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类型沙利文:2022药物3D打印行业报告(48页).pdf

  • 上传人:理理
  • 文档编号:72309
  • 上传时间:2022-05-13
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    沙利文 2022 药物 打印 行业 报告 48
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    1、12摘要3D打印技术又被称为增材制造技术,它基于计算机构建的数字模型,通过“分层打印,逐层叠加”的方式生产制造三维实体。3D打印技术的发展为机械制造、航空航天、建筑和医疗等领域提供了新的设计思路和制造手段。目前,3D打印技术已应用于制药行业,将使得设计、制造和使用药物的方式产生革命性转变。对于药物设计和开发,3D打印技术可灵活设计药物内部三维结构进而控制药物释放,提高开发效率和成功率。对于药物制造,药物3D打印工艺简单,具有“一步成型”的优势,连续化生产方式在成本效益和提高生产力方面均具有优势。对于药物使用,药物3D打印技术使个性化用药成为可能,通过为每位患者个体单独设置剂量或定制复方药物,提

    2、高用药安全性和依从性。沙利文谨此发布药物3D打印行业报告,旨在分析全球药物3D打印行业发展现状、行业特点及发展趋势。本报告对四大类药物3D打印技术中的六种代表性药物3D打印技术进行多维度分析,阐明了每种技术的优势与劣势,结合文献和专利数据库,反映了技术发展的变革和未来趋势,并梳理了药物3D打印行业相关政策,回顾了在技术突破和商业化方面具有影响力的事件,旨在反映出药物3D打印行业整体的发展动向。药物3D打印技术驱动制药产业范式跃迁纵观制药发展史,新药开发经历了植物药、化学药和生物药不同研发和制造阶段。1828 年有机化合物尿素合成,驱动药物开发从“传统提取”向“化学合成”跃迁,开启现代制药产业,

    3、诞生了辉瑞、默沙东、罗氏、GSK、诺华、BMS、艾伯维一批最早制药企业。20 世纪 60 年代,分子生物学、高通量筛选技术的突破,基于靶点的制药研究以及生物制剂开始兴起。2000年人类基因组草图的“破解”,药企进入转化医学与精准医疗时代。2010 年之后AI技术的出现,引发新药筛选与开发的模式变革。药物的开发和生产是一个严格且漫长的过程,整体而言,制药领域颠覆性技术的诞生与迭代相对缓慢。如今,3D药物打印技术进入视眼,成为新的“奇点”,驱动着新药开发创新链环节上固体制剂开发的“范式跃迁”,凭借数字化、个性化的制造方式,为占据药物市场半壁江山的固体制剂的发展注入新动力和新模式。药物3D打印两大商

    4、业化方向:规模化生产与个性化制药药物3D打印技术主要包括规模化生产和个性化制药两大商业发展方向。规模化生产沿用了当前药物申报的模式,美国制药公司Aprecia上市了全球第一款3D打印药物Spritam,走通了药物3D打印在规模化生产方向商业化的道路。三迭纪的3D打印药物T19和T20也先后于 2021 年、2022 年获得美国FDA的临床试验批准(IND),标志着基于热熔挤出沉积的新兴药物3D打印技术获得法规认可。个性化制药方面,由于3D打印技术在调节药物剂量、药物组合和生产方式上具有灵活性,可根据患者个体需求确定最适合患者的给药剂量和给药形式,进行药物的定制化生产,有望实现个性化治疗。目前这

    5、一方向尚未建立完善的政策法规体系,未来随着个性化制药指导原则及法规的积极探索,这一方向应用会迅速扩增。药物3D打印未来可期,将推动制药智能化药物3D打印构建了数字化制药的基础,推动药物生产流程连续自动化,提升药物开发效率及成功率,其与大数据、人工智能等技术相结合,利用药物在研发和生产过程中产生的大量数据反馈和优化整个流程,可进而实现智能制药。3工业时代背景下3D打印技术的演化-063D打印药物与传统药物的对比-073D打印技术在制药领域的优势-08第一章 药物3D打印概述药物3D打印技术概览-10药物3D打印技术介绍热熔挤出沉积 MED-11熔融沉积成型 FDM-13半固体挤出 SSE-15粉

    6、末粘结 PB-17选择性激光烧结 SLS-19光固化成型 SLA-21第二章 药物3D打印技术盘点药物3D打印行业发展历程及现状-23药物3D打印行业相关政策-25药物3D打印行业发展趋势-26第三章 药物3D打印行业现状及发展趋势药物3D打印全球格局-28药物3D打印行业的代表性公司-29第四章 药物3D打印全球格局目录4目录药物3D打印技术应用市场规模-35文章数据趋势-36专利数据趋势-37代表性企业专利情况分析-38第五章 行业数据洞察药物3D打印领域有影响力的事件技术突破-40商业化-41第六章 盘点药物3D打印领域有影响力的事件参考文献-42法律声明-46药物3D打印代表性公司介绍

    7、规模化生产方向-30个性化制药方向-3256工业时代背景下3D打印技术的演化3D 打印技术介绍3D打印技术也称为增材制造技术,是在计算机程序控制下,根据物体的三维立体数字模型,将金属、高分子、黏液等可黏合材料通过 “分层打印,逐层叠加” 的方式直接制造出三维实体。与传统制造技术相比,3D打印能够减少复杂的工艺流程,以较高的生产效率制造出具有特殊外型或复杂内部结构的物体。3D打印在复杂物件设计制造方面具有成本和效率的优势,近年来在机械制造、航空航天、建筑、医疗等领域应用逐渐广泛。在医疗领域,3D打印技术已应用于药物以及医疗器械的开发和制造。药物3D打印技术的发展历程在工业发展的历史长河中,3D打

    8、印技术的核心思想最早起源于 19 世纪末的照相雕塑技术和地貌成形技术。直到上世纪 80 年代,光固化成型、熔融沉积成型、选择性激光烧结、粉末粘结等各类3D打印技术如同雨后春笋般的出现,各类3D打印设备也相续面世。1996 年,MIT的Michael J. Cima教授首次报道了粉末粘结3D打印技术可应用于制药。同年,全球第一家药物3D打印公司Therics在美国成立,药物3D打印行业由此起步。2015 年,全球第一款3D打印药物Aprecia公司的Spritam获得美国FDA批准上市,标志着3D打印这种新兴技术正式进入药物开发和生产领域,并获得监管部门的认可。2021 年,中国的药物3D打印公

    9、司三迭纪自主研发的首款药物产品T19获得美国FDA的新药临床批准(IND),成为全球第二款进入注册申报阶段的3D打印药物产品。除了Aprecia和三迭纪之外,大型跨国药企德国默克也开始布局通过选择性激光烧结3D打印技术开发可商业化的药物,目前处于3D打印技术开发阶段。1900198019963D打印技术的核心思想最早起源于 19 世纪末的照相雕塑技术和地貌成形技术19873D Systems公司推出世界第一台基于光固化成型技术的打印机SLA-11996Z Corporation 在 获 得 MIT 专 利US5204055许可后,推出了基于粉末粘结原理的打印机Z4021991Stratasys

    10、公司推出世界第一台基于熔融沉积成型技术的3D打印机1992DTM公司推出世界第一台基于选择 性 激 光 烧 结 技 术 的 打 印 机Sinterstation 2000萌芽期药物3D打印技术发展期图 1:3D 打印技术的应用建筑机械制造航空航天医疗至今牙种植体手术工具类器官制药图 2:药物 3D 打印技术的发展历程3D打印技术兴起期1996全球第一家药物3D打印公司Therics在美国成立2016三迭纪推出第一台基于热熔挤出沉积技术的药物3D打印机2021全球第二款3D打印药物三迭纪的T19 IND获得FDA批准2022三迭纪推出世界第一条MED 3D打印药物自动化、连续化生产线20033D

    11、打印药物公司Aprecia在美国成立2011Aprecia公司3D打印制药生产线在新泽西州开始运营2015全球第一款3D打印药物Spritam获得FDA批准上市7外观精准控制药物释放能力生产每片药物成本制剂开发时长设计复杂结构制剂潜能按需制造潜能个性化制药潜力传统药物胶囊填充胶囊压片工艺药片3D打印药物材料挤出成型满意的形状和表面粘合剂喷射成型不规则表面粉末床熔融成型不规则表面3D打印药物与传统药物对比低高3D打印药物与传统药物对比固体剂型主要为片剂和胶囊,传统制药工艺能够以较低成本生产片剂药物,然而开发剂型则需较长时间,而药物3D打印技术凭借其高度灵活性能够大大缩短制剂开发所需的时间,其中基

    12、于材料挤出成型的3D打印技术具有可精准控制药物释放、开发制剂时间短、以及能够很好实现复杂结构剂型设计、按需制造和个性化制药的特点,在制药领域发展潜力大。图 3:3D打印药物与传统药物多维度对比长短来源:公开资料整理,沙利文分析8案例:三迭纪获得FDA IND批准的T20产品,利用独创的剂型结构,使药物在正确的时间,以正确的剂量递送到正确的胃肠道部位,为高难度制剂技术药品开发提供解决方案传统制药技术不具备良好的微观精确控制与空间精准调控能力,而药物3D打印是基于计算机模型的数字化生产技术,可以通过打印材料的选择、模型的设计和工艺参数的调节来控制药物的外观形状和内部结构,从而更好地控制药物释放周期

    13、、释放位置及释放速率,进而解决多种临床需求。精准控制药物释放,满足多种临床需求1Title灵活调控药物特性精准控制药物释放满足多种临床需求外观硬度结构纯度溶解性剂量形状案例:跨国药企默克将药物3D打印技术应用于加速临床试验,数据预测在临床I-III期,制剂开发时间减少60%,制备药物所需的原料药减少50%生产流程简洁,按需制造潜力大3传统制药工艺流程复杂,而药物3D打印具有“快速成型”的特点,生产流程简洁,且3D打印药物所需的生产设备比传统制药设备要小得多,可实现按需生产,在大规模和小规模药物生产中均有显著优势。大规模药物生产 生产步骤少,生产过程连续化、数字化,且可根据需求灵活定义批次,能够

    14、有效提高生产效率小规模药物生产 如应用于制备临床试验用药,可灵活且快速生产出不同成分或剂量的药物,以加速筛选出有效的候选药物,提高研发效率,降低新药研发成本传统制药3D打印图 4:传统药物与3D打印药物生产流程对比图 5:药物3D打印技术用于加速临床试验制剂开发时间制备药物所需原料药节省时间减少成本50%40%3D打印技术在制药领域的优势凭借高度灵活性,可实现个性化制药2相同的病症出现在不同人身上,需给予不同剂量的药物,但目前药物的剂量是标准化的,患者往往需靠掰开药片的方式获得所需的剂量,这样不仅不准确,还会破坏某些特殊结构,导致失去原有的释放特性,甚至还可能导致不良反应。与传统制药工艺相比,

    15、药物3D打印具有高度的灵活性,可根据患者的性别、年龄、体重、疾病程度等信息,定制最适宜患者的给药剂量或给药方式,这在儿童和老年等特殊人群用药方面优势显著。案例:枫糖尿症(MSUD)是一种代谢紊乱疾病,通常给药剂量需根据年龄、体重以及亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的血液水平严格的调整。FabRx公司曾为MSUD患儿制备个性化药物,研究性临床试验结果表明与标准疗法相比,3D打印药物能够更好控制目标血液浓度,且味道和颜色患者接受度高儿童群体老年群体需求:成长中需不同剂量药物解决方案:定制剂量、口味、形状提高用药安全性和依从性需求:通常需要服用多种药物解决方案:定制个性化复方制剂,提高用药依从性研磨混合制粒

    16、润滑压片包衣混合打印成型910药物 3D 打印技术分类按照美国材料与试验协会 (American Society for Testing and Materials, ASTM) F42 增材制造技术委员会的分类标准,3D打印技术可分为 7 类:材料挤出成型技术(Material Extrusion)、粘合剂喷射成型技术(Binder Jetting)、粉末床熔融成型技术(PowderBed Fusion)、光聚合固化技术(VAT Photopolymerization)、材料喷射成型技术(Material Jetting)、直接能量沉积技术(Directed Energy Depositio

    17、n)和薄膜层积技术(Sheet Lamination)。其中,材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术和光聚合固化技术这 4 大类3D打印技术被应用于制药领域。下图总结了这 4 大类药物3D打印技术中的 6 种代表性技术(热熔挤出沉积、熔融沉积成型、半固体挤出、粉末粘结、选择性激光烧结和光固化成型)的特点、实现药物剂型结构设计的难易和对应代表性的公司及研究机构。3D打印技术分类代表性技术特点代表性公司材料挤出成型(Material Extrusion)热熔挤出沉积 (MED)高精度打印材料普适无需后处理数字化药物开发和生产1熔融沉积成型(FDM)预制含药线材2-3打印材料局限载

    18、药具有局限性半固体挤出(SSE)剂量调整灵活,适合个性化制药打印总时长较长需干燥固化后处理4粘合剂喷射成型(Binder Jetting)粉末粘结(PB)载药量大粉末回收较难适合速释控释制剂难2, 5-6Aprecia粉末床熔融成型(Powder Bed Fusion)选择性激光烧结(SLS)适合打印简单药片供临床研究粉末回收较难7光聚合固化(VAT Photopolymerization)光固化成型(SLA)较高精度适合做微针5, 8来源:ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technolo

    19、gies,沙利文分析图 6:药物3D打印技术分类药物3D打印技术概览11热熔挤出沉积 (Melt Extrusion Deposition, MED)药物3D打印技术 MED 图 7 I MED 工艺原理API辅料热熔挤出沉积简介MED 技术是将热熔物料挤出、沉积在打印平台上的技术。在药物制备过程中,先将活性药物与辅料按照预设比例加入到进料装置中,通过对混合物材料进行加热混匀熔融,使其形成具有流动性的熔融体,然后将它们传送到精密的挤出装置中挤出,最后,熔融物料在三维运动平台上按照预先设计好的三维结构层层堆积,制备成药物制剂。应用MED技术作为一种新兴的制药方式,可提供创新药、改良型新药与仿制药

    20、的药物设计、开发、生产和供应全链条的解决方案。药物设计改变药物溶解吸收,开发高难度制剂技术的新分子药改变药物代谢动力学,开发更具临床价值的新产品药物开发加速新分子的产品开发过程解决新分子的成药性问题开发高度差异化的改良型新药MED技术应用价值药物供应覆盖不同产量(从罕见病到重磅药)满足不同市场阶段(从增长期到平台期)药物生产保证每片药物产品的质量改变药企的生产管理模式简化法规部门的监管方式图 8 成森平博士图 9 Xiaoling Li教授开发历程及现状热熔挤出沉积MED技术由Xiaoling Li教授发明并申请专利,是3D打印领域一种全新的工艺和技术。2015 年,在中美两国具有创业经历的成

    21、森平博士和美国制剂界专家和教育家Xiaoling Li教授于中国共同创立三迭纪。目前,三迭纪已经实现了MED技术的产业化,年产能达到了五千万片,拥有目前全球药物3D打印领域最大的产能。三迭纪推出世界首台高通量MED 3D打印药物生产系统2018三迭纪成功研发第二代中试规模3D打印机2017三迭纪基于MED技术开发了第一代桌面研发用3D打印机2016三迭纪推出世界第一条MED 3D打印药物自动化、连续化生产线2022全球第二款3D打印药物产品T19获得FDA IND批准2021全球第三款3D打印药物产品T20获得FDA IND批准设备产线产品注册12药物3D打印技术 MED 图 10:MED技术

    22、的优势药物开发根据 目 标释 药 行为 设计剂型 结 构和 处 方 , 变革传统 制 剂开 发 的试 错模式, 提 高药 物 开发 的效率和成功率数字 化 制剂 开 发过 程 ,减少 对 于人 和 经验 的依赖药物设计实 现药 物 释 放时 间 、部位 、速 率 及 模式 的 精准控制释 药方 式 可 灵活 组 合 ,便捷实现药物复方药物供应通 过 灵 活 调 控 连 续 生 产时 间 或 自 由 使 用 产 线 中的模块来控制产量覆 盖 不 同 产 品 的 产 量 ,从 罕 见 病 药 物 到 重 磅 药物满 足 同 一 药 物 不 同 市 场阶 段 的 产 量 , 从 增 长 期到平台期药

    23、物生产简 洁 生 产 工 艺 , 仅 需3 步 , 将 药 物 与 辅 料 混匀 熔 融 、 高 精 度 挤 出和层层沉积成型生 产 过 程 数 字 化 、 连续化过 程 分 析 可 量 化 、 可监 测 , 使 用 PAT( 过 程分析技术)MED技术分析MED使用混匀挤出装置,可有效实现原料药和辅料粉末的混合、熔融和输送,为连续化进料和打印提供了可能;使用精密挤出装置可实现高精度打印;并通过多个打印站协同打印和打印头阵列等创造性的工程学技术手段,利用多材料构建药物复杂的内部三维结构并实现高效率、高通量的规模化生产,这解决了FDM、SSE等同样基于材料挤出成型原理的3D打印技术在药物制备上的

    24、不足。 迄今,MED是固体制剂领域适用最广泛和最具临床应用价值的药物3D打印技术。通过打印设备的特殊设计,实现了打印的高精度,药片质量偏差小于 1 %。打印精度通过设置合适温度使得物料具有半流动性即可打印,打印头的温度范围为 25 - 250 。打印温度具有丰富的打印材料的选择,且满足市面大多数药品规格需求,单个药片规格一般在 300 mg 以内。打印材料和载药三迭纪的工程团队自主研发了适用于药物研发的桌面机,以及适用于工业化大生产的设备产线。打印设备MED这项突破性的技术衍生出了药物结构制剂学这一全新学科,通过药片三维结构设计和所使用的高分子辅料,使得药物产品可以在胃肠道正确的时间、正确的位

    25、置释放正确的剂量。药物结构制剂学图 11:MED技术在药物3D打印领域的多维度分析13熔融沉积成型 (Fused Deposition Modeling, FDM)简介FDM技术是将丝状的热熔性材料通过送丝机构送进热熔喷头,在喷头内被加热融化,在计算机的控制下喷头沿截面轮廓和填充路径运动,将半流动状态的材料按指定的位置挤出并凝固,与周围的材料粘结,逐层构建,形成三维实体。药物3D打印技术 FDM 图 12 FDM 工作原理9 喷头线材输送装置打印物体图 13 Scott Crump应用目前FDM技术在药物3D打印领域的应用主要是个性化制药和加速早期产品开发的方向。其中,FDM在制备片剂和植入剂

    26、等固体制剂方面具有独特的优势。片剂:FDM可打印具有不同形状构造的药片,通过选择不同种类聚合物来调控片剂的药物释放。植入剂和药物洗脱装置:FDM技术可根据患者个体化的需求,制备个性化的植入剂以及药物洗脱支架。开发历程及现状1989 年,Scott Crump发明了熔融沉积成型FDM技术并申请专利,后来创立了Stratasys公司,并于1991年发布第一台FDM打印机。2009 年专利到期,FDM打印机的可用性显著增加。目前,药物3D打印公司Multiply Labs采用FDM技术打印胶囊壳,用于个性化制药,通过控制腔室的壁厚、材料来控制每个腔室中成分开始释放的时间,并开发了填充胶囊的全自动生产

    27、线。此外,大型跨国药企默沙东MSD利用3D打印快速成型的技术特点,通过FDM和灌注打印结合等方式快速制备小批量的具有不同释药特征的药物剂型,经由早期临床试验筛选出具有理想药时曲线的药物剂型原型,用于加速临床研究的早期阶段。1991Stratasys公司推出首台FDM打印机2015MSD通过FDM技术制备小批量药物用于临床研究1989Scott Crump发明了FDM技术2016Multiply Labs通过FDM技术打印个性化胶囊14药物3D打印技术 FDM 图 15:FDM技术在药物3D打印领域的多维度分析文献报道的药片质量偏差在 1-15% 的范围16-19。研究机构可以通过FDM商用打印

    28、机进行药学研究,但由于商用机以打印塑料为主,并没有很高的精度需求,因此市面上的商用机很难满足制药的质量要求。打印精度需要优化实现熔化/沉积所需的最低温度,从而不会导致聚合物和 API 降解。通常,所需的温度高于热熔挤出中使用的温度。 聚合物的粘度在确定打印温度方面起着至关重要的作用。打印头的温度在 150 以上,不适合热敏性的药物,局限了药物的使用10。打印温度目前研究的机构大多采用MakerBot桌面打印机,MakerBot Replicator + 桌面3D打印机售价低廉,约 3 万元人民币,仅适合科研,不适合工业产品的开发。打印设备理论上,FDM利用其打印头的物料挤出方式,可实现各种三维

    29、剂型结构打印。但实际上,由于商用打印机打印头数量的限制、线材材料的限制,很难在工业上实现具有复杂结构的药片的制备。药物结构制剂学为了满足线材的机械强度和弹性需求,可打印的药物辅料比较局限,且对载药量有较大限制10。打印材料和载药图 14:FDM 3D 打印针对个体化药物治疗的解决方案服用多种药物/复方药丸的患者11儿科剂型12吞咽困难的患者13个性化给药14按需制造15需要复杂释放曲线的条件15减少漏服的机会增强患者依从性易于给药提供所需的剂量更易获得药物增强患者依从性制成多层片剂,每一层都可以印上不同的药物剂型可以设计成有吸引力的形状/合适的尺寸在口腔内易溶解或崩解的多孔结构可以设计成快速溶

    30、解膜可通过改变剂型的大小和形状来分配确定的剂量可根据要求打印药片可以设计脉冲输送系统等剂型目标解决方案挑战FDM技术分析FDM优势在于适合个性化制药,劣势在于由于FDM 3D打印需要预先制备含药线材,所制备的线材需要有适合的机械强度和弹性,避免打印过程中破碎或断裂影响打印质量和精度,因此对药用原料和可打印辅料的选择有较大限制10。此外,线材制备和制剂打印分步完成,不利于药物制剂的连续化生产,并且,多数商用FDM打印机只配备单个打印头,使用单一打印材料,很难满足剂型设计上使用多种材料构建药片内部三维结构的需求。15半固体挤出 (Semi-Solid Extrusion, SSE)药物3D打印技术

    31、 SSE 简介SSE是一种材料挤压技术,它基于在连续层中沉积凝胶或糊剂以创建 3D 对象。 SSE基于材料挤出成型原理,将半固体材料预先填充于注射器中,再通过气动、活塞或螺杆的方式挤出。挤出后,材料会变硬支撑后续层继续打印,通过层层堆叠,打印实体。与其他基于挤出的技术相比,SSE 3D打印采用低打印温度,使其适用于药物输送和生物医学应用。图 16 SSE 工作原理20:(A1) 气动 pneumatic-挤出 (B1)活塞 piston-驱动 (B2)螺杆 screw-驱动图 17:SSE技术在药物开发方面的应用复方丸23控释片剂24速释片剂25咀嚼片26口腔分散薄膜 (ODF)27固体自乳化

    32、制剂28定义将多种活性药物成分 (API)组合在一种剂型中,每个药物成分具有各自的释放行为药物可定时定位释放药物可立即释放具有不同颜色和风味的易于咀嚼的药品膜剂在靶黏膜处快速溶解或者崩解后释放活性成分基于脂质的赋形剂用作输送水溶性差的药物目的提高药物相对生物利用度,实现多个药物的协同作用根据每个患者的要求定制治疗方案药物速释,实现药物的快速作用大大提高患者的接受度,尤其是在老年人和儿童人群中提高吞咽困难患者对药物可接受性提高难溶性药物口服生物利用度应用在药剂学中使用SSE 3D打印技术为创建复杂剂型提供了可能性,SSE技术最初用于生产复方药丸和控释片剂,随着该技术的迅速发展,SSE也广泛应用于

    33、制造其他类型的剂型,包括速释片剂、咀嚼片、口腔分散薄膜和固体自乳化制剂等。开发历程及现状从SSE技术所处的阶段来看,英国FabRx和新加坡Craft Health两家药物3D打印公司进展最快。FabRx在西班牙一家医院的药房放置了SSE打印机,为患有枫糖尿病的儿童制备个性化药物,并开展了 4 例临床试验。Craft Health自主研发了打印机CraftMake,尝试解决患者个性化用药的问题,应用场景也主要是医院和药房。其余大部分机构还处于实验室的可行性研究阶段。哈立德率先使用SSE技术制造愈创甘油醚双层片剂,并将其与市售药片进行比较21Khaled 等人证明了SSE 3D打印在构建包含五种活

    34、性物质的多隔室复合药丸方面的可行性22201520142019FabRx在西班牙一家医院放置了SSE打印机,为患有枫糖尿病的儿童制备个性化药物16药物3D打印技术 SSE SSE利用其打印头的物料挤出方式,理论上可实现各种三维剂型结构,但实际从打印工艺的现实角度,等待固化时间会很漫长。药物结构制剂学图 18:SSE技术在药物3D打印领域的多维度分析打印过程可以是室温,但由于半固体材料中溶剂的存在,打印完毕后会有升温除溶剂的后处理步骤42。打印温度目前研究的机构大多采用生物3D打印机从事SSE的药物3D打印领域研究工作,并没有制药专用的设备。例如常用的 RegenHU生物打印机,最多可以容纳 6

    35、 个打印头,售价昂贵,价格高达 20 万美金。打印设备打印材料通常是药用辅料粉末与水或其它有机溶剂混合,制成具有一定的流动性半固体。药物和半固体材料混合,可以有较大的载药范围43。打印材料和载药打印药片外观平整,文献报道的药片质量偏差通常在 5% 以内40-41。打印精度与喷嘴的尺寸相关,小尺寸的喷嘴虽然打印精度较高,但容易堵塞,打印时间较长。大尺寸的喷嘴虽然不易堵塞、打印速度较快,但是打印精度较低、并且存在塌陷的风险42。打印精度SSE技术分析优势打印头更换物料的便利性,可采用一次性注射器,满足GMP环境需求29打印过程可以是室温,避免了高温的使用,从而防止了药物降解劣势前处理过程耗时长:材

    36、料需要混合溶解制作成半固体前处理要求高:对半固体溶液的稳定性要求较高,由于不稳定的打印溶液会在打印过程中析出或者相分离,导致打印失败甚至堵塞打印头30打印时间长:结构简单的速释片打印时间长达 8 分钟/片31,结构复杂一些的片剂通常会需要 25 分钟/片32后处理过程繁琐:一般需要蒸发除去之前制备半固体所需的有机溶剂,无论是采取室温干燥、真空干燥还是烘箱干燥的方式,时间都长达 12 小时以上33-38。还有一些研究机构会采用步骤更为繁琐的冻干工艺39,这些问题也会增加SSE商业化大生产的成本,且整个生产时间非常耗时17粉末粘结 (Powder Binding, PB)药物3D打印技术 PB 图

    37、 21:PB技术在药物开发方面的应用口腔分散片44口腔崩解片45控释片剂46复合片剂47新型甜甜圈形片剂48定义可以在口腔内快速释放的片剂可在无水的条件下于口腔中快速崩解药物可定时定位释放通过在粉末床中加入药物以增加最终制剂中的药物负荷,并在粘合剂液体或油墨中释放延迟材料,具有零级释放特性的复杂片剂新颖的环形多层药物输送装置目的提高载药量缩短起效时间服用方便、吸收快、生物利用度高根据每个患者的要求定制治疗方案最大限度地提高药物利用率,使药物浓度在较长时间内维持在治疗窗范围内实现延迟释放,达到缓释的持久药效应用粉末粘结技术是最早被应用到制药领域的3D打印技术,已经成功实现了产业化和商业化,目前主

    38、要用于固体口服剂型的开发。简介PB是基于粉末床的3D增材制造技术。PB基于粘合剂喷射成型原理,将粉末混合物和粘结剂溶液分别装入料斗和粘结剂储存器中,在打印过程中,打印机内的料斗将粉末混合物排出,内置的滚轮将粉末铺成薄层。接下来,粘合剂液滴从各自的打印头喷射出来,并根据要求沉积在粉床上。当一层打印完成后,下一层会以同样的过程进行重复,直到物品成型,最后将物品从粉床中取出。图 19 PB 工作原理9喷墨打印头粘合剂滚轮铺粉粉末床打印物体图 20 Michael J. Cima开发历程及现状1989 年,MIT的Michael J. Cima教授发明了粉末粘结技术,后来MIT将该专利许可给位于美国的

    39、全球第一家药物3D打印公司Therics、设备公司Z Corporation等 6 家机构。 2015 年,Aprecia公司基于此技术原理开发的全球第一款3D打印药品 Spritam 被美国FDA批准,引发了许多制药公司的关注,促进了3D打印在制药领域的应用。1996全球第一家药物3D打印公司Therics成立2015基于PB原理的全球第一款3D打印药品Spritam被FDA批准上市1989Michael J. Cima教授发明了PB技术2003药物3D打印公司Aprecia 成 立 , 沿用PB技术开发药物18PB技术分析药物3D打印技术 PB 图 22:PB技术在药物3D打印领域的多维度

    40、分析分辨率较低,打印药片表面粗糙,且药片易在运输过程中破碎49。打印精度粉末粘结技术本身做控释药物具有一定难度,一般用于实验室科研,很难在工业上大规模推广。基于粉末床层层打印的原理,无法制备例如具有中空结构的药物剂型。控释的方式例如通过冲头加压部件对药物剂型进行加压,从而实现药物缓释。或者通过不同浓度含药层与不含药层的结构分布来实现控释。或者通过核-壳药物剂型结构构建,使具有不溶/可溶部分的壳体溶解后形成释药管道,调节不溶/可溶两部分从而调节释药管道数量及宽窄实现控释,但这些手段在调整药物释放的便利性方面比较欠缺。药物结构制剂学打印过程中粉床一般不需要加热,但是最终药品打印完毕之后通常需要加热

    41、粉床,去除残留溶剂6。打印温度目前国际上科研机构进行药物3D打印研究使用最多的是ProJet CJP 660Pro,售价高昂,价格在 10 万美金起步。然而,制药专用的设备生产线仍需另外开发,Aprecia公司目前拥有满足制药GMP要求的厂房。打印设备粉末粘结技术的打印材料是药用辅料,包括液体粘合剂材料和粉床材料两个部分。两者在材料选择上都颇具挑战,对于液体粘合剂而言,需要具备低粘度、容易干燥的特性。而粘合剂往往需要溶解在有机溶剂中,有机溶剂的毒性、以及干燥后处理步骤成为制药生产的弊端。对于粉床材料而言,粉末流动性是打印工艺的关键参数,通常选用小尺寸、流动性好的粉末颗粒,以便提高药物剂型的分辨

    42、率。粉末粘结技术可以实现高载药量,药片可达 1000 mg 规格。打印材料和载药可实现非常高的载药量,尤其适用于高剂量、需要快速起效的药物,比如治疗中枢神经系统疾病类药物药片具有疏松多孔的内部结构,在遇水后数秒内快速崩解有助于提升吞咽困难的老年患者和儿童患者的服药顺应性优势产品设计缺乏灵活性,较难实现复杂的药物释放或药物复方工艺上比较复杂,首先需要预制均匀分布且流动性较好的药物和辅料混合粉末,生产过程中粉尘控制难度高、程序多,生产完成后,还需进行除粉和粉末回收,并对药片进行干燥处理药片由粘合剂粘接成型,内部多孔,药片外表较粗糙且容易破碎,包装要求高,且不便于运输劣势19选择性激光烧结 (Sel

    43、ective Laser Sintering, SLS)药物3D打印技术 SLS 简介SLS基于粉末床熔融成型原理,通过铺粉装置将粉末在成型工作台上均匀铺上一层,计算机根据原型的切片模型控制激光光源的二维扫描轨迹,有选择地烧结固体粉末材料以形成零件的一个层面。完成一层后,成型工作台下降一个层厚,铺粉装置铺上新粉,控制激光束再扫描烧结新的一层。如此循环往复,层层叠加,直到三维零件成型。图 23 SLS 工作原理9 激光滚轮铺粉粉末床打印物体开发历程及现状1986 年,Carl R. Deckard发明了选择性激光烧结技术,后来创立了DTM公司,并于 1992年推出首台SLS打印机。SLS技术虽然

    44、 1986 年就被提出,但直到 2016 年才被应用在打印固体药物方面31。目前,大型跨国药企德国默克将该技术在药品的商业化开发方向上走在最前面。2020 年 2 月,默克宣布计划使用粉末床熔融3D打印技术开发和生产药物,首先用于临床试验,然后进行商业化生产。目前,SLS技术在实现大规模生产药物上仍面临着较大的挑战,默克产量的目标是针对每年只需要几百万片药物的孤儿药或者更小的肿瘤适应症群体的药物开发。图 24Carl R. Deckard 应用SLS 打印可用于生产个性化药品。例如,它可用于生产治疗不需要大规模生产的罕见病药物,以及用于儿科、老年人或特殊需要患者的药物。并且可以利用 FDA 批

    45、准的赋形剂开发特殊剂型,如无定形固体分散体、口腔崩解片、滥用威慑制剂等。儿童老年人用药50:儿科患者需要剂量灵活性,SLS 印刷方法可制造剂量灵活的剂型。通过制造具有多孔结构的剂型可解决儿童和老年患者吞咽困难的问题,增加依从性。复方药丸51:老年患者有多种合并症,需要使用多种药物来控制疾病状况。使用 SLS 3DP可以每天打印个性化的复方药丸,避免按照处方服用多种药丸。可以提高用药依从性,减少急诊就诊、用药错误和不良事件。特殊剂型52-53:SLS 技术可制造无定形固体分散体,提高 BCS II 类和 IV 类药物的溶解度和生物利用度。SLS 可构建控制药物释放的药物输送装置。SLS技术可为盲

    46、人或视力障碍者制造表面带有盲文图案的个性化剂型。1992DTM公司推出首台SLS打印机2020默克宣布计划将SLS 3D打印技术应用于临床试验1986Carl R. Deckard发明了SLS技术2016SLS技术应用于打印固体药物20药物3D打印技术 SLS SLS技术分析SLS通过调控粉末本身的缓释特性来调节药物释放速率的特点,为其应用于打印速释口崩片打下了良好的基础,但SLS技术打印的药片后处理较为繁琐,需要进行除粉和粉末回收,由于打印后未固化烧结的粉末性质已发生改变,不利于再次使用。另外在材料方面,如果药物聚合物不能有效吸收激光,还需要在粉末中加入例如Candurin、二氧化硅、金属氧

    47、化物或者色素等激光吸收剂,其用量必须在FDA规定的安全范围以内,材料的限制也使得工艺上增加了难度54。图 26:SLS技术在药物3D打印领域的多维度分析分辨率较低,打印药片表面粗糙7。打印精度粉床一般需要加热,由于药物和聚合物在预热阶段和烧结过程中都会受热,因此对药物和聚合物的热稳定性要求较高7。打印温度SLS的打印材料通常为热塑性聚合物,如果热塑性聚合物不能有效吸收激光使得颗粒或粉末表面烧结,还需要额外加入激光吸收剂。打印材料颗粒或粉末需要具备很好流动性、均一的形状和特定的粒径范围7。SLS的载药量可以较大。打印材料和载药SLS在药物领域的研究主流选用市售商用桌面机,例如Sintratec公

    48、司的Sintratec Kit打印机,售价约 6,000 美金。Sintratec Kit以套件形式提供,方便拆卸组装,用户可以自由调整激光器的高度、速度和温度,以尝试不同的参数,适合实验室使用。德国默克公司正在研发工业生产规模的SLS设备。打印设备SLS很难形成有复杂结构的药片,在药物制剂内部三维结构设计上不具备灵活性。其控制药物释放主要通过粉末材料本身的释放特性,以及激光烧结程度来调控,例如打印速释口腔崩解片,采用较高的激光扫描速度,使得烧结程度较低、孔隙率较大,药物快速释放。打印缓释片剂,选择较低的激光扫描速度,使得烧结程度较高、缓释聚合物和药物结合更紧密,呈现出药物的缓释特性55。药物

    49、结构制剂学图 25:SLS技术特点通过激光束烧结,能够快速生产批量化结构简单的药片材料价格便宜,成本低在工艺上需要预制含药和激光吸收剂的粉末,并在后期进行除粉和粉末回收,无法实现连续化生产高通量生产经济适应性强难以实现连续生产21光固化成型 (Stereolithography, SLA)药物3D打印技术 SLA 简介SLA基于光聚合固化原理,是将液体光敏树脂在一定波长的紫外光的照射下迅速发生聚合反应,从液态转变固态。液槽中盛满液态光固化树脂,激光束在偏转镜作用下,能在液态表面上扫描,光点扫描到的地方,液体就固化,随着树脂的逐层固化,完成打印三维实体。开发历程及现状1984 年,Charles

    50、 W. Hull 发明了光固化快速成型技术并申请专利。1986 年, Charles 成立3D Systems公司,并开发了第一台商用SLA 3D打印机。SLA技术虽然 1984 年就被提出,但直到2016 年才开始在药物领域有一些探索研究,2020 年,FabRx的Abdul Basit发表文章称,SLA打印的药片,光聚物和药物发生了化学反应56。目前,由于SLA技术涉及到的安全性问题亟待解决,暂无大量应用,如在制药领域应用,则需开发新型的、安全的打印材料。图 28 Charles W. Hull图 27 SLA 工作原理9打印物体光敏树脂光源图 29:SLA技术在药物3D打印领域的多维度分

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    本文标题:沙利文:2022药物3D打印行业报告(48页).pdf
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