 九价 HPV 疫苗（酿酒酵母）MSD 期 6、11、16、18、31、33、45、52、58 十一价 15 重组十一价人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）中国国药集团 期 6、11、16、18、31、33、45、52、58、59、68 十四价 16 重组十四价人乳头瘤病毒疫苗 神州细胞 期 6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 十五价 17 十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）成大生物、康乐卫士 期 6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和 68 资料来源：Insight、瑞科生物招股说明书、湘财证券研究所 32 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 供给有限、需求缺口大、政策支持力度强使得 HPV 疫苗市场具有较大增长空间，在国产替代效应明显的背景下，我们认为具有先发优势的企业拥有更大的投资机会，建议关注产品已上市以及在研项目进展较快的先发优势企业。2.2.3 带状疱疹疫苗带状疱疹疫苗：低渗透率叠加供给短缺低渗透率叠加供给短缺，市场前景可期，市场前景可期 带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性感染性皮肤病。对此病毒无免疫力的儿童被感染后，发生水痘。部分患者被感染后成为带病毒者而不发生症状。由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内，当抵抗力低下或劳累、感染、感冒时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生强烈的炎症。皮疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点，有集簇性的疱疹组成，并伴有疼痛；年龄越大，神经痛越重。图图 3434、带状疱疹病毒带状疱疹病毒 资料来源：公开资料、湘财证券研究所 带状疱疹疫苗主要分为三种类型，带状疱疹减毒活疫苗、重组带状疱疹疫苗和 mRNA 带状疱疹疫苗。表表 1515、带状疱疹疫苗的分类带状疱疹疫苗的分类 类别类别 简介简介 优势优势 劣势劣势 带状疱疹减毒活疫苗 使用完整病原体（细菌或病毒）作为抗原的常规疫苗。生产成本低 副作用少 残余毒性风险。不适合免疫系统较弱的人。重组带状疱疹疫苗 通过重组 DNA 技术生产的疫苗。诱发人体免疫反应，同时避免病原体的其他成分对人体造成不良影响。免疫系统较弱的人可安全使用。需要佐剂来帮助刺激身体的免疫系统反应，且需要加强注射以实现持续保护。33 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 mRNA 带状疱疹疫苗 使用最新的疫苗技术生产的疫苗。引入一段与病毒蛋白相对应地 mRNA,利用此 mRNA 蓝图，细胞产生病毒蛋白。可快速设计并扩大规模，制造与序列无关，其对不同的病原体有高度的适应性，成本较其他平台低。能有效避免病毒外泄和感染风险。技术相对较新，需要更多研究以论证其免疫原性和疗效。资料来源：公开资料、绿竹生物上市申请书、湘财证券研究所 目前全球已上市的带状疱疹疫苗主要有三种，分别是 GSK 生产的重组亚单位疫苗、MSD 生产的减毒活疫苗以及 SK 化学生产的减毒活疫苗（仅在韩国销售）。自 2019 年 GSK 的重组亚单位带状疱疹疫苗获得中国药监局有条件批准后，GSK 的带状疱疹疫苗成为我国首个带状疱疹疫苗上市产品。但GSK 每年向中国市场的供应数量有限，因此我国疫苗市场中带状疱疹疫苗供给十分有限，呈现出供不应求的局面。供给有限、价格偏高、叠加新冠疫情影响，导致 2021 年我国带状疱疹疫苗批签发量仅 59 万支，较 2020 年下降64%。图图 3535、我国带状疱疹疫苗批签发量我国带状疱疹疫苗批签发量 资料来源：Insight、湘财证券研究所 图图 3636、带状疱疹、带状疱疹疫苗市场增长驱动因素疫苗市场增长驱动因素 带状疱疹新病例数量增加缺乏有效治疗渗透率低带状疱疹疫苗市场驱动因素人口老龄化 资料来源：湘财证券研究所 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2020 2021 批签发量（万支）34 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 渗透率低、老龄化加速、带状疱疹新病例数量增加、缺乏有效治疗等因素成为带状疱疹疫苗行业的主要驱动因素。2021 年全球带状疱疹疫苗规模按销售收入计为 24 亿美元，较 2020 年略有下滑，但 2015-2021 年复合增速达 21%，根据沙利文预测，预计 2025 年全球规模有望达到 61 亿美元，2021-2025 年复合增速接近 27%，带状疱疹疫苗已成为全球大品种疫苗。中疾控推算数据显示，我国约有 1258 万带状疱疹患者，其中 55 岁以上人群中约有 527 万带状疱疹患者。比较中美两国的带状疱疹疫苗接种率可以看到，2020 年美国接种率已达 40.5%，而我国接种率仅为 0.2%，我国带状疱疹疫苗市场空间非常大。我国 2020 年带状疱疹疫苗市场空间按销售收入计约 6亿元，2022 年预计达到 9 亿元，随着国产疫苗的上市，有望缓解供给端的不足，我国带状疱疹疫苗市场有望迎来快速增长，预计 2025 年市场规模可达108 亿元。图图 3737、中国与美国中国与美国带状疱疹带状疱疹疫苗疫苗接种率比较接种率比较 资料来源：2022 疫苗创新国际论坛、湘财证券研究所 图图 3838、全球带状疱疹疫苗市场规模全球带状疱疹疫苗市场规模 图图 3939、我国、我国带状疱疹疫苗市场规模带状疱疹疫苗市场规模 资料来源：弗若斯特沙利文、绿竹生物、湘财证券研究所 资料来源：弗若斯特沙利文、绿竹生物、湘财证券研究所 0%5 %05E%美国中国2020年带状疱疹疫苗接种率比较0 10 20 30 40 50 60 70 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 全球带状疱疹疫苗市场规模（亿美元）0 20 40 60 80 100 120 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 我国带状疱疹疫苗市场规模（亿元）35 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 目前我国有五款疫苗处于临床阶段，其中，百克生物已完成临床期，上海生物所已完成临床期，绿竹生物正在进行期临床，此外，还有瑞科生物、沃森/艾博生物、康希诺等在研的多款疫苗处于临床前阶段。国产疫苗上市后将极大缓解供给短缺的现状，且在价格上更具优势，建议关注临床进展较快的企业。表表 1616、我国带状疱疹疫苗上市我国带状疱疹疫苗上市/临床临床在研项目情况在研项目情况 序号序号 商品名商品名/通用名通用名 厂家厂家 国内进展阶段国内进展阶段 已上市 1 重组亚单位带状疱疹疫苗 葛兰素史克制药 已上市 在研 1 带状疱疹减毒活疫苗 百克生物 期已完成 2 带状疱疹减毒活疫苗 上海生物所 期已完成 3 重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）绿竹生物 期 4 重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）中慧元通生物/怡道生物/期 5 重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）迈科康生物 获批临床 资料来源：公开资料、绿竹生物上市申请书、湘财证券研究所 2.2.4 肺炎疫苗：肺炎疫苗：老幼老幼高危高危人群人群造就造就大市场空间大市场空间 肺炎疫苗主要用于预防肺炎链球菌引起的肺炎。肺炎链球菌是常见的肺炎病原菌，免疫系统较弱的人群为高危人群。在我国，肺炎是 5 岁以下儿童死亡的首位原因，同时，由于抗生素的广泛使用而带来的耐药性，世卫组织已将肺炎链球菌疾病列为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病，此外，肺炎球菌感染也是脑膜炎、中耳炎的主要病因，因此，通过疫苗实现预防十分重要。图图 4040、医院因肺炎出院病人年龄别疾病构成医院因肺炎出院病人年龄别疾病构成 资料来源：中国卫生健康统计年鉴、湘财证券研究所 0 0 20 2021 5岁以下 5-14岁 15-44岁 45-59岁 60岁以上 36 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 4141、我国肺炎死亡率我国肺炎死亡率 图图 4242、我国肺炎死亡率我国肺炎死亡率年龄结构图年龄结构图 资料来源：疾病负担研究、湘财证券研究所 资料来源：疾病负担研究、湘财证券研究所 我国使用的肺炎疫苗主要包括 13价肺炎多糖结合疫苗和 23价肺炎多糖疫苗，研发设计均基于肺炎链球菌荚膜多糖。13 价肺炎疫苗中，进口疫苗主要用于 6 周龄至 15 月龄婴幼儿，国产疫苗的接种年龄段相对较宽，适用于 6周龄至 5 岁龄；23 价肺炎疫苗主要针对 2 岁以上的儿童及高危人群。表表 1717、13 价肺炎疫苗与价肺炎疫苗与 23 价肺炎疫苗比较价肺炎疫苗比较 1313 价肺炎多糖结合疫苗价肺炎多糖结合疫苗 2323 价肺炎多糖疫苗价肺炎多糖疫苗 主要成分 多糖抗原与载体蛋白相结合 多糖抗原 国内上市时间 2016 年 1996 年（MSD）、2006 年（成都所）国内获批使用人群 6 周龄至 15 月龄婴幼儿（辉瑞）6 周龄至 5 岁龄（沃森生物）6 周龄至 5 岁龄（康泰生物）2 岁以上人群 免疫类型 体液免疫、细胞免疫 体液免疫 接种次数 4 1 资料来源：公开资料、湘财证券研究所 随着居民肺部健康意识的提高，近几年以来我国肺炎疫苗批签发量快速上升，2020 年达到 2828.19 万支，2021 年受新冠及新冠疫苗接种的影响，下滑至 1136.79 万支，预计在新冠疫情影响逐渐减弱以及新冠灭活疫苗与四价流感裂解疫苗、23 价肺炎球菌多糖疫苗同时接种的免疫原性与安全性评价中所述新冠灭活疫苗可与流感疫苗、肺炎疫苗同时接种的影响下，我国肺炎疫苗的批签发量有望快速回升至正常水平。目前我国 13 价肺炎疫苗批签发企业主要为辉瑞、沃森生物和康泰生物（民海生物），23 价肺炎疫苗批签发企业主要为沃森生物、康泰生物（民海生物）、北京科兴、MSD、成都所。沃森、康泰（民海）针对婴幼儿的国产13 价疫苗上市后，挤占效应明显，13 价肺炎疫苗占比呈现出快速上升的态势，2020 年 13 价苗占比为 38.5%，2021 年提升至 54.04%。0 100 200 300 400 500 600 700 1990 1994 1998 2002 2006 2010 2014 2018 我国肺炎死亡率（1/10万人）0 090 1994 1998 2002 2006 2010 2014 2018 5岁以下 5-14岁 15-49岁 50-69岁 70岁以上 37 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 4343、我国肺炎疫苗批签发量我国肺炎疫苗批签发量 图图 4444、我国我国 1313 价和价和 2323 价价肺炎疫苗批签发量肺炎疫苗批签发量占比占比 资料来源：产业信息网、湘财证券研究所 资料来源：产业信息网、湘财证券研究所 图图 4545、肺炎、肺炎疫苗市场增长驱动因素疫苗市场增长驱动因素 婴幼儿免疫保护重视度提升接种率相对较低肺炎死亡率高肺炎疫苗市场主要驱动因素人口老龄化 资料来源：湘财证券研究所 我们认为，我国居民尤其是 5 岁以下儿童肺炎死亡率较高、肺炎疫苗预防效果显著、我国肺炎接种率偏低等因素造就了肺炎疫苗成为重磅产品。2021 年我国肺炎疫苗市场规模按销售收入计约为 86 亿元，2015-2021 年复合增速达 35%，随着婴幼儿免疫保护愈发受到重视，预计我国肺炎疫苗市场有望继续保持较快增长，2025 年或达到 192 亿元市场规模，2021-2025 年复合增速约 22%，市场空间依然较大。随着沃森生物、康泰生物（民海）等国产疫苗的上市，国产替代空间也非常可观。表表 1818、我国我国肺炎肺炎疫苗上市疫苗上市/临床临床在研项目情况在研项目情况 我国我国 PCV13PCV13 疫苗上市疫苗上市/临床临床在研项目情况在研项目情况 序号 商品名/通用名 厂家 国内进展阶段 已上市 1 PCV13 辉瑞 已上市 2 PCV13 沃森生物 已上市 3 PCV13 康泰生物（民海生物）已上市 在研 1 PCV13 兰州生物所 期已完成 2 PCV13 康希诺 期 3 PCV13 艾美卫信 期 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 肺炎疫苗批签发量（万 支/瓶/袋）0 0 17 2018 2019 2020 2021 13价占比 23价占比 38 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 4 PCV13 成都安特金生物 期 5 PCV13 KLBIO 期 6 PCV13 Microvac 期 我国我国 P PPSVPSV2323 疫苗上市疫苗上市/临床临床在研项目情况在研项目情况 序号 商品名/通用名 厂家 国内进展阶段 已上市 1 PPSV23 辉瑞 已上市 2 PPSV23 成都所 已上市 3 PPSV23 沃森生物 已上市 4 PPSV23 康泰生物（民海生物）已上市 5 PPSV23 北京科兴 已上市 在研 1 PPSV23 兰州所 期已完成 2 PPSV23 智飞绿竹 期已完成 3 PPSV23 艾美卫信 期 4 PPSV23 华安科创 期 我国其他肺炎疫苗（新冠除外）上市我国其他肺炎疫苗（新冠除外）上市/临床临床在研项目情况在研项目情况 序号 商品名/通用名 厂家 国内进展阶段 1 PVC15 智飞绿竹 期 2 PVC24 坤力生物 期 3 PVC20 万泰生物 获批临床 资料来源：Insight、公开资料、湘财证券研究所 基于技术创新，我国重磅疫苗产品陆续上市，国产 HPV 疫苗的上市以及即将上市的带状疱疹疫苗将先后打破进口疫苗在我国相关疫苗品种的垄断状态，我国疫苗的产品驱动正在加速。2.3 消费意识提高以及消费升级带来需求端扩容消费意识提高以及消费升级带来需求端扩容 我国疫苗按照管理不同，分为一类苗和二类苗。一类苗是由政府免费向公民提供的疫苗，二类苗是由接种者自费支付，二类疫苗具有一定消费属性。一方面，国家对医疗保健的宣传力度增大，使得居民健康意识不断提高；另一方面，人民可支配收入的增加使得疫苗购买力增加，此外，国家政策支持下，国家免疫计划有望进一步扩大，这些因素均对需求端形成有力支撑。从批签发量看，2015 年我国二类苗占比约 33.68%，2021 年占比达到48%，较 2015 年提高 14.32 个百分点。从销售收入看，2015 年我国二类苗占比约 82.07%，2021 年占比提升至 96.1%，较 2015 年提高 14.03 个百分点。二类苗占比的提升，在很大程度上反映出居民疫苗购买意愿的增加，从而在需求端推动疫苗行业市场规模的增加。39 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 4646、按批签发量计按批签发量计我国我国一类苗和二类苗占比情况一类苗和二类苗占比情况 图图 4747、按按销售收入销售收入计计我国我国一类苗和二类苗占比情况一类苗和二类苗占比情况 资料来源：艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 资料来源：艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 同时，我们可以看到，虽然我国疫苗需求在不断增加，但与发达国家比依然存在较大差距。2021年美国人均疫苗支出为65美元，日本为21,8美元，而我国人均疫苗支出仅为 8.4 美元，需求还有很大的发展空间，也为国产创新型疫苗陆续上市后的增长提供了很大的潜力。图图 4848、20212021 年中国年中国与美国、日本与美国、日本人均疫苗支出情况人均疫苗支出情况比较比较 资料来源：艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 3 品种为王，技术为核，关注龙头企业品种为王，技术为核，关注龙头企业 2021 年按销售收入计（不含新冠疫苗），我国疫苗行业前十大销售企业中有 7 家为中国企业，其中，国药中生占比最高，为 26.5%，其次是沃森生物（4.5%）、康泰生物（4.2%）。0 0 15 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 一类苗占比 二类苗占比 0 0 15 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 一类苗占比 二类苗占比 0 10 20 30 40 50 60 70 中国 美国 日本 2021年中国人均疫苗支出情况（美元）40 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 4949、20212021 按销售收入计我国疫苗行业前十大销售企业（不含新冠疫苗）按销售收入计我国疫苗行业前十大销售企业（不含新冠疫苗）资料来源：Insight、艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 从拥有批签发疫苗品种的数量来看，我国有 33 家疫苗生产企业获得国药监局发放的 45 个生产许可证，2021 年有批签发记录的为 27 家。其中，拥有 5 种疫苗产品的有四家，拥有四种疫苗产品的有三家。图图 5050、20152015-20212021 疫苗企业拥有批签发疫苗数量情况疫苗企业拥有批签发疫苗数量情况 资料来源：Insight、艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 表表 1919、2021 获得批签发疫苗数量为获得批签发疫苗数量为 3 种及以上的企业情况种及以上的企业情况 获得批签发疫苗的数量获得批签发疫苗的数量 企业企业 5 种疫苗 国药中生 沃森生物 科兴生物 康泰生物 4 艾美疫苗 智飞生物 中国医学科学院医学生物学研究所 3 欧林生物 资料来源：Insight、艾美疫苗招股说明书、湘财证券研究所 26.5%.6%5.1%4.5%4.2%4.1%3.7%2.7%2.5%2.1.0%国药中生 MSD 赛诺菲 沃森生物 康泰生物 辉瑞 科兴生物 辽宁成大 华兰生物 艾美疫苗 其他 0 5 10 15 20 25 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 1种疫苗 2种疫苗 3种疫苗 4种疫苗 5种疫苗 41 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 从研发项目的数量看，2016-2022 年 6 月，我国疫苗研发机构所启动研发项目中，艾美疫苗居首，在研项目为 21 个；除去临床前项目，则智飞生物处于临床阶段的在研项目数最多。图图 5151、20162016-20222022 我国疫苗研发机构我国疫苗研发机构 TOP10TOP10 资料来源：Insight、湘财证券研究所 我们认为具有技术优势、拥有重磅品种、布局大品种且在研管线丰富的企业竞争优势明显。我们对获批签发产品较多、在研项目丰富且有布局大品种的企业进行了梳理。可以看到，沃森生物12价肺炎疫苗和2价HPV疫苗两个重磅品种上市，为公司带来较大增量。智飞生物代理产品与自主产品齐发力，智飞生物有多个在研产品已处于临床期及申报上市阶段，包括 23 价肺炎疫苗、4 价流感疫苗、15 价肺炎疫苗等诸多大品种，自有产品即将进入收获期。康泰生物13 价肺炎疫苗于 2021 年上市之后逐步迎来放量。万泰生物的 2 价 HPV 疫苗上市后国产替代效应显著，目前 9 价 HPV 疫苗已处于临床期，后续国产替代空间依然很大。康希诺新冠疫苗处于领先地位，四价流脑结合疫苗（ACYW135 多糖结合疫苗）2022 年获批上市，迎来放量，此外，13 价肺炎疫苗处于临床期。百克生物带状疱疹疫苗已申报上市，有望成为我国首款国产带状疱疹疫苗，缓解我国带状疱疹疫苗市场供不应求的状态。艾美疫苗在研产品数量最多，13 价肺炎疫苗也处于临床期。0 5 10 15 20 25 北京康乐卫士 中国医学科学院医学生物学研民海生物 沃森生物 康泰生物 科兴生物 康希诺 智飞生物 北京启辰生生物 艾美生物 2016-2022我国疫苗研发机构研发项目数（个）42 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 图图 5252、部分疫苗企业在研产品各阶段产品数部分疫苗企业在研产品各阶段产品数 资料来源：各公司公告、湘财证券研究所 表表 2020、部分疫苗企业期临床以上阶段具体产品情况部分疫苗企业期临床以上阶段具体产品情况 企业企业 申报上市申报上市 完成临床试验完成临床试验 期临床期临床 沃森生物 新冠疫苗（mRNA）流脑疫苗（ACYW135 多糖结合）HPV 疫苗（重组 9 价病毒样颗粒）智飞生物 肺炎疫苗（23 价多糖）冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5 细胞）肺炎疫苗（15 价）流感疫苗（4 价裂解）冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）流感疫苗（裂解）福氏宋内氏痢疾双价结合疫苗（全球无同类疫苗）康泰生物 冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）冻干水痘减毒活疫苗 流脑疫苗（ACYW135 多糖结合）甲肝疫苗（灭活）Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero 细胞）新冠疫苗（灭活 Vero 细胞）万泰生物 HPV 疫苗（9 价）冻干水痘减毒活疫苗 新冠疫苗（鼻喷）康希诺 肺炎疫苗（13 价）百克生物 带状疱疹减毒活疫苗 冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）艾美疫苗 新冠疫苗（mRNA）肺炎疫苗（13 价）资料来源：各公司公告、湘财证券研究所 政策驱动、技术和产品驱动、以及需求扩容，共同推动我国疫苗行业快速发展。在疫苗行业迎来黄金发展期的背景下，我们认为品种为王、技术为核的龙头企业具有更为明显的投资价值。0 2 4 6 8 10 12 14 16 申报上市 完成临床试验 期临床 期临床 期临床 获批临床 临床试验申请 临床前 沃森生物 智飞生物 康泰生物 万泰生物 康希诺 百克生物 艾美疫苗（个）43 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 2121、沃森生物产品管线、沃森生物产品管线 产品产品 进展阶段进展阶段 获批临床获批临床 期期 期期 期期 批准上市批准上市 已上市疫苗 13 价肺炎结合疫苗 2 价 HPV 疫苗 Hib 疫苗 AC 结合疫苗 AC 多糖疫苗 ACYW135 多糖疫苗 百白破疫苗 23 价肺炎疫苗 在研疫苗 新冠 mRNA 疫苗 ACYW135 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 重组 9 价病毒样颗粒 HPV 疫苗 重组新冠疫苗（黑猩猩腺病毒载体）重组新冠疫苗（CHO 细胞）重组新冠病毒变异株疫苗（CHO 细胞）4 价流感病毒裂解疫苗 吸附无细胞百白破/b 型流感嗜血杆菌联合疫苗 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 表表 2222、万泰生物产品管线、万泰生物产品管线 产品产品 进展阶段进展阶段 临床试验申请临床试验申请 获批临床获批临床 期期 期期 期期 申报上市申报上市 批准上市批准上市 已上市疫苗 重组戊型肝炎疫苗 2 价 HPV 疫苗 在研疫苗 9 价 HPV 疫苗 冻干水痘减毒活疫苗 鼻喷新冠疫苗 新型冻干水痘减毒活疫苗（VZV-7D）20 价肺炎疫苗 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 44 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 2323、智飞生物产品管线、智飞生物产品管线 产品产品 进展阶段进展阶段 临床前临床前 获批临床获批临床 期期 期期 期期 完成临床试验完成临床试验 申报上市申报上市 批准上市批准上市 已上市疫苗 代理产品代理产品 MSD 4 价 HPV 疫苗 MSD 9 价 HPV 疫苗 MSD 五价轮状病毒疫苗 MSD 23 价肺炎疫苗 MSD 灭活甲肝疫苗 自主产品自主产品 ACYW135 多糖疫苗 AC 群结合疫苗 AC 群多糖疫苗 Hib 疫苗 重组结核杆菌融合蛋白 母牛分枝杆菌疫苗 重组新冠病毒蛋白疫苗（CHO细胞）（附条件上市）在研疫苗 23 价肺炎球菌多糖疫苗 冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5 细胞）4 价流感病毒裂解疫苗 流感病毒裂解疫苗 15 价肺炎球菌结合疫苗 冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）福氏宋内氏痢疾双价结合疫苗 ACYW135 群流脑结合疫苗 EV71 灭活疫苗 冻干重组结合疫苗（AEC/BC02）四价重组诺如病毒疫苗（毕赤酵母）皮内注射用卡介苗 卡介菌纯蛋白衍生物 组份百白破疫苗 灭活轮状病毒疫苗 重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）双价手足口病疫苗 双价重组轮状病毒疫苗（毕赤酵母）重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）乙型脑炎灭活疫苗 治疗用卡介苗 45 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 灭活水痘带状疱疹疫苗 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗 重组 B 群脑膜炎球菌疫苗 重组 MERS 病毒疫苗 百白破基础联合疫苗 流脑五联苗 多价肺炎球菌结合疫苗 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 表表 2424、康泰生物产品管线、康泰生物产品管线 产品产品 进展阶段进展阶段 临床试验申请临床试验申请 获批临床获批临床 期期 期期 期期 申报上市申报上市 批准上市批准上市 已上市疫苗 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗 无细胞百白破/b 型流感嗜血杆菌联合疫苗 23 价肺炎球菌多糖疫苗 重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 冻干 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 吸附无细胞百白破联合疫苗 麻疹风疹联合减毒活疫苗 新冠灭活疫苗（Vero 细胞）（获批紧急使用）重组新冠病毒疫苗（Y25 腺病毒载体）（获印尼紧急使用授权）在研疫苗 冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）冻干水痘减毒活疫苗 ACYW135 群脑膜炎球菌结合疫苗 甲型肝炎灭活疫苗 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero 细胞）新冠病毒灭活疫苗（Vero 细胞）重组 EV71 疫苗（汉逊酵母）重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）吸附无细胞百白破（组分）联合疫苗 口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎/b 型流感嗜血杆菌联合疫苗 吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎联合疫苗 4 价流感病毒裂解疫苗 60g 重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）（免疫调节剂）已撤回药品注册批件申请，目前处于临床数据自查阶段 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 46 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 2525、康希诺产品管线、康希诺产品管线 产品产品 进展阶段进展阶段 临床前临床前 临床试验申请临床试验申请 获批临床获批临床 期期 期期 期期 申报上市申报上市 批准上市批准上市 已上市疫苗 AC 多糖结合疫苗 ACYW135 多糖结合疫苗 新冠腺病毒载体疫苗（附条件批准上市）新冠腺病毒载体吸入用疫苗（批准紧急使用）埃博拉病毒疫苗 在研疫苗 肺炎疫苗（PVC13i）mRNA 新冠疫苗 肺炎疫苗（PBPV）婴幼儿用 DTcP DTcP 加强疫苗 结核病加强疫苗 青少年及成人用 Tdcp 腺病毒疫苗 百白破/b 型流感嗜血杆菌联合疫苗 B 群脑膜炎球菌疫苗 带状疱疹疫苗 脊髓灰质炎疫苗 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 47 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 2626、百克生物产品管线、百克生物产品管线 产品产品 进展阶段进展阶段 临床前临床前 临床试验申请临床试验申请 获批临床获批临床 期期 期期 期期 申报上市申报上市 批准上市批准上市 已上市疫苗 水痘减毒活疫苗 人用狂犬病灭活疫苗（Vero 细胞）（液体）冻干鼻喷流感减毒活疫苗 在研疫苗 带状疱疹减毒活疫苗 冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）鼻喷流感减毒活疫苗（液体制剂）吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗 冻干鼻喷重组新冠减毒流感病毒载体疫苗 流感病毒裂解疫苗 冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5 细胞细胞）全人源抗狂犬病毒单克隆抗体 麻疹腮腺炎风疹联合疫苗 呼吸道合胞病毒 RSV 重组蛋白疫苗 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 全人源抗破伤风毒素单克隆抗体 肿瘤治疗性疫苗（肺癌）阿尔兹海默病治疗性疫苗 HSV-2 疫苗（单纯疱疹病毒-2 疫苗）通用流感疫苗 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 48 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 表表 2727、艾美疫苗产品管线、艾美疫苗产品管线 适应症适应症 产品产品 进展阶段进展阶段 临床前临床前 临床试验申请临床试验申请 期期 期期 期期 批准上市批准上市 已上市疫苗 乙肝 重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）甲肝 甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）腮腺炎 腮腺炎疫苗 肾综合征出血热 肾综合征出血热灭活疫苗 狂犬病 人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）脑膜炎球菌病 MPSV4 在研疫苗 COVIID-19 mRNA 新冠疫苗 灭活新冠疫苗 光谱新冠疫苗 手足口病 EV71-CA16 二价手足口病疫苗（人二倍体细胞）肺炎球菌病 PCV13 PPSV23 PCV20 DTP DTP-Hib 联合疫苗 Dtap DTcP 吸附破伤风疫苗 Hib Hib 疫苗 狂犬病 mRNA 人用狂犬病疫苗 人用狂犬病疫苗（Vero 细胞，无血清）人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）HPV 病毒 HPV2 HPV9 脑膜炎球菌病 MCV4 流感 4 价流感疫苗（MDCK 细胞）通用流感疫苗 带状疱疹 带状疱疹疫苗 RSV mRNA RSV 疫苗 资料来源：公司定期报告、湘财证券研究所 49 敬请阅读末页之重要声明 行业研究 4 风险提示风险提示（1）行业发生黑天鹅事件，行业政策趋严。（2）集采导致部分疫苗品种价格大幅下降。（3）在研项目进展低于预期，重磅品种上市时间不达预期。（4）受批签发进度等因素影响，上市公司业绩低于市场预期。敬请阅读末页之重要声明 湘财证券投资评级体系（市场比较基准为沪深湘财证券投资评级体系（市场比较基准为沪深 300 指数）指数）买入：买入：未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 15%以上；增持：增持：未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 5%至 15%；中性：中性：未来 6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至 5%；减持：减持：未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 5%以上；卖出：卖出：未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 15%以上。重要声明重要声明 湘财证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会核准，取得证券投资咨询业务许可。本研究报告仅供湘财证券股份有限公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告由湘财证券股份有限公司研究所编写，以合法地获得尽可能可靠、准确、完整的信息为基础，但对上述信息的来源、准确性及完整性不做任何保证。湘财证券研究所将随时补充、修订或更新有关信息，但未必发布。在任何情况下，报告中的信息或所表达的意见仅供参考，并不构成所述证券买卖的出价或征价。本公司及其关联机构、雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。投资者应明白并理解投资证券及投资产品的目的和当中的风险。在决定投资前，如有需要，投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择。在法律允许的情况下，我公司的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易，并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。本报告版权仅为湘财证券股份有限公司所有。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发布、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“湘财证券研究所”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。分析师声明分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以独立诚信、谨慎客观、勤勉尽职、公正公平准则出具本报告。本报告准确清晰地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。

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Vaccines and immunization for monkeypox Interim guidance 16 November 2022 Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance ii Contents Executive Summary.1 Introduction.2 Changes from earlier version.2 Methods.2 Background.2 General goal and principles for the use of vaccines against monkeypox.3 Summary of the evidence.3 Vaccine performance.3 Vaccine safety.4 Recommendations.6 Recommendation 1:Primary preventive(pre-exposure)vaccination(PPV).6 Recommendation 2:Post-exposure preventive vaccination(PEPV).6 Recommendation 3:Choice of vaccine and vaccination for special populations.7 Immunocompromised persons,including people living with HIV.7 Pregnancy.7 Breastfeeding women.8 Infants and children.8 Vaccination in previously smallpox-vaccinated individuals.9 Recommendation 4:Vaccination in the case of limited supply.9 Prioritization.9 Implementation considerations.10 Dose sparing options.10 Post-exposure prevention vaccination considerations.10 Research needs.12 Table of updates.13 Contributors.14 References.15 Funding.15 Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 1 Executive Summary The overarching goal of the global response to monkeypox is to stop the multi-country outbreak by interrupting human-to-human transmission,to protect vulnerable groups at risk of severe monkeypox disease and to minimize zoonotic transmission of monkeypox virus.Judicious use of vaccines can support this response.This interim guidance provides WHO recommendations on use of vaccines for monkeypox.This version of the guidance has been endorsed by the WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization(SAGE)in October 2022.General Monkeypox is an infectious disease caused by the monkeypox virus.This double-stranded DNA virus is a member of the Orthopoxvirus genus in the Poxviridae family,related to the virus which caused smallpox(eradicated in 1980).On 23 July,2022 WHO declared the global monkeypox outbreak to be a public health emergency of international concern(PHEIC).Control of monkeypox outbreaks primarily relies on public health measures including surveillance,contact-tracing,isolation and care of patients for which vaccination is recommended as complementary intervention as outlined in these recommendations.Some interim vaccination recommendations provided here concern off-label use1.Summary of interim recommendations Based on currently assessed risks and benefits and regardless of vaccine supply,mass vaccination is not required nor recommended for monkeypox at this time.Human-to-human spread of monkeypox can be controlled by public health measures including surveillance,early case-finding,diagnosis and care,isolation and contact-tracing,and self-monitoring by contacts.In managing the response,vaccination should be considered an additional measure to complement primary public health interventions.All decisions around immunization with smallpox or monkeypox vaccines should be by shared clinical decision-making.At an individual level,vaccination should not replace other protective measures.Primary preventive(pre-exposure)vaccination(PPV):PPV is recommended for individuals at high-risk of exposure.Persons at highest risk of exposure in the current multi-country outbreak are gay,bisexual or other men who have sex with men(MSM)with multiple sexual partners.Others at risk may include individuals with multiple casual sexual partners;sex workers;health workers at risk of repeated exposure,laboratory personnel working with orthopoxviruses;clinical laboratory and health care personnel performing diagnostic testing for monkeypox;and outbreak response team members.1 The recommendations contained in this publication are based on the advice of independent experts who have considered the best available evidence,a riskbenefit analysis and other factors,as appropriate.This publication may include recommendations on the use of medicinal products for an indication,in a dosage form,dose regimen,population or other use parameters that are not included in the approved labelling.Relevant stakeholders should familiarize themselves with applicable national legal and ethical requirements.WHO does not accept any liability for the procurement,distribution and/or administration of any product for any use.Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 2 The level of risk of exposure may vary between the groups and could be used in countries for prioritization in case of limited vaccine supply.Post-exposure preventive vaccination(PEPV)is recommended for contacts of cases ideally within four days of first exposure(and up to 14 days in the absence of symptoms).Introduction In April 2022,a Strategic Advisory Group of Experts(SAGE)on Immunization Working Group on smallpox and monkeypox vaccines was established to advise the World Health Organization(WHO)on the use of monkeypox vaccines and update the 2013 recommendations on the use of smallpox vaccines.2 This updated interim guidance has been developed on the basis of the advice issued by SAGE at its meeting on 4 October 2022.This guidance builds on initial interim guidance published on 24 June and updated on 24 August 2022.Changes from earlier version This is an updated version of the interim guidance on vaccines and immunization for monkeypox published on 24 August 2022.The current version is based on GRADEd evidence of a rapid review performed by WHO.The rapid review evaluated the safety,immunogenicity,efficacy and effectiveness of smallpox vaccines(ACAM2000,MVA-BN,LC16)against monkeypox(MPX)in subjects with high risk of exposure to monkeypox virus(MPXV),with emphasis on different population groups.The rapid review investigated the effects of vaccines when used as primary preventive(pre-exposure)vaccination(PPV)of persons with a high risk of exposure to MPX and post-exposure preventive vaccination(PEPV)of close contacts of MPX cases,as defined in the WHO interim guidance on Surveillance,case investigation and contact-tracing.Methods This guidance is based on the results of a rapid review and quality appraisal of the retrieved literature,conducted July-September 2022.The full rapid review as well as the GRADE and Evidence to Decision tables are available on the SAGE website.Declarations of interest were solicited from all external contributors and assessed for any conflicts of interest.The composition of SAGE and a summary of the declared interests of members can be found on the SAGE website.The composition and their declared interests of the Working Group on Smallpox and monkeypox vaccines can be found here.Background While monkeypox is a zoonotic disease,human cases of monkeypox have been reported since 1970,with rising frequency in recent years.Two clades of monkeypox virus have been identified,Clade I 2 Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts(SAGE)on Immunization.November 2013:conclusions and recommendations.Available at www.who.int/publications/i/item/WER8901https:/www.who.int/publications/i/item/WER8901,accessed 3 August 2022.Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 3 and Clade II.3 While the ongoing 2022 monkeypox multi-country outbreak has been associated with Clade II of monkeypox virus,which is less virulent than Clade I,historically outbreaks have been driven by Clade II and Clade I.From 1 January to 7 October 2022,over 71237cases of monkeypox and 26 deaths have been reported to WHO from over 107 countries/areas or territories from all 6 WHO regions.Currently,most cases reported are MSM in connected social and sexual networks.Currently,there are three vaccines considered in the response to the ongoing monkeypox outbreak.All three vaccines were developed against smallpox,and evidence of their protection against monkeypox is overall limited.These are ACAM2000,a second-generation smallpox vaccine,and two third-generation vaccines,MVA-BN and LC16.All three vaccines have been approved in several jurisdictions for prevention of monkeypox.There are supply constraints in some countries at this time,owing to several issues including regulatory,policy,price,product preference,and supply availability issues.Some countries have maintained strategic supplies of smallpox vaccines procured for the Smallpox Eradication Programme(SEP)which concluded in 1980.These first-generation vaccines,held in national reserves,are not recommended for monkeypox at this time,as they do not meet current safety and manufacturing standards.Key evidence is summarized in the background document on vaccines and immunization for monkeypox and can be found here.General goal and principles for the use of vaccines against monkeypox The overarching goal of the global response to monkeypox is to stop the multi-country outbreak by interrupting human-to-human transmission(with a focus on population groups at high risk of exposure),to protect vulnerable groups at risk of severe monkeypox disease and to minimize zoonotic transmission of monkeypox virus.Vaccines against monkeypox can support this response.Further to the Temporary Recommendations issued by the Director-General,WHO proposes the following principles to underpin the recommendations(1):The WHO interim guidance should be broad to guide national authorities in development of their own monkeypox vaccination policies and strategies to support readiness and response.In 2013,WHO provided recommendations on the use of smallpox vaccines.These additional updated interim recommendations from WHO apply to the prevention and control of monkeypox only.They will be updated as more information becomes available.Established principles of human rights,inclusion and the dignity of all individuals and communities should support the planning for and implementation of these recommendations.Summary of the evidence Vaccine performance A rapid review undertaken by WHO identified 39 studies that evaluated the safety,immunogenicity and effectiveness of smallpox vaccines(MVA-BN,LC16 and ACAM2000)against monkeypox in subjects with high exposure to MPX virus,with emphasis on different population groups.For 3 Clade I of monkeypox virus was previously known as the Congo Basin or Central African clade and Clade II was previously known as the West African clade.Monkeypox:experts give virus variants new names(who.int).Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 4 detailed information see the background document on vaccines and immunization for monkeypox here.The rapid review found no peer-reviewed clinical studies evaluating the clinical effectiveness of primary preventive vaccination with MVA-BN,LC16 and ACAM2000 versus no vaccination against monkeypox.However,a recent preprint,published on 23 September 2022,indicated that one dose of MVA-BN was effective in preventing monkeypox infections.The study recruited male subjects at high risk for monkeypox virus infection and commenced on 31 July 2022,when the vaccination campaign was initiated,and participants were followed until 12 September 2022(2).1,970 subjects of whom 873(44%)were vaccinated with one dose of MVA-BN,completed at least 25 days of follow-up.18 infections were confirmed in the study cohort,3 in vaccinated and 15 in unvaccinated persons(40.0 versus 6.4 per 100,000 person days).VE was estimated at 79%(95%CI:24%-94%).The effectiveness of vaccines against monkeypox is further inferred from indirect evidence and animal studies.Indirect surveillance data in the Democratic Republic of the Congo(20052007)indicated that among individuals born before 1980(end of the official national mass smallpox vaccination program),people vaccinated against smallpox with first generation vaccines had a 5.2-fold lower risk of monkeypox than those unvaccinated(0.78 vs.4.05 per 10,000),which represented a smallpox pre-exposure vaccine effectiveness against monkeypox of 80.7%(95%CI:68.288.4%)(3).Protective efficacy of vaccines was also evaluated in various animal studies using mouse,rabbit and monkey models.Data from these studies demonstrated that mice,rabbits and monkeys were protected against lethal challenges with monkeypox virus when immunized with smallpox vaccines(see background paper).Vaccine safety MVA-BN Local and systemic adverse events(AE)were frequently reported in MVA-BN vaccinees(up to 99%).However,there were no cases of myopericarditis or serious adverse events(SAE)requiring hospitalization reported among 9713 MVA-BN vaccinees from 19 clinical studies(see background paper).ACAM2000 Information regarding the safety of ACAM2000 has been derived from clinical trial experience and observational studies including military personnel.ACAM2000 safety data from large population-based programs is limited.Local and systemic AE in ACAM2000 vaccinated subjects were very frequently reported in up to 99%of the vaccinated subjects.Although AE were generally mild to moderate,ACAM2000 can be associated with rare but serious AE,such as myopericarditis.The rapid review reported a total of 269 cases of myocarditis across 8 studies(n=1,743,620 vaccinees,or an estimate based on these Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 5 studies of 15.4 cases per 100,000 doses).Five cases of generalized vaccinia,one case of eczema vaccinatum,one case of progressive vaccinia and five cases of autoinoculation were reported in four studies(n=843,744 vaccinees,overall 1.4 events per 100,000 doses)(see background paper).LC16 The safety of LC16 was described in one RCT and two cohort studies(4-6).Local and systemic AE in LC16 vaccinees were very frequent(reported in up to 99%of the vaccinees)but mild to moderate.Myopericarditis,pericarditis or myopericarditis were not detected while serious vaccine-related AE were very rare or not present(see background paper).The rapid review undertaken by WHO found one phase III,open-label RCT that randomised 440 vaccine-naive participants to two doses of MVA-BN followed by ACAM2000(n=221)versus one dose of ACAM2000 alone(n=219),comparing MVA-BN(via subcutaneous route)with ACAM2000.Based on the results of this one RCT,MVA-BN is likely associated with fewer local and systemic AE compared to ACAM2000.Analysis based on the same RCT was not powered to detect differences in the risk of myopericarditis or other serious adverse events(SAE)between MVA-BN and ACAM2000 vaccinees(7).The vaccine safety profiles vary by product and need consideration when deciding on the choice of vaccine(see recommendation 3).Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 6 Recommendations Recommendation 1:Primary preventive(pre-exposure)vaccination(PPV)Primary preventive(pre-exposure)vaccination(PPV)is recommended for groups at high risk for exposure to monkeypox in the current multi-country outbreak.Persons at highest risk of exposure in the current multi-country outbreak are gay,bisexual or other men who have sex with men(MSM)with multiple sexual partners.Others at risk may include individuals with multiple casual sexual partners;sex workers;health workers at risk of repeated exposure;laboratory personnel working with orthopoxviruses;clinical laboratory and health care personnel performing diagnostic testing for monkeypox;and outbreak response team members(as designated by national public health authorities).The level of risk of infection may vary between the groups and could be used by countries for prioritization in case of limited vaccine supply.For groups at risk of developing more severe disease if they are infected with monkeypox virus,including children,pregnant women and immunocompromised persons,vaccination against monkeypox as a PPV measure is not recommended on the basis of their higher risk of severe disease.If,however,they are at high risk of exposure,persons in these groups should be prioritized for PPV.Specific considerations apply as to vaccine choice for special population groups at high risk of severe disease(see Recommendation 3 on vaccine choice).Mass vaccination is not recommended for outbreaks of monkeypox at this time,and vaccination is not recommended for the general public.Recommendation 2:Post-exposure preventive vaccination(PEPV)Post-exposure preventive vaccination(PEPV)is recommended for contacts of cases,ideally within four days of first exposure(and up to 14 days in the absence of symptoms).(Criteria to assess risk of exposure can be found under implementation considerations.)Children,pregnant women and immunocompromised persons may be at risk of developing more severe disease when infected with monkeypox virus.In case of limited vaccine supply,these populations,if exposed,should be offered vaccination in priority.Specific considerations apply as to vaccine choice for special population groups at high risk of severe disease(see Recommendation 3 on vaccine choice).Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 7 Recommendation 3:Choice of vaccine and vaccination for special populations For healthy adults,non-replicating vaccine(MVA-BN),minimally replicating vaccines(LC16)or replicating vaccinia-based vaccines(ACAM2000)are appropriate for use.MVA-BN is administered as a 2-dose subcutaneous injection(0.5ml dose)given at least 4 weeks apart.LC16 and ACAM2000 are both administered as a single dose using the scarification method with a bifurcated needle.For individuals for whom replicating(such as ACAM2000)or minimally replicating(LC16)vaccine is contraindicated(i.e.severe immune deficiency),the non-replicating(MVA-BN)should be used;likewise for individuals for whom there are warnings or precautions because of e.g.immunosuppression therapies or atopic dermatitis,the non-replicating(MVA-BN)vaccines should be used.Vaccine recipients must be informed that the level and duration of protection is currently unknown,and that it takes approximately 2 weeks from time of finalizing a complete series(2 doses)of vaccination with MVA-BN for peak immunity to develop.For the minimally and non-replicating vaccines peak immunity is expected to occur 4 weeks after vaccination(1 dose).Immunocompromised persons,including people living with HIV For purposes of this interim guidance,immunocompromised persons include those with active cancer,transplant recipients,immunodeficiency,and active treatment with immunosuppressives.It also includes people living with HIV(PLWH)with a current CD4 cell count of 50 years),may have been vaccinated against smallpox vaccines in the context of global smallpox eradication(in general,before 1980).WHO recommends that individuals,should they be eligible for PPV or PEPV,be vaccinated irrespective of previous smallpox vaccination and/or visible smallpox scar.Recommendation 4:Vaccination in the case of limited supply Prioritization In case of limited vaccine supply,close contacts of monkeypox cases at risk of developing severe disease,such as children,pregnant women and immunocompromised persons,including those on immunosuppressive therapy or living with poorly controlled HIV,should be prioritized for receipt of vaccine following analysis of risks and benefits on a case-by-case basis.In assessing eligibility for primary preventive(pre-exposure)vaccination,national authorities should consider who may be at high risk of exposure for infection and the possible nature of the exposure.As the level of risk varies between the different high-risk groups(see recommendation on PPV),vaccination strategies could prioritize groups for vaccination as determined by the local epidemiological context of monkeypox.Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 10 Implementation considerations Dose sparing options Based on a study published in 2015,that concluded that intradermal administration of MVA-BN was considered non-inferior to subcutaneous administration of MVA-BN(10),the US FDA issued an Emergency Use Authorization(EUA)for the use of MVA-BN for the active immunization by intradermal injection(0.1ml)for the prevention of monkeypox disease amongst adults aged 18 years and above,at high risk of infection.In the context of the national public health emergency declared in the US,this alternative regimen was approved to increase the number of available MVA-BN doses by up to five-fold.It must be noted however,that a high local reactogenicity is reported after ID administration,which can leave a prolonged visible mark at the injection site and may lead to increased stigma of vaccinated individuals.The European Medicines Agency Emergency Task Force also released a statement concluding that intradermal use of MVA-BN vaccine was acceptable in view of the outbreak situation and significant vaccine shortage,noting that the higher local reactogenicity following ID administration of MVA-BN may raise concerns regarding vaccination4.As indicated above,a pre-print from Israel showed that one dose of MVA-BN was effective in preventing monkeypox infections.In the case of supply shortages,authorities may consider offering MVA-BN using a delayed second dose.Post-exposure prevention vaccination considerations Persons who have had a two-dose primary preventive(pre-exposure)vaccination and who become exposed(contacts)should not receive PEPV but should monitor for any symptoms up to 21 days after the last exposure.Persons who have contact with a monkeypox case after their first dose and before their second dose,should receive their second dose as scheduled.Exposure risk for contacts of persons with confirmed,probable or suspected monkeypox is classified by the nature of the potential exposure.A contact is defined as a person who has been exposed to an infected person during the infection period i.e the period beginning with the onset of the index cases first symptoms and ending when all scabs have fallen off,and who has one or more of the following exposures with a probable or confirmed case of monkeypox(11):direct skin-to-skin physical contact(such as touching,hugging,kissing,intimate or sexual contact)contact with contaminated materials such as clothing or bedding,including material dislodged from bedding or surfaces during handling of laundry or cleaning of contaminated rooms prolonged face-to-face respiratory exposure in close proximity respiratory exposure(i.e.,possible inhalation of)or eye mucosal exposure to lesion material(e.g.,scabs/crusts)from an infected person the above also apply for health workers potentially exposed in the absence of proper use of appropriate PPE 4 European Medicnes Agency,Emergency task force statement;ETF statement POSOLOGY-Imvanex(europa.eu)Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 11 Some countries have reported challenges with implementing post-exposure preventive vaccination of close contacts of monkeypox cases resulting in unused doses of vaccines.Challenges include unknown contacts of cases,tracing contacts within a 2-week period to be eligible for PEPV and limited resources.In these instances,authorities may consider offering PPV instead of PEPV.Even where vaccine cannot be offered for supply,regulatory,choice of product,programmatic,timeliness for PEPV,safety considerations or other reasons,contact-tracing is important to identify those at risk and break chains of transmission,including identifying past events that may have contributed to risk of exposure.Symptom monitoring for contacts and isolation of newly diagnosed cases is essential to prevent onward spread of the disease,particularly given the atypical presentation of many cases.National health authorities must ensure that information is provided to health personnel on administration of MVA-BN monkeypox vaccine via sub-cutaneous or intra-dermal injection,and on the use of bifurcated needles for administration of ACAM2000 or LC16.Instructions for smallpox vaccination with a bifurcated needle are provided here.Replicating smallpox vaccines such as ACAM2000 consist of live vaccinia virus;it is therefore important to follow special care instructions5 for the vaccination site(available also in video form6)including covering the site with a light bandage.Hand hygiene should be performed with soap and water or an alcohol-based hand rub before and after vaccine administration.The vaccination site must not be touched before it has healed and care must be taken so that others do not touch the vaccination site,particularly infants or young children.Further guidance on disposal of bandages and care and laundry of clothing can be found here.Vaccination policy development If not yet done,Member States are encouraged to convene their national immunization technical advisory groups(NITAGs)to review the evidence and develop policy recommendations for the use of vaccines for monkeypox as relevant to the national context.All countries are advised to strengthen the biological and epidemiological understanding of monkeypox in their context.With more precise characterization of infection,transmission patterns and disease,as well as ascertainment of risk and needs assessments,countries can determine their clinical and public health needs regarding vaccines,along with operational requirements,as well as research and development regarding public health measures,vaccines,antivirals,diagnostics,materials and supplies,and research needs to support policy.5 Written instructions on care of the smallpox injection site.USCDC.Available here:https:/www.cdc.gov/smallpox/vaccine-basics/who-gets-vaccination.html#care-for,accessed 3 August 2022.6 Video instructions for the care of the vaccination site for replicating smallpox vaccines.USCDC.Available here:Chapter 3:How to Care for the Smallpox Vaccination Site and Prevent the Spread of Vaccinia Virus-YouTube,accessed 3 August 2022.Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 12 Research needs All efforts should be made to administer vaccines for monkeypox within a framework of collaborative research,including randomized controlled trials(RCT).7 Where observational study designs are considered,they should be carefully planned to minimize bias and include standardized data collection tools for clinical and outcome data.Recommendations on addressing current knowledge gaps through further research.WHO recommends the following post-authorization monitoring activities and research:Vaccine safety:safety surveillance and monitoring of serious adverse events,including in subpopulations;studies on safety in pregnant and breastfeeding women;safety studies in persons below the age of 18 years;and safety data on vaccination in immunocompromised persons,including persons living with HIV and persons with autoimmune disease.Vaccine immunogenicity and effectiveness:vaccine effectiveness in relation to 1 and 2 doses;vaccine effectiveness over time;correlates of initial protection and correlates of durability of protection;assessment and reporting of breakthrough infections;and vaccine effectiveness in previously smallpox vaccinated individuals.Evidence on dose-sparing options extended interval between doses;intradermal administration;and use as a first vaccine in a prime-boost model with ACAM2000 or LC16 as a second dose(including assessment of safety profiles of such regimens).Behavioural insights research including research on beliefs about vaccine effectiveness,safety and relevance,willingness to limit high risk activities and willingness to delay a second vaccination dose.In addition,WHO recommends that research be conducted on epidemiology and burden of disease,in particular:Evidence on the epidemiology and epi-zoonotic situation of monkeypox disease in previously affected countries and the relationship with animal vectors.7 WHO Monkeypox Research-What study designs can be used to address the remaining knowledge gaps for monkeypox vaccines?(https:/www.who.int/news-room/events/detail/2022/08/02/default-calendar/who-monkeypox-research-what-study-designs-can-be-used-to-address-the-remaining-knowledge-gaps-for-monkeypox-vaccines,accessed 9 August 2022)Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 13 Table of updates 07 November 2022 Section Rationale for update Executive summary Reflects the updated language used in the recommendations.Background The background section replaces the previous introduction section.Reflects the recent epidemiology Summary of the evidence A short summary of the evidence section has been added.This section refers to a background document which can be found on the web and discusses the vaccines,vaccine safety and vaccine effectiveness in more detail.The summary of the evidence section replaces the previous background section.Recommendation 1 Primary preventive vaccination(PPV)This was the former Recommendation 5.Some changes to groups at risk of exposure were made:others with multiple casual sexual partners,sex workers,health workers at risk of repeated exposure;clinical laboratory and health care personnel performing diagnostic testing for monkeypox.Added to the recommendation that the level of risk of infection may vary between the groups and could be used by countries for prioritization in case of limited vaccine supply.Former recommendation 2 on vaccination outbreak response is included in the revised PEPV recommendation.Recommendation 2 Post-exposure preventive vaccination(PEPV)This was the former Recommendation 3.No change has been made.Recommendation 3 Choice of vaccine and special populations This was the former Recommendation 5 on special populations and former recommendation 6 on choice of vaccines are both combined into the new Recommendation 3.Recommendation 4 Vaccination in the case of limited supply Added to describe prioritization in the case of limited vaccine supply,includes former Recommendation 7 on vaccine supply Implementation considerations Summarizes the separate implementation sections from the previous guidance into one section.The former Recommendation 1 on vaccination policy development has been included in this section References The former additional smallpox and monkeypox resources have been partly moved to the references section and partly moved to a separate document that can be found on the web(link to page),Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 14 Contributors WHO core team:Madhava Ram Balakrishnan(Pharmacoviligance,Access to Medicines and Health Products),Tracey Goodman(Essential Programme on Immunization),Alexandra Hill(Epidemic and Pandemic Preparedness,Health Emergencies Programme),Joachim Hombach(Agenda,Policy and Strategy,Immunization,Vaccines and Biologicals),Rosamund Lewis(Technical lead for monkeypox,Smallpox Secretariat,Health Emergencies Programme),Melanie Marti(Agenda,Policy and Strategy,Immunization,Vaccines and Biologicals),Judith van Holten(Agenda,Policy and Strategy,Immunization,Vaccines and Biologicals),Elisabeth Pluut(Vaccines and Immunization Devices Assessment,Access to Medicines and Health Products).WHO Steering Committee:Lisa Askie,Madhava Ram Balakrishnan,Jenni Burchfield,Tracey Goodman,Ana Maria Henao-Restrepo,Alexandra Hill,Joachim Hombach,Ivan Ivanov,Rosamund Lewis,Melanie Marti,Jairo Mendez Rico,Deusdedit Mubangizi,Shanthi Narayan Pal,Richard Pebody,William Perea,Anna Minta,Katherine OBrien,Elisabeth Pluut,Alice Simniceanu,Tieble Traore,Pushpa Wijesinghe,Halima Yarow,Judith van Holten.Members of the SAGE Working Group on smallpox and monkeypox vaccines:Kathleen M.Neuzil(Chair,University of Maryland,USA,Member of WHO SAGE).Joel Breman(Fogarty International Centre,USA),Clarissa Damaso(Federal University of Rio de Janeiro,Brazil),Poh Lian Lim(National Centre for Infectious Diseases,Singapore,Member WHO Health and Security Interface Technical Advisory Group),Raina Macintyre(University of New South Wales,Australia),Heidi Meyer(Paul Ehrlich Institute,Germany),Andreas Nitsche(Robert Koch Institute,Germany,Member WHO Advisory Committee on Variola Virus Research),Anne Rimoin(University of California,USA),Anthony Scott(London School of Hygiene&Tropical Medicine,UK),Tomoya Saito(National Institute of Infectious Diseases,Japan),Oyewale Tomori(Redeemers University,Nigeria),Adesola Yinka-Ogunleye,Gregory Poland(Mayo Clinic,USA),Agam Rao(US Centers for Disease Control and Prevention,USA).Rapid review team:Jesus Lopez-Alcade,Nahara Martinez,Lisa Askie Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance 15 References 1.Vaccines and immunization for monkeypox:Interim guidance.Geneva:World Health Organization;2022 2.Arbel R,Wolff Sagy Y,Zucker R,Arieh N,Wiessam A,Battat E et al.Effectiveness of a single-dose modified vaccinia ankara in human monkeypox:an observational study.2022.3.Rimoin AW,Mulembakani PM,Johnston SC,Lloyd Smith JO,Kisalu NK,Kinkela TL et al.Major increase in human monkeypox incidence 30 years after smallpox vaccination campaigns cease in the Democratic Republic of Congo.Proc Natl Acad Sci U S A.2010;107:16262-7.doi:10.1073/pnas.1005769107.4.Saito T,Fujii T,Kanatani Y,Saijo M,Morikawa S,Yokote H et 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Control).Available from:https:/extranet.who.int/pqweb/vaccines Selected WHO Member State documents,reports and recommendations Zitzmann-Roth EM et al.Cardiac safety of modified vaccinia Ankara for vaccination against smallpox in a young,healthy study population.PLoS One 2015 Apr 16;10(4):e0122653.Available from:https:/doi.org/10.1371/journal.pone.0122653 World Health Organization 2022.Some rights reserved.This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO license.WHO reference number:WHO/MPX/Immunization/2022.3

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请务必阅读正文后的重要声明部分 2022 年年 11 月月 09 日日 证券研究报告证券研究报告公司研究报告公司研究报告 买入买入（首次）（首次）当前价：8.98 元 申联生物（申联生物（688098）农林牧渔农林牧渔 目标价：12.04 元（6 个月）研发奠基，公司迎市场化、多元化转型升级研发奠基，公司迎市场化、多元化转型升级 投资要点投资要点 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 分析师：徐卿 执业证号：S1250518120001 电话：021-68415832 邮箱：分析师：刘佳宜 执业证号：S1250522100003 电话：021-68415832 邮箱：相对指数表现相对指数表现 数据来源：Wind 基础数据基础数据 总股本(亿股)4.11 流通 A 股(亿股)4.11 52 周内股价区间(元)6.9-11.87 总市值(亿元)37 总资产(亿元)16.41 每股净资产(元)3.7 相关相关研究研究 投资逻辑：投资逻辑：1）规模养殖占比不断提升，当前生猪价格于 25元/公斤波动，养殖盈利，动保需求向好；2）公司向市场化转型，销售服务升级，市场销售快速增长；3）注重科技创新，与兰研所在口蹄疫、圆环、塞内卡等重大动物疫病方面共同进行开发，产品矩阵不断丰富，动物疫苗项目扩充产能，有望带来增量。规模场占比提升，下游养殖回暖，动保产品规模场占比提升，下游养殖回暖，动保产品需求提升，非瘟疫苗或将带来市场需求提升，非瘟疫苗或将带来市场增量。增量。环保要求提高养殖门槛，非洲猪瘟等突发情况，不仅对落后产能造成冲击，而且使得养殖端更加重视疫病防治，2022年上半年全国生猪出栏 3.7亿头，十家上市生猪养殖企业出栏量合计达 5985万头，占比达 16.4%，科学养殖提升效率与资金优势将成为养殖户的核心竞争力，这使得动保行业长期发展前景向好，优质产品更易获得青睐。当前生猪价格于 25 元/公斤附近波动，养殖企业步入盈利区间，生猪价格回暖，有利于动保企业业绩提高。非瘟疫苗研究稳步推进，当前亚单位疫苗相关研发关注度较高，随猪瘟病毒变异，其毒性逐步减弱而传染性增强，亚单位灭活苗较弱毒苗而言虽有效性不及，但安全性更高，因而推广可能性便更大，若是未来顺利市场化，则行业关注度与成长性将进一步提升。公司向市场化转型，公司向市场化转型，利润率提升，市场影响力扩张。利润率提升，市场影响力扩张。目前我国动物疫苗市场分强制免疫和非强制免疫两大类，农业农村部办公厅印发的关于深入推进动物疾病强制免疫补助政策实施机制改革的通知中指出，未来市场发展的方向将以 2021年、2022年、2025年为三个重要节点，逐步全面取消政府招标采购强免疫苗，支持市场机制在强免疫苗经销、采购、免疫服务等环节起决定性作用。公司进行销售模式调整，建立专业的市场化销售队伍和完善的技术服务保障体系，公司 2021年公司兽用生物制品实现营收 3.6亿元，其中政府采购实现收入3.1亿元，同比减少 7.3%，市场销售实现营收 5243.6万元，同比增长 556.7%，占比 14.7%。重点产能扩建包括甘肃省兰州新区投资建设动物疫苗项目，建成后预计将带来动物活疫苗、动物灭活苗各 7000 万头份/年的产能扩张，拟先进行猪圆环疫苗、猪瘟疫苗的生产，投产后预计年均销售收入增加 3.2亿元。多元化产品策略推动公司竞争力快速提升，多元化产品策略推动公司竞争力快速提升，项目建设逐步投产带来利润增量。项目建设逐步投产带来利润增量。截至 2022年上半年公司研发费用为 1614.1万元，同比增长 6.8%，研发费用率为 11.7%，较去年同期提高 4.1 个百分点。公司构建合成肽疫苗技术平台、灭活疫苗技术平台、病毒样颗粒疫苗技术平台及体外诊断技术平台，并与研究院所以及高校合作研发，2022 年 4月公司与兰研所签署口蹄疫等动物疫病疫苗产品合作开发框架协议，双方同意在口蹄疫、圆环、塞内卡等重大动物疫病方面共同进行开发。11月 9日公司发布公告，猪圆环病毒 2型亚单位疫苗（重组杆状病毒 OKM株）取得兽药产品批准文号，该产品为国内第二个获得新兽药证书的杆状病毒载体基因工程亚单位疫苗，系公司与南京农业大学等单位联合研发，产品抗原纯度高，交叉保护性强。公司合作研发的牛口蹄疫 O 型、A 型二价合成肽疫苗，已完成试生产工作，目前处于产品批准文号申报阶段，合作研发的猪瘟基因工程亚单位疫苗（CHO-133D）及猪塞内卡病毒病灭活疫苗均处于新兽药注册阶段，猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、猪冠状病毒病三联 请务必阅读正文后的重要声明部分 灭活疫苗（SD14株 HuN16株 HeN17株）处于临床试验阶段。公司诊断制剂包含有猪口蹄疫病毒 VP1结构蛋白抗体酶联免疫吸附试验诊断试剂以及非洲猪瘟病毒毒荧光 PCR 核酸检测试剂，多元化产品有望带来业绩增长。盈利预测与投资建议。盈利预测与投资建议。预计 2022-2024 年 EPS分别为 0.26元、0.43元、0.60元，22-24年对应动态 PE分别为 35X/21X/15X。参考同行业 2023年平均 PE 28倍，考虑到公司产品创新、销售渠道拓展，未来成长空间广阔，予以公司 2023年 28 倍 PE，首次覆盖给予“买入”评级，目标价12.04 元。风险提示：风险提示：产能扩张不及预期、研发进度不及预期、下游需求不及预期等。指标指标/年度年度 2021A 2022E 2023E 2024E 营业收入（百万元）358.43 376.51 489.34 611.63 增长率 6.13%5.04).97$.99%归属母公司净利润（百万元）110.20 105.22 174.65 245.19 增长率-14.91%-4.52e.98.39%每股收益EPS（元）0.27 0.26 0.43 0.60 净资产收益率 ROE 7.09%6.53%9.75.02%PE 33 35 21 15 PB 2.50 2.34 2.11 1.86 数据来源：Wind，西南证券 TV9UmUlYeXgYpPXZkXtU8ObP7NpNrRtRpNiNoPrQiNqRrQ9PnMtQMYpOtRuOrQrP 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 目目 录录 1 公司概况：高科技动保企业公司概况：高科技动保企业.1 2 下游需求回暖，动保发展向好下游需求回暖，动保发展向好.2 2.1 养殖规模化发展，动保重视程度提升.2 2.2 下游养殖步入盈利空间，动保需求迎提振.4 3 强免疫苗市场化，非瘟疫苗研发持续推进强免疫苗市场化，非瘟疫苗研发持续推进.5 4 创新推动产品矩阵丰富，销售管理升级促业绩增量创新推动产品矩阵丰富，销售管理升级促业绩增量.8 4.1 核心产品优质，渠道拓展扩大规模.8 4.2 合作自研铸平台优势，创新推动发展.10 5 盈利预测与估值盈利预测与估值.12 5.1 盈利预测.12 5.2 相对估值.13 6 风险提示风险提示.13 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 图图 目目 录录 图 1：公司 2022 年上半年营收结构情况.1 图 2：公司 2021 年毛利润结构情况.1 图 3：2016-2022Q3公司营业收入及增速.1 图 4：2016-2022Q3公司归母净利润及增速.1 图 5：部分上市猪企出栏数据（万头）.3 图 6：2009-2022/08能繁母猪存栏量（万头）.4 图 7：2017年至今生猪价格变动情况（元/公斤）.4 图 8：全球兽药销售量.5 图 9：中国兽药销售总额.5 图 10：2018-2020非洲猪瘟发生及扑杀数量.7 图 11：非洲猪瘟病毒结构图.7 图 12：先打后补政策重要时间点.8 图 13：公司二价灭活苗产品图.9 图 14：公司二价合成肽疫苗产品图.9 图 15：分子书钉 i-MolSta 抗原保护技术.11 图 16：双毒种反向遗传技术.11 表表 目目 录录 表 1：畜禽养殖环保政策要求.2 表 2：2021部分头部养殖企业融资情况.3 表 3：口蹄疫疫苗生产企业及主要产品.6 表 4：不同非瘟疫苗研发项目对比.7 表 5：主要在建工程情况.10 表 6：截至 2022H1 公司部分在研产品情况.12 表 7：分业务收入及毛利率.12 表 8：可比公司估值.13 附表：财务预测与估值.14 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 1 1 公司概况：公司概况：高科技动保企业高科技动保企业 申联生物成立于 2001 年 6 月，是一家专业从事兽用生物制品研发、生产、销售的高新技术企业，主要业务涵盖口蹄疫疫苗产品及兽用诊断制品，是农业农村部指定的口蹄疫疫苗生产企业，在全球率先研制生产口蹄疫合成肽疫苗，是国内最早研究开发口蹄疫合成肽疫苗的企业之一。公司旗下拥有上海合成肽疫苗车间、兽用诊断制品车间、兰州分公司等 3 个 GMP生产基地，其中兰州分公司已率先通过国家重大动物疫病生物安全三级防护验收；积极研发布局口蹄疫灭活疫苗，获得国家一类新兽药的“泰吉联”猪口蹄疫 O 型、A型二价灭活疫苗于 2021年成功上市销售。公司致力于建设世界一流的高科技生物公司，以“开生命科技先河，创人类健康伟业”为使命，秉持“创新引领发展、质量铸就品牌、诚信服务客户、聚才共筑未来”的理念，为中国动物疫病防控事业提供更好的产品和服务，曾获评上海市专利工作试点企业、上海市高新技术自主创新十强、上海市专精特新企业、上海市闵行区百强企业等荣誉。公司主营业务结构：公司主营业务结构：公司主要营收来源兽用生物制品，2022 年上半年公司全年实现营业收入 1.4 亿元，其中兽用生物制品实现营收 1.4 亿元，占总营收 99.7%，主营业收入较上年同期增加 6.1%。从毛利角度，因 2022 年半年报并未进行详细拆分，参考 21 年全年实现毛利 2.7 亿元，其中兽用生物制品实现 2.7 亿元，占比 99.8%。图图 1：公司：公司 2022 年年上半年上半年营收结构情况营收结构情况 图图 2：公司公司 2021 年毛利润结构情况年毛利润结构情况 数据来源：Wind，西南证券整理 数据来源：Wind，西南证券整理 公司业绩状况公司业绩状况：截至 2022 年三季度末，公司实现营业收入 2.9 亿元，同比增长 5.2%，上半年受下游生猪养殖业行情低迷等因素影响，单三季度出现明显好转；实现归母净利润 0.7亿元，同比下降 21.3%，上半年因公司新产品“泰吉联”产量尚未达到设计产能，报告期内单位产品摊销的固定资产折旧成本较高，营业成本同比增加 28.7%。图图 3：2016-2022Q3 公司营业收入及增速公司营业收入及增速 图图 4：2016-2022Q3 公司归母净利润及增速公司归母净利润及增速 数据来源：公司公告，西南证券整理 数据来源：公司公告，西南证券整理 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 2 2 下游需求回暖，动保发展向好下游需求回暖，动保发展向好 2.1 养殖规模化发展养殖规模化发展，动保重视程度提升，动保重视程度提升 环保政策提高养殖门槛，行业向规模化发展。环保政策提高养殖门槛，行业向规模化发展。我国养殖行业初期进入门槛较低，散户和家庭养殖作为畜禽养殖行业的主体，缺乏必要的引导和规划，加之畜禽养殖污染防治设施普遍配套不到位，大量畜禽粪便、污水等废弃物得不到有效处理并进入循环利用环节，导致环境污染。第一次全国污染源普查数据表明，畜禽养殖业 COD、总氮、总磷的排放量分别为1268 万吨、106 万吨和 16 万吨，分别占全国总排放量的 41.9%、21.7%、37.7%，分别占农业源排放量的 96%、38%、65%。按照中国每年出栏 6 亿只猪估算，一年所产生的排泄物约有 12 亿吨，在政府没有严格的处理要求时，对环境造成了严重的负担。但自 2014 年以来，政府出台了一系列有关养殖的环保政策，其中包括要求养殖场、养殖小区周围应建设畜禽粪便处理设施，禁养区划分细则，明确在饮用水水源保护区、自然保护区、风景名胜区、城镇居民区和文化教育科学研究区等区域禁止建立畜禽养殖场。许多散户因无法满足绿色养殖条件而不得不离开市场。表表 1：畜禽养殖环保政策要求：畜禽养殖环保政策要求 时间时间 政策政策 重点内容重点内容 2014.01 畜禽规模养殖污染防治条例 明确畜禽养殖应考虑到环境承载力，对畜禽养殖污染防治提出要求，科学确定养殖品种、规模、总量，明确禁养区划分标准、以及激励和处罚内容。2015.01 环保法 进一步明确禽畜养殖场、养殖小区、定点屠宰企业等的选址、建设和管理管理应当符合有关法律法规规定。2015.04 水污染防治行动计划 科学划定禽畜养殖禁养区，依法关闭或搬迁禁养区内的禽畜养殖场和养殖专业户，京津冀、长三角、珠三角等区域应率先完成。2015.11 关于促进南方水网地区生猪养殖布局调整优化的指导意见 要求主产县制定生猪养殖规划，合理划定适宜养殖区和禁止建设畜禽养殖场和养殖小区的区域，按照规定由政府依法关闭或搬迁生猪养殖场，引导向非超载区转移。2016.11 畜禽养殖禁养区划定技术指南 要求禁养区划定完成后，地方环保、农牧部门按照地方政府统一部署，配合进行禁养区内养殖场关闭或搬迁工作。2016.12“十三五”生态环境保护规划 要求 2017年年底前，各地区依法关闭或搬迁禁养区内的畜禽养殖场和养殖专业户。数据来源：农业农村部公告，西南证券整理 非洲猪瘟等突发疫病考验养殖户疫病防控能力，行业集中度进一步提升。非洲猪瘟等突发疫病考验养殖户疫病防控能力，行业集中度进一步提升。非洲猪瘟 2018年 8 月首次出现在中国，随后蔓延至全国各地。根据农业农村部的数据显示，2018-2020 年全国共发生非洲猪瘟 181 起，扑杀生猪 103.4 万头。受此影响，相较于规模化企业，散户的防疫措施有限，生猪存活率较低。此外，2020 年初由于新冠疫情的爆发，许多企业停工停产，部分养殖企业出现经营困难，进一步造成众多中小养殖户减产或退出养殖行业。据农业农村部消息，2021 年畜禽养殖综合规模化率首次达到 70%，其中生猪养殖规模化率首次达到 60%，养殖规模化率进一步提升。2021 年，生猪出栏量较大的十家上市养殖公司（牧原股份、温氏股份、正邦科技、新希望、天邦股份、大北农、天康生物、唐人神、傲农生物、金新农）占总生猪出栏量的比例有所提升，根据国家统计局公布数据，2021 年国内生猪出栏总量为 6.7 亿头，十家上市生猪养殖企业出栏量合计达 9428 万头，占比达 14%，2022年上半年全国生猪出栏 3.7 亿头，十家上市生猪养殖企业出栏量合计达 5985 万头，占比达16.4%。公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 3 图图 5：部分上市猪企出栏数据（万头）：部分上市猪企出栏数据（万头）数据来源：Wind，西南证券整理。注：因公司披露时间段不同，2020年/2021年1月数据为2020年/2021年1月与2月合计总量 集团养殖企业于周期低谷合理运用融资优势，稳健扩张产能，未来市占率将有望提升。集团养殖企业于周期低谷合理运用融资优势，稳健扩张产能，未来市占率将有望提升。2021 年 9 月牧原股份发行可转债 95.5 亿元，其中 51 亿元将投入生猪养殖建设，19 亿投入生猪屠宰项目建设，余下 25.5 亿元用于补充流动资金，所涉及 23 个生猪养殖项目共计可提供产能 677.3 万头；正大集团于招股说明书（申报稿）中表示，公司本次拟向社会公众公开发行不超过 5.7 亿股，预计募集资金 150 亿元，其中 42 亿用于补充流动资金，余下 108 亿将投入到 17 个生猪养殖产业链项目中，主要包括饲料、养殖以及生猪屠宰相关业务的部署；21 年 11 月新希望发行可转债，募集资金总额 81.5 亿元，其中 57.1 亿元将投入到 18 个生猪养殖项目建设中，建设周期皆在两年左右。规模场在融资渠道以及养殖成本等方面相较于中小散户更有优势，生猪寒冬中自更易获得资金支持，未来占比进一步提升。表表 2：2021 部分头部养殖企业融资情况部分头部养殖企业融资情况 公司名称公司名称 时间时间 金额金额 融资渠道融资渠道 主要用途主要用途 牧原股份 2021.08 95.5 亿元 可转换债券 其中 51亿元将投入生猪养殖建设，19亿投入生猪屠宰项目建设，余下 25.5亿元用于补充流动资金，所涉及 23个生猪养殖项目共计可提供产能 677.3万头 正大集团 2021.11 150 亿元 IPO 其中 42亿用于补充流动资金，余下 108亿将投入到 17个生猪养殖产业链项目中，主要包括饲料、养殖以及生猪屠宰相关业务的部署 新希望 2021.10 81.5 亿元 可转换债券 57.1 亿元将投入到烟台新好生猪养殖项目、濮阳新六生猪养殖项目、东营新好生猪养殖项目、施秉新希望生猪养殖项目建设中，建设周期皆在两年左右。温氏股份 2021.03 92.97 亿元 可转换债券 42.52亿元将投入崇左江洲温氏畜牧有限公司一体化一期等生猪养殖类项目建设；11.36亿将投入灵宝温氏禽业有限公司养殖项目等鸡类养殖，水禽类项目投入 11.3亿元，补充流动资金27.79亿元。正邦科技 2021.1 75 亿元 非公开发行股票 28.19 亿元将用于沾化正邦存栏 10 万头生猪的育肥场“种养结合”基地建设等 15 个生猪养殖项目，余下46.8亿元用于补充流动资金。唐人神 2021.03 15.5 亿元 非公开发行 其中 10亿元将投入禄丰美神邓家湾存栏一万头基础母猪苗等 7个生猪养殖相关项目，饲料生产投入2.5 亿元，余下2.6亿元用于补充流动资金。数据来源：公司公告，西南证券整理 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 4 规模养殖企业在疫病防控以及应对风险方面均拥有优于散户的实力，规模养殖企业在疫病防控以及应对风险方面均拥有优于散户的实力，而其在养殖市场中占比的提升，将使得动保的重视程度随之提升，我们认为科学养殖提升效率与资金优势将成为养殖户的核心竞争力，这使得动保行业长期发展前景向好，优质产品更易获得青睐。2.2 下游养殖步入盈利空间下游养殖步入盈利空间，动保需求迎提振，动保需求迎提振 2014-2018 年的生猪周期中，不论是生猪存栏量或是价格波动上都更加平缓，2016 年生猪价格处于相对高位，存栏量自年初 36671 万头逐步增长至 37709 万头，幅度较小，市场在生猪价格高位时预期未来生猪存栏量增长，对于上游动保行业关注度提升，且公司业绩跟随存栏数量均迎来一定幅度的增长，2016 下半年生猪价格有所回落，但基本维持在成本线附近，且因动保为养殖过程中的必需品，故而并未受到剧烈影响。图图 6：2009-2022/08 能繁母猪存栏量（万头）能繁母猪存栏量（万头）图图 7：2017 年至今生猪价格变动情况（元年至今生猪价格变动情况（元/公斤）公斤）数据来源：国家统计局，西南证券整理 数据来源：wind，西南证券整理 非洲猪瘟使行业迅速去产能且养殖户大举进行产能扩张，不论是价格或是数量都波动十非洲猪瘟使行业迅速去产能且养殖户大举进行产能扩张，不论是价格或是数量都波动十分剧烈。分剧烈。能繁母猪的数量在 2019 年大幅减少，至 2019 年 11 月，能繁母猪存栏量首次实现环比增加 0.6%，2019 年国民经济和社会发展统计公报 显示 2019 生猪出栏 54419 万头，同比下降 21.6%；从价格角度看，2019 年 11 月前后，生猪价格达 41 元/公斤，为历史最高水平。后期随产能迅速且大幅的扩张，猪价于 2021 年开始下降，于 21 年 10 月达到 10-11元/公斤左右，21 年 6 月能繁母猪存栏 4565 万头，为农业农村部所提出能繁母猪正常保有量 4100 万头左右的 111.3%，处于红色区域，后于 7 月出现去产能趋势，根据国家统计局数据显示，22 年 4 月，能繁母猪存栏量 4177 万头，环比减少 0.2%，后五月出现环比上升，截至 8 月能繁存栏为 4324 万头，环比增长 0.6%。下游养殖周期回暖，养殖企业盈利能力得到修复。下游养殖周期回暖，养殖企业盈利能力得到修复。下游养殖端自深度亏损中逐步修复，盈利能力增强的过程中，动保产品需求将迎来提升。从生猪价格走势以及养殖企业披露年报的情况来看，22 年 Q1、Q2 养殖企业经营情况较 21 年 Q3 得到显著改善，截至 2022 年 11月初生猪市场价格在 25 元/公斤左右，绝大多是养殖企业顺利步入盈利区间，生猪价格回暖，有利于动保企业业绩提高。虽然 21 年三季度生猪数量偏高，但养殖行业陷入深度亏损，未来以半年为维度对于生猪价格的预期仍将维持低位，虽大型集团客户需求量仍相对稳定，但中小散户受到影响较大，在疫病出现的情况下存在选择放弃而直接淘汰的做法，因此 21 年三季度大多数动保企业业绩出现同比下滑。22 年 Q1 因去年同期基数过高仍皆呈现出同比下降，二季度情况有所好转，未来半年维度内生猪价值预期向上，养殖端已摆脱深度亏损，动保产品的需求也迎来了拐点。公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 5 3 强免疫苗市场化，非瘟疫苗研发强免疫苗市场化，非瘟疫苗研发持续推进持续推进 我国兽药行业销售规模增速高于全球，我国兽药行业销售规模增速高于全球，2020 年我国兽药销售额达 621 亿元。当前海外兽药行业已进入稳定发展期，2020 年全球（除中国）兽药市场总销售额为 338 亿美元，近五年复合增速为 2.4%。2012-2017 年国内市场兽药销售额持续增长，2018 年受非瘟影响销售额有所下滑，2020 年中国兽药协会将进口兽药销售额纳入统计，我国兽药销售额达到 621亿元。2020年我国兽药行业销售额同比增速为 23%，近五年我国兽药市场复合增速为 8.5%，显著高于全球市场。生物制品领域，口蹄疫和禽流感疫苗市场规模最大，是头部公司激烈竞争之地。口蹄疫疫苗作为猪用疫苗领域最大单品，根据智研瞻产业研究院数据，市场规模接近 40 亿元，目前国内仅有 8 家企业生产，门槛较高，行业格局相对稳定。图图 8：全球兽药销售量全球兽药销售量 图图 9：中国兽药销售总额中国兽药销售总额 数据来源：中国兽药协会，西南证券整理 数据来源：中国兽药协会，西南证券整理 口蹄疫是由病毒所引起的偶蹄动物的一种急性、热性、高度接触性传染病。口蹄疫是由病毒所引起的偶蹄动物的一种急性、热性、高度接触性传染病。其症状为口腔黏膜、蹄部和乳房皮肤发生水疱。成年动物感染后可能会伴有数月无法恢复的体重减轻。口蹄疫可分为七个主型、65 个以上的亚型。其中 O 型口蹄疫为全世界流行最广的一个血清型，目前我国 O 型口蹄疫呈地方性流行，A 型散发，农业部于 2018 年 1 月 2 日发布公告，自 2018 年 7 月 1 日起，在全国范围内停止亚洲 I 型口蹄疫免疫，停止生产销售含有亚洲 I型口蹄疫病毒组分的疫苗。2021 年农业农村部通报我国发生口蹄疫疫情三起，均为 O 型口蹄疫，分别发生在新疆维吾尔自治区、广东省、青海省。2022 年国家动物疫病免疫技术指南中提到，“基于监测数据，预判 2022 年我国口蹄疫疫情仍将以 O 型口蹄疫为主，O型多毒株同时流行的状况仍将持续，不排除 A 型口蹄疫点状发生的可能；境外毒株传入我国的风险依然存在。”由农业农村部印发的 国家动物疫病强制免疫指导意见(20222025 年)中表示需要对全国有关畜种，根据当地实际情况，在科学评估的基础上选择适宜疫苗，进行O 型和(或)A 型口蹄疫免疫。当前口蹄疫疫苗以灭活苗、合成肽疫苗为主流。当前口蹄疫疫苗以灭活苗、合成肽疫苗为主流。口蹄疫疫苗包括许多种类与研制途径，发展过程中较为主要的是：（1）自 1958 年起我国建立 20 余个实验组以不同方式对口蹄疫弱毒苗进行研究，但因技术限制以及 RNA 病毒在宿主体内极易由于基因突变导致毒株的反强等情况，后出于安全考虑于 1997 年停止了口蹄疫弱毒苗的生产。（2）亚单位疫苗是利用基因工程手段，将口蹄疫病毒主要免疫原性蛋白，在原核或者真核细胞中外源表达，通过纯化的方式获得相对纯化的抗原，合成肽疫苗属于其中的一类，随着病毒表位被逐步研究探明，在体外合成短肽后可用仪器将抗原表位单一或者串联合成，从而获得抗原。（3）灭活苗是 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 6 指利用常规技术生产的以灭活病毒为抗原的疫苗，80 年代至今，研究者对灭活苗佐剂的使用和灭活的工艺进行探索更新。为了区分病毒感染与疫苗免疫，反向遗传学等新型技术的引入和使用使得标记灭活疫苗走向市场。口蹄疫病毒样颗粒疫苗正出于研究开发阶段，未来或将口蹄疫病毒样颗粒疫苗正出于研究开发阶段，未来或将成为新一代主流产品。成为新一代主流产品。病毒样颗粒（virus-likeparticles，VLPs）是含有某种病毒的一个或多个结构蛋白的空心颗粒，没有病毒核酸，不能自主复制，在形态上与真正病毒粒子相同或相似，俗称伪病毒。中国农业科学院兰州兽医研究所获得相关研究的专利成果，气 VLPs 与自然病毒粒子几乎一致的形态结构，能有效模拟自然病毒的抗原表位，具有较强的免疫原性。在基础结构不被影响的前提下，可插入或删除某些氨基酸序列从而实现多价或多种病毒抗原的同时免疫。VLPs 不含核酸，具有优越的生物安全性。口蹄疫疫苗行业壁垒高，生产条件口蹄疫疫苗行业壁垒高，生产条件严格。严格。经农业部批准拥有口蹄疫疫苗生产资质的企业共有 8 家，分别为金宇保灵生物药品有限公司、中农威特生物科技股份有限公司、中牧实业股份有限公司兰州生物药厂、中普生物、天康生物股份有限公司、内蒙古必威安泰生物科技有限公司、申联生物医药（上海）、海利生物。生物安全防护共分为四个级别，从一级到四级防护级别逐渐增强。依据农业农村部规定，在 2020 年底前，生产口蹄疫疫苗的企业必须满足生物安全防护三级要求（P3），室内应处于负压状态，从而使内部气体不会泄漏到外面而造成污染，条件严格，达成的成本高，因此拥有较高的行业壁垒。表表 3：口蹄疫疫苗生产企业及主要产品口蹄疫疫苗生产企业及主要产品 生产企业生产企业 主要产品种类主要产品种类 中牧实业 猪口蹄疫 O型灭活疫苗（O/Mya98/XJ/2010株 O/GX/09-7株），猪口蹄疫 O型、A型二价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010株 O/PanAsia/TZ/2011株 Re-A/WH/09株），猪口蹄疫 O型合成肽疫苗（多肽 98 93），猪口蹄疫 O型、A 型二价合成肽疫苗（多肽 PO98 P A13），口蹄疫 O型灭活疫苗（OS株），口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（O/HB/HK/99株 AF/72株，悬浮培养），口蹄疫O 型、A 型二价3B蛋白表位缺失灭活疫苗（O/rV-1株 A/rV-2株）金宇保灵 猪口蹄疫O型灭活疫苗（O/Mya98/XJ/2010株 O/GX/09-7株），猪口蹄疫 O型、A型二价灭活疫苗（Re-O/MYA98/JSCZ/2013株 Re-A/WH/09株），口蹄疫 O型灭活疫苗（OJMS 株），口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（O/HB/HK/99 株 AF/72株，悬浮培养），口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010株 Re-A/WH/09株），口蹄疫 O型、亚洲 1型、A 型三价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010株 Asia1/JSL/ZK/06株 Re-A/WH/09 株）中农威特 猪口蹄疫 O 型灭活疫苗(O/MYA98/BY/2010 株)，猪口蹄疫 O 型、A 型二价灭活疫苗（Re-O/MYA98/JSCZ/2013 株 Re-A/WH/09株），猪口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010株 O/PanAsia/TZ/2011株 Re-A/WH/09株），口蹄疫 O型灭活疫苗（OJMS 株），口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010株 Re-A/WH/09株），口蹄疫O 型、亚洲1 型、A 型三价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010株 Asia1/JSL/ZK/06株 Re-A/WH/09 株）天康生物 猪口蹄疫 O型灭活疫苗（O/Mya98/XJ/2010株 O/GX/09-7株），猪口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-III株），猪口蹄疫 O型合成肽疫苗（多肽 TC98 7309 TC07），口蹄疫 O型灭活疫苗（OHM/02 株），口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-III株）（悬浮培养工艺），口蹄疫 O型、A 型、亚洲 1型三价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-株 Asia1KZ/03株）（悬浮培养工艺）申联生物 猪口蹄疫 O 型、A 型二价灭活疫苗（Re-O/MYA98/JSCZ/2013 株 Re-A/WH/09 株），猪口蹄疫 O 型合成肽疫苗（多肽2600 2700 2800），猪口蹄疫O 型、A型二价合成肽疫苗（多肽 2700 2800 MM13）杨凌金海 猪口蹄疫 O型灭活疫苗（O/Mya98/XJ/2010株 O/GX/09-7株），猪口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-III株），口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-III株）（悬浮培养工艺），口蹄疫 O型、A 型、亚洲 1型三价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-株 Asia1KZ/03株）（悬浮培养工艺）公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 7 生产企业生产企业 主要产品种类主要产品种类 必威安泰 猪口蹄疫 O 型灭活疫苗（O/Mya98/XJ/2010 株 O/GX/09-7 株），口蹄疫 O 型、A 型二价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-III株）（悬浮培养工艺），口蹄疫 O型、A 型二价 3B蛋白表位缺失灭活疫苗（O/rV-1株 A/rV-2株），口蹄疫 O型、A 型、亚洲 1型三价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-株 Asia1KZ/03株）（悬浮培养工艺）中普生物 猪口蹄疫 O型灭活疫苗（O/Mya98/XJ/2010株 O/GX/09-7株），猪口蹄疫 O型、A 型二价灭活疫苗（OHM/02 株 AKT-III株），口蹄疫 O型灭活疫苗（OS株），口蹄疫O 型、A 型二价灭活疫苗（O/HB/HK/99 株 AF/72 株，悬浮培养）数据来源：农业农村部公告，西南证券整理 非洲猪瘟疫苗正处于研发过程中，若未来商品化将为动保市场带来增量。非洲猪瘟疫苗正处于研发过程中，若未来商品化将为动保市场带来增量。非洲猪瘟病毒于演变过程中毒性减弱、流行性增强。2018-2020 年全国共发生非洲猪瘟 99、63、19 起，共计扑杀生猪 63、39、1.4 万头，发生数量以及扑杀数量的减少主要是归功于防疫力度以及重视程度的提升，但与毒株的演绎也有不可分割的关系。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所国家非洲猪瘟专业实验室表示，2020 年在对黑龙江、吉林、辽宁、山西、内蒙古、河北和湖北等省的农场和屠宰场的为期 6 个月的检测中，收集到 3660 个样本，发现并分离出 22株流行毒株，由特征判断是 II型非洲猪瘟，属于低致死率的自然变异流行株，与最早的分离株 HLJ/18 相比，基因组序列均发生不同程度改变，包括核苷酸突变、缺失、插入或短片段替换等，相较于初期毒株具有毒性减弱但感染率成倍增加的特点，且潜伏期高达 30 天以上。图图 10：2018-2020 非洲猪瘟发生及扑杀数量非洲猪瘟发生及扑杀数量 图图 11：非洲猪瘟病毒结构图非洲猪瘟病毒结构图 数据来源：农业农村部，西南证券整理 数据来源：百度百科，西南证券整理 非瘟疫研发持续推进非瘟疫研发持续推进，2021 年农业农村部颁布“动物疫病综合防控关键技术研发与应用”重点专项项目，其中包含非洲猪瘟基因缺失疫苗研发、非洲猪瘟亚单位疫苗研发、非洲猪瘟活载体疫苗研发三项非瘟疫苗研发项目：非瘟基因缺失疫苗在有效性上表现出良好的免疫保护作用，但安全性相对较低；相较于基因缺失疫苗，非瘟亚单位疫苗在有效性上可能有所不及，目前不能保护猪只或者只能部分保护猪只，但在安全性上相对较高；非瘟活载体疫苗有少部分的候选疫苗表现出攻毒保护力。目前非瘟疫苗的研发正在积极推行中，结合当前非瘟病毒毒性减弱、流行性增强的特点，未来非瘟亚单位疫苗的推广可能性更高，若能顺利实现商业化，或推动动保市场规模扩张，成长性进一步增强。表表 4：不同非瘟疫苗研发项目对比：不同非瘟疫苗研发项目对比 项目名称项目名称 原理原理 项目牵头研制单位项目牵头研制单位 安全性安全性 周期周期 非洲猪瘟基因缺失疫苗研发 基因缺失疫苗是利用基因工程去掉病毒基因组中负责毒力的基因中的某个片断，使其成为缺损病毒株，所制成的一类疫苗。中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 有残留毒力 3 年 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 8 项目名称项目名称 原理原理 项目牵头研制单位项目牵头研制单位 安全性安全性 周期周期 非洲猪瘟亚单位疫苗研发 将具有中和表位的非洲猪瘟病毒保护性抗原基因在原核或真核细胞中表达，并将产生的蛋白质或多肽递呈给抗原递呈细胞，以诱导产生高滴度的抗非洲猪瘟病毒的中和抗体。中国农业科学院兰州兽医研究所 安全性相对较高 3 年 非洲猪瘟活载体疫苗研发 活载体疫苗是利用基因工程技术将被病毒或细菌（常为疫苗弱毒株）构建为疫苗载体（或称外源基因携带者），再把外源基因（包括重组多肽、肽链抗原位点等插入其中使之表达的活疫苗。军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所 有残留毒力 3 年 数据来源：百度百科、农业农村部，西南证券整理 4 创新推动产品矩阵丰富，销售管理升级促业绩增量创新推动产品矩阵丰富，销售管理升级促业绩增量 4.1 核心产品优质，核心产品优质，渠道拓展扩大规模渠道拓展扩大规模 公司以口蹄疫疫苗产品为核心，同时进行相关诊断制品布局。公司以口蹄疫疫苗产品为核心，同时进行相关诊断制品布局。公司是国内首批研究开发口蹄疫合成肽疫苗的企业之一，也是全球率先实现口蹄疫合成肽疫苗产业化的企业。疫苗主要产品包括有猪口蹄疫 O 型、A 型二价合成肽疫苗（多肽 2700 2800 MM13）、猪口蹄疫O 型、A 型二价灭活疫苗（Re-O/MYA98/JSCZ/2013 株 Re-A/WH/09 株）、猪口蹄疫 O 型合成肽疫苗（多肽 2600 2700 2800）。诊断相关产品则包括猪口蹄疫病毒 VP1 结构蛋白抗体酶联免疫吸附试验诊断试剂盒及非洲猪瘟病毒荧光 PCR 核酸检测试剂盒，前者可用于检测猪口蹄疫病毒 VP1 结构蛋白抗体；后者则用于血液、脾脏、肝脏、淋巴结、扁桃体、肾脏、肌肉、环境样品等样品中非洲猪瘟病毒核酸的检测。于市场苗替代政采苗的趋势下，公司有望凭借优质产品获得市场份额。于市场苗替代政采苗的趋势下，公司有望凭借优质产品获得市场份额。目前我国动物疫苗市场分强制免疫和非强制免疫两大类，国家动物疫病强制免疫指导意见（20222025年）中规定强制免疫的动物疫病主要有高致病性禽流感、口蹄疫、小反刍兽疫、布鲁氏菌病、包虫病等。强制免疫疫苗以政府招标采购后免费发放给养殖户使用（政采苗）为主导，疫苗生产企业点对点销售给养殖场（市场苗）为辅；非强制免疫疫苗则均为市场化采购。2020年 11 月农业农村部办公厅印发的关于深入推进动物疾病强制免疫补助政策实施机制改革的通知中指出，未来市场发展的方向将以 2021 年、2022 年、2025 年为三个重要节点。20202021 年，在河北、吉林、浙江等 10 个省份的规模养殖场户开展深入推进“先打后补”改革试点；2022 年，全国所有省份的规模养殖场户实现“先打后补”，年底前政府招标采购强免疫苗停止供应规模养殖场户；2025 年，逐步全面取消政府招标采购强免疫苗，树立“生产者防疫、受益者付费”理念，支持市场机制在强免疫苗经销、采购、免疫服务等环节起决定性作用。图图 12：先打后补政策重要时间点：先打后补政策重要时间点 数据来源：农业农村部,西南证券整理 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 9 核心产品优势明显。核心产品优势明显。猪口蹄疫 O 型、A型二价合成肽疫苗（多肽 2700 2800 MM13）是最早进入市场的猪口蹄疫二价三抗原合成肽疫苗：1）保护力高，多肽配伍，互补、叠加免疫。选择猪毒谱系中最经典的 OZK/93 毒株作为 O 型多肽 2700 的亲本毒株、缅甸 98 毒谱系中最经典的 O/MYA98/BY/2010 毒株作为 O 型多肽 2800 的亲本毒株、A 型口蹄疫病毒主要流行以 A/GDMM/2013 毒为代表的毒株，于 2018 年 12 月 25 日获得生产批文；2）该产品采用固相多肽合成技术，在体外主要抗原位点并通过赖氨酸连接可激活辅助性 T细胞的短肽加入矿物油进口佐剂混合乳化制成；3）抗原含量为 75g/ml，水平较高免疫效果更加。猪口蹄疫 O 型、A 型二价灭活疫苗（Re-O/MYA98/JSCZ/2013 株 Re-A/WH/09 株）于 2021年 2 月 9 日获得生产批准文：1）生产过程采用全密闭、管道化、全自动量化控制；2）生产工艺采用全悬浮细胞培养技术和独特的双膜连用一体化纯化技术，杂蛋白去除率达 99.5%以上，安全性更高；3）主要物料全部采购自知名品牌供应商，疫苗批间粒径稳定、均一，差异小；4）采用抗原双向保护技术，保存有效期内抗原结构稳定，抗原降解率小于 10%；5）利用单质粒反向遗传技术开发的疫苗株，对于流行毒株具有很好的交叉保护效果。图图 13：公司二价灭活苗产品图公司二价灭活苗产品图 图图 14：公司二价合成肽疫苗产品图公司二价合成肽疫苗产品图 数据来源：公司官网，西南证券整理 数据来源：公司官网，西南证券整理 明确质量重要性，产品受下游认可度高。明确质量重要性，产品受下游认可度高。公司目前拥有上海和兰州两个生产基地，建成的细胞悬浮培养口蹄疫灭活疫苗、口蹄疫合成肽疫苗、细胞悬浮培养病毒亚单位疫苗、免疫学类诊断制品（A 类）、分子生物学类诊断制品（B 类）等 6 条生产线已通过 GMP 验收，均获得兽药 GMP 证书和兽药生产许可证。技术中心按照 CNAS-CL01：2018检测和校准实验室能力认可准则及相关检测领域应用说明，完善实验室管理体系，确保公司保持国际领先技术水平。建立产品质量管理体系，于研发质量、物料采购、生产过程、产品放行、售后服务等每个环节严格把关，实现产品合格率 100%，监督抽检合格率 100%。公司募投项目稳步推进，产能扩张、丰富产品矩阵增强竞争力。公司募投项目稳步推进，产能扩张、丰富产品矩阵增强竞争力。公司 2019 年上市募集资金 4.5 亿元投入至悬浮培养口蹄疫灭活疫苗项目，该项目建设一条口蹄疫灭活疫苗生产线、动物房、质检楼、办公楼及相关配套设施，项目建成后将形成年产 2.5 亿头份口蹄疫灭活疫苗的生产能力，2021 年 5 月末该项目生产线通过了新版兽药 GMP 验收，后续进入投产。2020年公司生物制品生产量为 2.3 亿毫升，21 年全年为 2.8 亿毫升，同比增长 24.2%，未来新随增产能的利用率逐步提升，产量将有望迎来明显增长。2020 年 7 月 27 日，公司发布公告表明公司将在甘肃省兰州新区投资建设动物疫苗项目，该项目投入 3.4 亿元，于 2020 年 7 月开始实施，预计建设时间为两年，后续进行 GMP 验收，并于 2023 年 6 月左右投入生产。根据 2022 年半年显示，兰州动物灭活疫苗工程进度为 9.4%，兰州动物活疫苗项目工程进度为 36.1%。项目建成后将用于生产“动物灭活疫苗”和“动物活疫苗”两类产品，预计实现 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 10 动物活疫苗 7000 万头份/年，动物灭活疫苗 7000 万头份/年的生产规模。公司拟先进行猪圆环疫苗、猪瘟疫苗的生产，投产后预计年均销售收入增加 3.2 亿元，年均利润总额增加 9600万元，为公司带来显著的业绩提升。表表 5：主要在建工程情况主要在建工程情况 项目名称项目名称 项目说明项目说明 预算预算（亿元）（亿元）截至截至 22年年 H1 进度进度 兰州动物灭活苗项目 新建动物灭活疫苗车间 5723.12、实现动物灭活疫苗 7000 万头份/年的生产规模。1.3 9.39%兰州动物活疫苗项目 动物活疫苗车间面积 6093.04、预计实现动物活疫苗 7000 万头份/年的生产规模 2.1 36.13%数据来源：公司公告，西南证券整理 除产品外，为市场化发展顺利，公司进行销售模式调整。除产品外，为市场化发展顺利，公司进行销售模式调整。兽用生物制品经营管理办法2021 年 3 月修订版对国家强制免疫用生物制品经营方式进行调整优化，放开两个“渠道”，实现两个“允许”：文件第六条指出兽用生物制品生产企业可以将本企业生产的兽用生物制品销售给各级人民政府畜牧兽医主管部门或养殖场（户）、动物诊疗机构等使用者，也可以委托经销商销售。从历史经营情况来看，公司以政采销售途径为主，地方动物防疫主管部门每年依照国家动物疫病强制免疫计划制定年度防疫计划和兽用疫苗采购计划，根据中华人民共和国政府采购法及有关规定公开招标。各地根据春防、秋防的需求每年一般安排1-2 次招标，个别地区可能会 2-3 年安排一次招标。当前公司积极调整销售策略与团队建设，建立专业的市场化销售队伍和完善的技术服务保障体系，并行推进政府招标采购和市场化两种销售模式。公司 2021 年公司兽用生物制品实现营收 3.6 亿元，其中政府采购实现收入 3.1亿元，同比减少 7.3%，市场销售实现营收 5243.6 万元，同比增长 556.7%，占比 14.7%。公司产品与服务并行，升级营销策略提高市场份额。公司产品与服务并行，升级营销策略提高市场份额。加强营销网络建设和品牌推广工作，从人才角度扩充销售队伍提高服务质量，采取差异化的市场销售策略，积极推广新产品猪口蹄疫 O 型、A 型二价灭活疫苗（Re-O/MYA98/JSCZ/2013 株 Re-A/WH/09 株），大幅提高该产品在防疫应用中的比例。售前，公司的技术专家将针对疾病防控提供专业见解对养殖场和基层防疫人员进行技术指导和培训；销售过程中，公司保证按时完成产品的全程冷链运输，并指导养殖户进行使用；售后，技术支持部门为客户提供技术咨询服务以及定期回访，解决问题并了解需求的变化，以便即使对市场做出应对，同时让客户对产品与服务均满意。同时公司营销中心持续加强对服务中心的跟踪和技术指导，加强向终端用户宣传以及产品推广，除此以外，公司技术中心建立检测平台，为客户提供的样品进行检测评估，为猪场疫病防控提供数据支撑；与多个农业院校、科研院所、第三方检测机构等检测中心建立业务联系以便在提供检测服务的同时给出防控方案。4.2 合作自研铸平台优势，创新推动发展合作自研铸平台优势，创新推动发展 公司高度重视研发，明确科技推动发展。公司高度重视研发，明确科技推动发展。截至 2022 年上半年公司研发费用为 1614.1万元，同比增长 6.8%，研发费用率为 11.7%，较去年同期提高 4.1 个百分点。并经过多年经验累积，逐步建立四大平台：合成肽疫苗技术平台、灭活疫苗技术平台、病毒样颗粒疫苗技术平台及体外诊断技术平台。（1）合成肽疫苗平台：公司生产合成肽疫苗经验丰富，掌握产品设计、生产及检测等各环节的关键核心技术，包括 Fmoc/tBu 策略固相合成工业化生产技术、抗原多肽浓缩纯化 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 11 技术、化学切断工艺精准控制技术、抗原表位筛选技术、多肽结构构建技术、多肽“结构库”合成工艺技术、猪口蹄疫合成肽疫苗检验技术等。公司将合成肽工业化生产技术模块化，提高抗原肽制备效率的同时，减少人力成本并有效减少能耗以及废弃物排放。（2）灭活苗技术平台：公司建立细胞克隆、蚀斑纯化、悬浮培养、浓缩纯化、病毒灭活等技术平台；形成了五大灭活疫苗优势技术：双毒株反向遗传技术、双高效悬浮培养技术、双膜联用一体化纯化技术、双向抗原保护技术、双重 146s 检测技术。（3）病毒样颗粒疫苗技术平台：公司重视病毒样颗粒疫苗研发，致力于攻克行业难点，目前重点项目取得关键性技术突破，已完成大肠杆菌、酵母、昆虫杆状病毒、哺乳动物细胞等载体表达平台、蛋白纯化平台、过程检测平台、新型佐剂开发平台等技术平台的搭建。（4）体外诊断技术平台：公司以自主创新技术为核心，以打造高灵敏度、高特异性的体外诊断技术平台为发展目标深入研究传统诊断技术，引入创新内参体系。自主研发的同时积极与外界合作，积极推动分子生物学类、免疫学类诊断制品的研发。图图 15：分子书钉分子书钉 i-MolSta 抗原保护技术抗原保护技术 图图 16：双毒种反向遗传技术双毒种反向遗传技术 数据来源：公司官网，西南证券整理 数据来源：公司官网，西南证券整理 自研与合作并重，与研究院所以及高校合作研发。自研与合作并重，与研究院所以及高校合作研发。公司于 2011 年成立研发中心，2018年被认定为上海市企业技术中心，自主创新方面公司形成上述核心四大平台，合作方面，公司先后与中国农业科学院兰州兽医研究所、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、农业农村部动物免疫学重点实验室、南京农业大学、河南农业大学、广东省农业科学院等国内外知名科研院所、高校在兽用疫苗研发方面建立技术合作关系，确保有效的产学研机制。2022 年 4月公司与兰研所签署 口蹄疫等动物疫病疫苗产品合作开发框架协议，双方同意在口蹄疫、圆环、塞内卡等重大动物疫病方面，利用合成肽疫苗技术等共同开发相关疫苗产品，包括牛羊口蹄疫 O 型、A 型二价灭活疫苗、猪圆环合成肽疫苗及基因工程疫苗，并对猪口蹄疫 O型合成肽疫苗（多肽 2600 2700 2800）进行升级改造。在此为期四年的合作过程中，公司每年向兰研所支付合作研发费 925 万元，共计 3700 万元，以支持前期研发。科技创新助力产品多元化发展科技创新助力产品多元化发展。2022 年 11 月 9 日公司发布公告，猪圆环病毒 2 型亚单位疫苗（重组杆状病毒 OKM 株）获得兽药产品批准文号，这是公司即将上市销售的第一个非口蹄疫类疫苗产品，该圆环疫苗产品是国内第二个获得新兽药证书的杆状病毒载体基因工程亚单位疫苗，系公司与南京农业大学等单位联合研发，具有抗原纯度高、交叉保护性强的特点。截至 2022 年上半年，公司合作研发的牛口蹄疫 O 型、A 型二价合成肽疫苗已完成试生产工作，目前处于产品批准文号申报阶段。合作研发的猪瘟基因工程亚单位疫苗 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 12（CHO-133D）及猪塞内卡病毒病灭活疫苗均处于新兽药注册阶段，猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、猪冠状病毒病三联灭活疫苗（SD14 株 HuN16 株 HeN17 株）处于临床试验阶段。猪圆环病毒 2 型病毒样颗粒疫苗和猪口蹄疫 O 型、A 型二价病毒样颗粒疫苗等已完成动物实验评价，正积极推动新兽药注册申报。诊断试剂方面目前在研的包括口蹄疫病毒 A型ELISA 抗体检测试剂盒、猪圆环病毒 ELISA 抗体检测试剂盒、非洲猪瘟抗体检测试剂盒等。表表 6：截至截至 2022H1 公司部分在研产品情况公司部分在研产品情况 项目名称项目名称 截至截至 22年年 H1所处阶段所处阶段 具体应用具体应用 猪口蹄疫O 型、A型二价类病毒颗粒疫苗 实验室研究 用于预防猪口蹄疫 猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、猪 冠状病毒病三联灭活疫苗（SD14 株 HuN16 株 HeN17 株）临床试验 用于预防猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、猪 冠状病毒病 猪瘟基因工程亚单位疫苗（CHO-133D）新兽药注册 用于预防猪瘟 猪圆环病毒2型病毒样颗粒与塞内卡谷病毒二联灭活疫苗 实验室研究 用于预防猪圆环病毒病和塞内卡谷病毒病 牛口蹄疫病毒 O型、A 型二价合成肽疫苗（多肽0506 0708）已取得新兽药注册证书 用于预防牛口蹄疫 猪塞内卡病毒 A型 ELISA 抗体检测试剂盒 新兽药注册 用于检测塞内卡病毒 猪圆环病毒ELISA 抗体检测试剂盒 实验室研究 用于检测猪圆环病毒 猪塞内卡病毒病灭活疫苗 新兽药注册 用于预防猪塞内卡病毒病 数据来源：公司公告，西南证券整理 5 盈利预测与估值盈利预测与估值 5.1 盈利预测盈利预测 假设：当前生猪养殖企业实现盈利，动保需求回暖向好，未来公司拓宽市场化销售渠道，明确服务与产品相结合的营销优势，预计 2022-2024 年产品均价保持稳定，销量增速为5%/30%/25%，随 公 司 市 场 化转 型发 展，毛 利水 平降 迎 来提 升，对 应毛 利分 别为75%/78%/82%。基于以上假设，我们预测公司 2022-2024 年分业务收入成本如下表：表表 7：分业务：分业务收入及毛利率收入及毛利率 单位：百万元单位：百万元 2021A 2022E 2023E 2024E 兽用生物制品 收入 358.43 376.35 489.26 611.57 增速 6.24%5.000.00%.00%毛利率 75.73u.00 x.00.00%其他 收入 0.64 0.83 0.96 1.15 增速 88.240.00.00 .00%毛利率 100.000.000.000.00%合计 收入 359.07 377.18 490.21 612.72 增速 6.32%5.04).97$.99%毛利率 75.77u.06x.04.03%数据来源：Wind，西南证券 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 13 5.2 相对估值相对估值 我们选取行业中的两家相关公司：中牧股份、普莱柯，二者 2023 年平均 PE 为 28 倍，考虑到公司产品创新、销售渠道拓展，未来成长空间广阔，予以公司 2023 年 28 倍 PE，首次覆盖给予“买入”评级，目标价 12.04 元。表表 8：可比公司估值：可比公司估值 证券代码证券代码 可比公司可比公司 股价（元）股价（元）EPS（元）（元）PE（倍）（倍）2021A 2022E 2023E 2024E 2021A 2022E 2023E 2024E 600195 中牧股份 13.63 0.51 0.55 0.70 0.86 26.73 24.78 19.47 15.85 603566 普莱柯 28.90 0.76 0.62 0.81 1.05 38.03 46.61 35.68 27.52 平均值平均值 32 36 28 22 688098 申联生物 8.98 0.27 0.26 0.43 0.60 33 35 21 15 数据来源：Wind，西南证券整理 6 风险提示风险提示 产能扩张不及预期、研发进度不及预期、下游需求不及预期等。公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 14 附表：财务预测与估值附表：财务预测与估值 利润表（百万元）利润表（百万元）2021A 2022E 2023E 2024E 现金流量表（百万元）现金流量表（百万元）2021A 2022E 2023E 2024E 营业收入 358.43 376.51 489.34 611.63 净利润 104.46 102.92 170.28 238.50 营业成本 86.99 93.92 107.44 109.89 折旧与摊销 43.62 81.71 87.07 90.23 营业税金及附加 3.57 3.60 4.74 5.90 财务费用-1.59 0.04-19.95-24.94 销售费用 63.37 64.01 77.32 94.80 资产减值损失-0.02 0.00 0.00 0.00 管理费用 57.59 101.66 127.23 152.91 经营营运资本变动-50.82 24.12-57.50-50.28 财务费用-1.59 0.04-19.95-24.94 其他-5.52-10.96-10.99-10.98 资产减值损失-0.02 0.00 0.00 0.00 经营活动现金流净额经营活动现金流净额 90.12 197.84 168.92 242.53 投资收益 10.30 10.00 10.00 10.00 资本支出-159.10-10.00-10.00-10.00 公允价值变动损益 1.78 1.00 1.00 1.00 其他 31.89-15.13 6.38-0.79 其他经营损益 0.00 0.00 0.00 0.00 投资活动现金流净额投资活动现金流净额-127.21-25.13-3.62-10.79 营业利润营业利润 128.69 124.29 203.56 284.07 短期借款 0.00 0.00 0.00 0.00 其他非经营损益-2.71-3.59-4.03-3.88 长期借款 0.00 0.00 0.00 0.00 利润总额利润总额 125.98 120.70 199.53 280.19 股权融资 13.20 0.00 0.00 0.00 所得税 21.52 17.77 29.25 41.69 支付股利-40.97 0.00 0.00 0.00 净利润 104.46 102.92 170.28 238.50 其他-4.54-0.17 19.95 24.94 少数股东损益-5.74-2.30-4.37-6.69 筹资活动现金流净额筹资活动现金流净额-32.30-0.17 19.95 24.94 归属母 公 司 股 东 净 利 润 110.20 105.22 174.65 245.19 现金流量净额现金流量净额-69.39 172.54 185.25 256.67 资产负债表（百万元）资产负债表（百万元）2021A 2022E 2023E 2024E 财务分析指标财务分析指标 2021A 2022E 2023E 2024E 货币资金 44.21 216.75 402.00 658.67 成长能力成长能力 应收和预付款项 161.75 161.46 211.18 264.96 销售收入增长率 6.13%5.04).97$.99%存货 103.42 114.91 130.24 133.62 营业利润增长率-12.69%-3.42c.789.55%其他流动资产 424.08 440.20 434.83 436.62 净利润增长率-19.25%-1.47e.45.06%长期股权投资 1.57 1.57 1.57 1.57 EBITDA 增长率 3.39 .701.37).07%投资性房地产 0.00 0.00 0.00 0.00 获利能力获利能力 固定资产和在建工程 767.99 700.33 627.30 551.12 毛利率 75.73u.06x.04.03%无形资产和开发支出 68.18 64.14 60.09 56.04 三费率 33.30D.017.726.42%其他非流动资产 27.25 37.25 47.25 57.25 净利率 29.14.344.808.99%资产总计资产总计 1598.46 1736.62 1914.46 2159.86 ROE 7.09%6.53%9.75.02%短期借款 0.00 0.00 0.00 0.00 ROA 6.53%5.93%8.89.04%应付和预收款项 43.84 49.53 55.98 60.32 ROIC 11.86.20.57%.26%长期借款 0.00 0.00 0.00 0.00 EBITDA/销售收入 47.63T.72U.32W.12%其他负债 81.63 111.18 112.29 114.85 营运能力营运能力 负债合计负债合计 125.48 160.71 168.27 175.17 总资产周转率 0.23 0.23 0.27 0.30 股本 410.64 410.64 410.64 410.64 固定资产周转率 0.61 0.60 0.81 1.10 资本公积 552.18 552.18 552.18 552.18 应收账款周转率 2.54 2.48 2.78 2.72 留存收益 516.05 621.27 795.92 1041.11 存货周转率 1.00 0.86 0.88 0.83 归属母公司股东权益 1478.88 1584.10 1758.75 2003.94 销售商品提供劳务收到现金/营业收入 94.22%少数股东权益-5.89-8.19-12.56-19.25 资本结构资本结构 股东权益合计股东权益合计 1472.99 1575.91 1746.19 1984.69 资产负债率 7.85%9.25%8.79%8.11%负债和股东权益合计 1598.46 1736.62 1914.46 2159.86 带息债务/总负债 0.00%0.00%0.00%0.00%流动比率 6.46 6.27 7.54 9.15 业绩和估值指标业绩和估值指标 2021A 2022E 2023E 2024E 速动比率 5.55 5.50 6.70 8.33 EBITDA 170.71 206.04 270.68 349.36 股利支付率 37.18%0.00%0.00%0.00%PE 33.46 35.05 21.11 15.04 每股指标每股指标 PB 2.50 2.34 2.11 1.86 每股收益 0.27 0.26 0.43 0.60 PS 10.29 9.79 7.54 6.03 每股净资产 3.59 3.84 4.25 4.83 EV/EBITDA 18.70 14.53 10.36 7.26 每股经营现金 0.22 0.48 0.41 0.59 股息率 1.11%0.00%0.00%0.00%每股股利 0.10 0.00 0.00 0.00 数据来源：Wind，西南证券 公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 分析师承诺分析师承诺 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。投资评级说明投资评级说明 报告中投资建议所涉及的评级分为公司评级和行业评级（另有说明的除外）。评级标准为报告发布日后 6 个月内的相对市场表现，即：以报告发布日后 6 个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A 股市场以沪深 300 指数为基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以恒生指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准。公司评级公司评级 买入：未来 6 个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在 20%以上 持有：未来 6 个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 10%与 20%之间 中性：未来 6 个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%与 10%之间 回避：未来 6 个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-20%与-10%之间 卖出：未来 6 个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-20%以下 行业评级行业评级 强于大市：未来 6 个月内，行业整体回报高于同期相关证券市场代表性指数 5%以上 跟随大市：未来 6 个月内，行业整体回报介于同期相关证券市场代表性指数-5%与 5%之间 弱于大市：未来 6 个月内，行业整体回报低于同期相关证券市场代表性指数-5%以下 重要声明重要声明 西南证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。本公司与作者在自身所知情范围内，与本报告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。证券期货投资者适当性管理办法于 2017 年 7 月 1 日起正式实施，本报告仅供本公司签约客户使用，若您并非本公司签约客户，为控制投资风险，请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息。本公司也不会因接收人收到、阅读或关注自媒体推送本报告中的内容而视其为客户。本公司或关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行或财务顾问服务。本报告中的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌，过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告，本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。本报告仅供参考之用，不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险，本公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。本报告及附录版权为西南证券所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用须注明出处为“西南证券”，且不得对本报告及附录进行有悖原意的引用、删节和修改。未经授权刊载或者转发本报告及附录的，本公司将保留向其追究法律责任的权利。公司研究报告公司研究报告/申联生物（申联生物（688098）请务必阅读正文后的重要声明部分 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 上海上海 地址：上海市浦东新区陆家嘴东路 166 号中国保险大厦 20 楼 邮编：200120 北京北京 地址：北京市西城区金融大街 35 号国际企业大厦 A 座 8 楼 邮编：100033 深圳深圳 地址：深圳市福田区深南大道 6023 号创建大厦 4 楼 邮编：518040 重庆重庆 地址：重庆市江北区金沙门路 32 号西南证券总部大楼 邮编：400025 西南证券机构销售团队西南证券机构销售团队 区域区域 姓名姓名 职务职务 座机座机 手机手机 邮箱邮箱 上海上海 蒋诗烽 总经理助理、销售总监 021-68415309 18621310081 崔露文 高级销售经理 15642960315 15642960315 王昕宇 高级销售经理 17751018376 17751018376 薛世宇 销售经理 18502146429 18502146429 汪艺 销售经理 13127920536 13127920536 岑宇婷 销售经理 18616243268 18616243268 陈阳阳 销售经理 17863111858 17863111858 张玉梅 销售经理 18957157330 18957157330 李煜 销售经理 18801732511 18801732511 北京北京 李杨 销售总监 18601139362 18601139362 张岚 销售副总监 18601241803 18601241803 杜小双 高级销售经理 18810922935 18810922935 王一菲 销售经理 18040060359 18040060359 王宇飞 销售经理 18500981866 18500981866 巢语欢 销售经理 13667084989 13667084989 广深广深 郑龑 广深销售负责人 18825189744 18825189744 杨新意 销售经理 17628609919 17628609919 张文锋 销售经理 13642639789 13642639789 陈韵然 销售经理 18208801355 18208801355 龚之涵 销售经理 15808001926 15808001926

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请务必阅读末页的免责条款和声明2022年年11月月7日日百克生物（百克生物（688276.SH）投资价值分析报告）投资价值分析报告水痘鼻喷流感疫苗双轮驱动，水痘鼻喷流感疫苗双轮驱动，静待带状疱疹疫苗上市实现国产替代静待带状疱疹疫苗上市实现国产替代中信证券研究部中信证券研究部医疗健康产业组医疗健康产业组前瞻医药行业分析师前瞻医药行业分析师 朱奕彰朱奕彰2核心观点核心观点核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间，公司稳居市场主导地位公司稳居市场主导地位。中国水痘疫苗儿童接种率区域差异大，整体低于发达国家平均水平。国内新增市场需求受益“两针法”推广仍有增幅空间。公司水痘疫苗有效解决了水痘疫苗保持高滴度稳定性的问题，是全球目前有效期最长的水痘疫苗（36个月），12月龄以上均可接种。创新剂型：流感疫苗大有可为创新剂型：流感疫苗大有可为，公司独家鼻喷剂型仍将占据一席之地公司独家鼻喷剂型仍将占据一席之地。与美国、英国、日本等国家相比，我国流感疫苗接种率仍相对较低。鼓励流感疫苗接种相关文件不断推出，各地方政府逐渐将其纳入地方免疫规划为高危人群进行接种。公司鼻喷减毒活疫苗具有三重免疫应答（粘膜免疫 体液免疫 细胞免疫）、保护效率高、抗体产生快等优势，对于恐针儿童具有友好特性。重磅在研：带状疱疹具有巨大未满足需求的蓝海市场重磅在研：带状疱疹具有巨大未满足需求的蓝海市场。根据WHO，全球带状疱疹的年发生率约为310，80岁以上人群发病率高达810。普通人一生中得带状疱疹的概率高达30%，而得带状疱疹的人群10%-34%会产生神经痛（PHN）。根据我国带状疱疹流行病学特征及疫苗免疫规划研究进展（邓慧杰，刘芳勋），我国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例在200万例以上。公司带状疱疹减毒活疫苗II期临床数据显示安全性和免疫原性良好，具有不弱于Zostavax的有效性，以及显著高于Shingrix的安全性；于2022年4月6日生产注册获得受理。业绩增量：丰富产品管线持续贡献业绩增量业绩增量：丰富产品管线持续贡献业绩增量。公司2018年下半年对狂犬疫苗的生产工艺及生产设备进行升级改造，2021年1月就工艺改进向CDE提出补充申请，我们预计2023年有望复产。公司研发的百日咳组分疫苗，通过不同的纯化路径获得PRN、FHA、PT三种抗原，脱毒后定量，以明确比例进行生产，疫苗效价稳定、质量可控性好。目前国内尚无自主生产并上市的组分百白破产品。投资建议：投资建议：预计公司2022-2024年EPS分别为0.92、1.48、2.24元。取绝对估值DCF法和相对估值PE法均值，我们给予公司目标价72元。给予“买入”评级。PZaXjZiXcVhZpPWYiZvW8O8QbRmOqQnPnPlOnMmNiNrRvN6MqQxONZnOsPxNsQoQ目录目录CONTENTS31.1.公司概况：水痘疫苗龙头，重磅品种收获在即公司概况：水痘疫苗龙头，重磅品种收获在即2.2.核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间，公司稳居市场主导地位核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间，公司稳居市场主导地位3.3.创新剂型：流感疫苗大有可为，公司独家鼻喷剂型创新剂型：流感疫苗大有可为，公司独家鼻喷剂型4.4.重磅在研：带状疱疹具有巨大未满足需求的蓝海市场重磅在研：带状疱疹具有巨大未满足需求的蓝海市场5.5.业绩增量：丰富产品管线持续贡献业绩增量业绩增量：丰富产品管线持续贡献业绩增量6.6.风险因素风险因素7.7.盈利预测及估值评级盈利预测及估值评级41.公司概况：水痘疫苗龙头，重磅品种收获在即公司概况：水痘疫苗龙头，重磅品种收获在即I.I.发展历程发展历程II.II.建立四大研发平台，重磅品种即将进入收获期建立四大研发平台，重磅品种即将进入收获期III.III.背靠长春高新股权集中，股权激励彰显经营信心背靠长春高新股权集中，股权激励彰显经营信心IV.IV.水痘疫苗仍为主要收入来源，鼻喷流感疫苗预计将逐渐发力水痘疫苗仍为主要收入来源，鼻喷流感疫苗预计将逐渐发力V.V.盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承压盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承压5资料来源：公司官网，中信证券研究部百克生物发展历程百克生物发展历程1.1 发展历程发展历程百克生物成立于2010年，前身为长春高新与其控股子公司百克药业于2004年共同设立的“长春高新百克药物研究院有限公司”。2007年全资收购迈丰生物（旗下人用狂犬病疫苗于2006年上市），2008年公司自研水痘减毒活疫苗上市，2020年冻干鼻喷流感疫苗上市。2021年6月公司登陆科创板上市，股票代码688276.SH。6研发平台：研发平台：病毒规模化培养技术、制剂及佐剂技术、基因工程技术、细菌性疫苗技术等四大研发平台，覆盖人用疫苗研发和产业化全流程。研发战略：研发战略：产品升级迭代、填补国内空白、科技创新疫苗研究三部曲战略。已上市产品：已上市产品：人用狂犬病疫苗（2006年）、水痘减毒活疫苗（2008年）、冻干鼻喷流感疫苗（2020年）。重磅在研品种：重磅在研品种：带状疱疹减毒活疫苗于2022年4月6日生产注册获得受理。资料来源：公司官网，公司公告，中信证券研究部资料来源：公司招股说明书，中信证券研究部百克生物产品管线百克生物产品管线百克生物核心技术平台及对应主要产品百克生物核心技术平台及对应主要产品1.2 建立四大研发平台，重磅品种即将进入收获期建立四大研发平台，重磅品种即将进入收获期公司核心技术平台公司核心技术平台对应主要产品对应主要产品病毒规模化培养技术平台水痘减毒活疫苗（已上市）、带状疱疹减毒活疫苗人用狂犬病疫苗（Vero细胞）（已上市）、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）麻疹腮腺炎风疹联合疫苗制剂及佐剂技术平台水痘减毒活疫苗（已上市）、带状疱疹减毒活疫苗人用狂犬病疫苗（Vero细胞）（已上市）、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）冻干鼻喷流感减毒活疫苗（已上市）、鼻喷流感减毒活疫苗（液体制剂）流感病毒裂解疫苗（BK-01佐剂）、吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗基因工程技术平台阿尔茨海默病疫苗、肿瘤治疗性疫苗冻干鼻喷重组新型冠状病毒疫苗（流感病毒载体）、RSV重组蛋白疫苗全人源抗狂犬病毒单克隆抗体、全人源抗破伤风毒素单克隆抗体细菌性疫苗技术平台吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗序号序号药品名称药品名称临床前&临临床前&临床申请床申请获批临床获批临床临床I期临床I期临床II期临床II期 临床期临床期申报生产申报生产 上市上市上市时间/状态更新时间上市时间/状态更新时间1水痘减毒活疫苗2008年2人用狂犬病疫苗（Vero细胞）2006年3冻干鼻喷流感减毒活疫苗2020年4带状疱疹减毒活疫苗获得受理（2022/4/06)获得受理（2022/4/06)5冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）6鼻喷流感减毒活疫苗（液体制剂）2022年8月26日7吸附无细胞百白破（三组分)联合疫苗2022年8月26日8冻干鼻喷重组新冠疫苗（减毒流感病毒载体）9全人源狂犬病毒单克隆抗体2022年10月11日10全人源抗破伤风毒素单克隆抗体11流感病毒裂解疫苗（BK-01佐剂）12冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）13呼吸道合胞病毒RSV重组蛋白疫苗14HSV-2疫苗15通用流感疫苗16肿瘤治疗性疫苗17阿尔兹海默病治疗疫苗7核心技术人员具备丰富的研发经验，为公司未来多品种疫苗研发提供助力。截至2022年第三季度，长春高新持有公司41.54%的股权，为公司的控股股东。上市后首次股权激励，彰显经营信心。资料来源：wind，中信证券研究部资料来源：wind，公司公告，中信证券研究部百克生物股权架构及主要控股或参股子公司（截至百克生物股权架构及主要控股或参股子公司（截至2022Q3）核心成员学历及从业背景核心成员学历及从业背景1.3 背靠长春高新股权集中，股权激励彰显经营信心背靠长春高新股权集中，股权激励彰显经营信心姓名姓名职务职务学历学历过往任职经历过往任职经历孔维总经理吉林大学，博士吉林大学生命科学学院教授，主攻艾滋病疫苗研究姜春来常务副总经理，吉林迈丰总经理吉林大学，博士长春生物制品研究所，吉林大学生命科学学院教授魏巍副总经理，生产总监吉林大学，硕士长春长生生物科技股份公司，生产管理部经理刘大维技术总监、质量总监吉林大学，博士长春生物制品研究所，主攻甲肝乙肝疫苗研究时念民临床总监中国人民大学，硕士葛兰素史克公司，朝阳区疾控所朱昌林总工程师吉林大学白求恩医学部长春生物制品研究所，主攻麻疹病毒疫苗研究考核年度考核年度营业收入（亿元）营业收入（亿元）扣非后净利润（亿元）扣非后净利润（亿元）目标值触发值目标值触发值202317（较21年同比 41.4%）13.6（较21年同比 13%）3.5（较21年同比 50%）2.8（较21年同比 20%）202423（同比 35.3%）18.4（同比 35%）5.7（同比 63%）4.56（同比 63%）202529.5（同比 28.3%）23.6（同比 28%）8（同比 40%）6.4（同比 40%）2022年股权激励计划年股权激励计划8营收稳步提升营收稳步提升，短期受疫情扰动短期受疫情扰动。公司人用狂犬病疫苗（vero细胞）由于设备老化和进行生产工艺升级，于2018年7月开始停产进行升级改造，2021年1月就工艺改进向CDE提出补充申请。鼻喷流感疫苗于2020年上市实现快速放量，受到2021年下半年接种资源限制（国家加大对青少年新冠疫苗接种力度，公司鼻喷流感疫苗适用人群为3-17岁青少年）销售回落。2022年上半年水痘疫苗生产销售受到吉林、上海等地新冠疫情影响，销售不及预期，下半年以来销售同比有所回升。目前水痘疫苗为公司主要营收来源目前水痘疫苗为公司主要营收来源，2019年、2020年及2021年，公司水痘疫苗的收入占比分别为97.06%、76.83%及84.88%。资料来源：wind，中信证券研究部2011-2022H1公司营业收入公司营业收入1.4 水痘疫苗仍为主要收入来源，鼻喷流感疫苗预计将逐渐发力水痘疫苗仍为主要收入来源，鼻喷流感疫苗预计将逐渐发力-40%-20%0 0046810121416营业总收入(亿元)同比(%)-60%-40%-20%0 00012233445归母净利润(亿元)同比(%)0 0 172018201920202021水痘疫苗鼻喷流感疫苗狂犬疫苗2011-2022H1公司归母净利润公司归母净利润2017-2021年公司主营业务构成年公司主营业务构成9资料来源：wind，中信证券研究部2017-2022H1公司期间费用率公司期间费用率2017-2022H1公司净利率和毛利率公司净利率和毛利率1.5 盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承压盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承压-10%0 0P 1720182019202020212022H1销售费用率（%）管理费用率（%）研发费用率（%）财务费用率（%）0 0Pp0 1720182019202020212022H1净利率（%）毛利率（%）020040060080010001200140020172018201920202021博士硕士本科专科高中及以下2017-2021年公司员工总人数（人）年公司员工总人数（人）2021年公司员工学历构成年公司员工学历构成销售费用率销售费用率逐步降低，从2017年的52%降至2022H1的38%。管理费用率管理费用率受销售收入下降而出现大幅上升，2022H1管理费用率达到14%。研发费用率研发费用率从2017年的6%提升到2022H1的17%。毛利率毛利率水平稳定在90%左右。净利率净利率因收入端下降而出现下滑，2022H1净利率为17%。员工人数员工人数稳步提高，截至2021年底，公司员工构成中本科及以上学历占比超过50%，其中硕士及博士学历为126人，占比超过10%。102.核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间，公司核心品种：两针法提振水痘疫苗市场空间，公司稳居市场主导地位稳居市场主导地位I.I.中国水痘疫苗接种率仍较低中国水痘疫苗接种率仍较低II.II.两针法加快市场扩容，地方免疫规划稳步推进两针法加快市场扩容，地方免疫规划稳步推进III.III.国内新增市场需求短期仍有增幅空间，长期受新生儿下降影响回缩国内新增市场需求短期仍有增幅空间，长期受新生儿下降影响回缩IV.IV.公司稳居水痘疫苗龙头地位公司稳居水痘疫苗龙头地位11水痘是一种急性、高传染性的病毒性疾病，由水痘-带状疱疹病毒（Varicella zoster virus,VZV）初次感染引起，多见于儿童，以分批出现的全身性丘疹、水疱、结痂为主要临床特征，并发症以皮肤继发细菌感染为主，严重者也可发生肺炎、脑炎等。根据2016-2019年中国水痘流行病学特征的数据显示，我国水痘发病率从2016年的35.50/10万升至2019年的70.14/10万。其中，水痘主要易感人群为儿童，尤其以59岁的幼儿和小学生发病最多，2016-2019年平均每10万人有308病例。中国水痘疫苗儿童接种率区域差异大，整体低于发达国家平均水平。资料来源：2016-2019年中国水痘流行病学特征（董蒲梅，王淼，刘燕敏），中信证券研究部2016-2019年中国水痘发病数及发病率年中国水痘发病数及发病率中国与发达国家水痘接种率比较（中国与发达国家水痘接种率比较（2020年）年）2.1中国水痘疫苗接种率仍较低中国水痘疫苗接种率仍较低010203040506070800204060801001202016201720182019发病率（/10万）发病数（万人）发病数（万人）发病率（/10万）0501001502002503003500%5 %05%发病率（/10万）发病数占比发病数占比发病率（/10万）0 0Pp0 16-2019年中国水痘发病率的年龄分布年中国水痘发病率的年龄分布资料来源：2016-2019年中国水痘流行病学特征（董蒲梅，王淼，刘燕敏），中信证券研究部资料来源：公司招股说明书，中信证券研究部12两针法持续推进两针法持续推进，保护率显著高于一针法保护率显著高于一针法。儿童接种单剂水痘疫苗抗体保护率平均70%，而接种2剂水痘疫苗后抗体保护率升至95%以上。水痘疫苗目前为非免疫规划苗，但由于其发病率高、传染快的特征，已有部分城市将其纳入地方免疫规划免费接种。纳入地方免疫规划纳入地方免疫规划，单价下降带来接种率提升单价下降带来接种率提升。公司水痘疫苗未被纳入地方免疫规划的情况下，中标价（含税价）为136-158元/支；被纳入地方免疫规划的中标价格（含税价）为62-100元/支，平均价格128元/支）。资料来源：各地方政府网站，中信证券研究部；截至2022年9月资料来源：各地方政府网站，中信证券研究部中国水痘疫苗“两针法“推进进度中国水痘疫苗“两针法“推进进度中国水痘疫苗免费接种推进进度中国水痘疫苗免费接种推进进度2.2 两针法加快市场扩容，地方免疫规划稳步推进两针法加快市场扩容，地方免疫规划稳步推进地区地区时间时间对象对象形式形式北京2013年3月16日15岁以下、以前没有接种过水痘疫苗的少年儿童免费提供水痘疫苗应急接种免费2剂次天津2017年5月1日为2016年5月1日以后出生的孩子实施免费接种免费2剂次苏州2018年4月1日具有本市(区)户籍的儿童或已纳入苏州市儿童预防接种信息系统连续3个月及以上的流动儿童免费2剂次上海2018年8月1日2014年8月1日以后出生；居住地在上海(包括在本市居住地满3个月的非本市户籍适龄对象)免费2剂次无锡2018年12月1日2014年12月1日及以后出生的儿童，也包括在本地居住满3个月以上的流动儿童免费2剂次南京2018年11月1日本市范围对适龄儿童实行免费接种免费2剂次辽宁省2019年3月8日省扶贫办确认的我省在册贫困人口（含2015-2018年脱贫的，以及至2018年底尚未脱贫的），且出生日期在2017年1月1日至2017年12月31日期间未接种水痘疫苗的儿童。免费1剂次盐城2019年7月1日接种对象未满12月龄儿童：待满12月龄和48月龄时各接种1剂水痘疫苗，两剂间隔不少于3年免费2剂次深圳2019年11月1日2014年12月1日及以后的儿童(非深户籍也可以)免费2剂次常州2020年7月1日本市范围对适龄儿童实行免费接种免费2剂次镇江2020年9月1日全市1周岁与4周岁儿童免费2剂次南通2021年7月20日居住在本市的2019年7月1日-2020年6月30日出生的免疫规划在册管理儿童；接种当日需要满15月龄；既往无水痘疫苗免疫史；已完成相应年龄国家免疫规划疫苗接种；健康状况良好，无水痘疫苗接种禁忌免费2剂次13育娲人口研究预计2030年我国新生儿人数将降至900万左右。我们假设：每年新增12月龄人群为去年（T-1年）新生儿人数；每年新增4周岁人群为T-4年新生儿人数；每年新增补种人数（针数）为2新生儿人数T-6年（1-首针接种率T-6年） 新生儿人数T-6年（首针接种率T-6年-第二针接种率T-2年）。我们据此预测我们据此预测2022-2024年水痘疫苗新增需求量为年水痘疫苗新增需求量为2392.67、2476.52、2373.87万剂万剂/支支。资料来源：育娲人口研究（含2030年新生儿人数预测），中信证券研究部预测；2022年-2029年新生儿人数为中信证券研究部根据育娲人口研究2030年新生儿人数预测推算得出。水痘疫苗未来以新生儿为基础的增量市场水痘疫苗未来以新生儿为基础的增量市场需求量预测（需求量预测（中国内地）中国内地）2.3 国内新增市场需求短期仍有增幅空间，长期受新生儿下降影响回缩国内新增市场需求短期仍有增幅空间，长期受新生儿下降影响回缩2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E新生儿人数（万人）1042.29 1022.94 1003.96 985.33 967.04 949.09 931.47 914.19 897.22 新增12月龄人群（万人）1062.00 1042.29 1022.94 1003.96 985.33 967.04 949.09 931.47 914.19 首针接种率9000000%新增4周岁人群（万人）1523.65 1464.81 1200.00 1062.00 1042.29 1022.94 1003.96 985.33 967.04 第二针接种率65u0%新增补种人群（6岁以上补齐两剂，万人）1786.00 1292.47 914.19 659.16 420.00 265.50 156.34 71.61 50.20 补种接种率250E000%总需求量（万剂）2392.67 2476.52 2373.87 2282.08 2259.39 2177.78 2079.27 1968.70 1931.42 14公司稳居水痘疫苗龙头地位公司稳居水痘疫苗龙头地位。2018-2020年公司市场份额分别达到31.84%、34.05%、32.01%（按批签发量）。公司产品优势：产品滴度高产品滴度高。公司执行放行标准明确规定病毒滴度应不低于4.0lgPFU/剂，高于国内其他同类产品。安全性强安全性强。公司系国内首家采用无明胶保护剂配方的水痘疫苗生产商，拥有自主知识产权。公司的无明胶冻干水痘减毒活疫苗经2次期临床研究考察（1-12岁和12岁以上人群）及上市后期临床观察，疫苗安全性较好。稳定性高稳定性高。公司产品有效期为36个月，系国内已上市水痘疫苗中有效期最长的产品。公司产品在内部检测试验时可在28环境下放置40个月，病毒滴度仍然符合国家规定的出厂标准要求，产品稳定性较强。资料来源：公司官网公司水痘减毒活疫苗公司水痘减毒活疫苗2.4 公司稳居水痘疫苗龙头地位公司稳居水痘疫苗龙头地位31.792.01(.04%4.03%4.13%祈健生物百克生物上海所荣盛生物北京科兴资料来源：中检院，中信证券研究部中国水痘疫苗竞争格局（中国水痘疫苗竞争格局（2020年，批签发量）年，批签发量）153.创新剂型：流感疫苗大有可为，公司独家鼻喷剂型创新剂型：流感疫苗大有可为，公司独家鼻喷剂型I.I.国内流感疫苗接种率仍有较大提升空间国内流感疫苗接种率仍有较大提升空间II.四价流感疫苗渐成主流四价流感疫苗渐成主流III.公司鼻喷剂型具有独有优势，预计仍将占据一席之地公司鼻喷剂型具有独有优势，预计仍将占据一席之地16美国流感接种率位居世界领先水平美国流感接种率位居世界领先水平，我国接种率仍有较大提升空间我国接种率仍有较大提升空间。美国在2020-2021流感季期间6个月至17岁儿童1剂流感疫苗的疫苗接种覆盖率为58.6%，其中6个月至4岁儿童接种率高达68%。18岁及以上成年人的流感疫苗接种覆盖率为50.2%，其中65岁及以上老年人接种率达75.2%。目前我国鼓励流感疫苗接种相关文件不断推出，同时各地方政府也逐渐纳入地方免疫规划为高危人群进行接种各地方政府也逐渐纳入地方免疫规划为高危人群进行接种，目前中国已有13个省、88个县（区）对60岁及以上人群实行流感疫苗免费接种政策。资料来源：美国CDC资料来源：各国/地区政府网站，中信证券研究部美国美国6个月至个月至17岁儿童流感疫苗接种率岁儿童流感疫苗接种率美国美国18岁及以上成年人流感疫苗接种率岁及以上成年人流感疫苗接种率3.1 国内流感疫苗接种率仍有较大提升空间国内流感疫苗接种率仍有较大提升空间0 0Pp%各国流感疫苗接种率比较各国流感疫苗接种率比较资料来源：美国CDC170.01000.02000.03000.04000.05000.06000.02011201220132014201520162017201820192020三价流感疫苗冻干鼻喷流感减毒活疫苗四价流感病毒裂解疫苗