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1、 医药生物/行业深度分析报告/2025.04.03 请阅读最后一页的重要声明！全球前沿创新专题报告（六）证券研究报告 投资评级投资评级:看好看好(维持维持)最近 12 月市场表现 分析师分析师 张文录 SAC 证书编号：S0160517100001 分析师分析师 华挺 SAC 证书编号：S0160523010002 分析师分析师 赵千 SAC 证书编号：S0160524020001 相关报告 1.联用治疗成为降脂趋势，新型药物崛起 2025-03-30 2.脑机接口行业动态梳理 2025-03-28 3.创新医药双周报 2025-03-25 ActR 通路通路阻断阻断的临床应用之增肌的临床应用

2、之增肌 核心观点核心观点 阻断阻断 ActR 信号通路可以有效促进肌肉增长信号通路可以有效促进肌肉增长：转化生长因子（TGF）超家族中的 Activin A、Myostatin（GDF8）、GDF11 被发现通过激活素受体通路对肌肉、血液和骨骼起到重要的调节作用。以目前研究相对成熟的 Myostatin为例，Myostatin 与激活素受体（ActR）结合后激活 Smad2/3 信号通路，抑制肌肉细胞的增殖与分化。因此，阻断激活素受体（ActR）通路被临床用于治疗肌肉萎缩相关疾病（如 SMA 等遗传性神经肌肉疾病或因癌症、减肥导致的肌肉流失）。ActR 通路阻断八仙过海，陆续迎来数据读出通路阻

3、断八仙过海，陆续迎来数据读出：主流通路阻断策略包括：1）I 型受体抑制剂（AKT 抑制剂主要集中在肿瘤领域）；2）II 型受体抗体（以单抗为主，阻断 ActRIIA/B 的受体结合域），代表药物为 Bimagrumab（礼来）、LAE102（来凯医药）；3）配体陷阱，代表药物为 Sotatercept（MSD/Acceleron Pharma）、Luspatercept（Acceleron）；4）配体选择性抑制剂（与 Myostatin 等特定配体结合，阻断其与相应受体的结合），代表药物为 Trevogrumab（Regeneron）、Taldefgrobep(BIOHAVEN)、Gareto

4、smab（Regeneron）、Apitegromab（Scholar Rock）、GYM329（Roche）等。增肌治疗需求较大，市场空间广阔增肌治疗需求较大，市场空间广阔：遗传性神经肌肉疾病患者（如 SMA、DMD 等）、老龄人群和减重人群均存在较大增肌治疗需求。SMA 患者接受SMN 靶向治疗后仍会因肌无力而逐渐丧失功能，SMN 靶向治疗+肌肉靶向治疗是未来治疗趋势；目前全球获批 SMA 药物均为 SMN 靶向治疗，合计销售额大约 45 亿美元左右，暂无肌肉靶向治疗获批，存在较大临床未满足需求。除了 SMA、DMD 等基因相关疾病导致的肌肉萎缩，衰老和减肥等也都会带来肌肉流失、肌力衰弱，

5、会带来全因死亡风险的显著提升；尤其是近年来 GLP-1RA 类药物的广泛使用，目前的 GLP-1RA 疗法会带来使用者约 25-40%肌肉流失，因此老龄人群和减重人群也存在较大的增肌治疗需求。投资投资建议建议：建议关注国内布局相关资产的公司，如来凯医药-B（2105）、宜明昂科（1541）等。风险提示：风险提示：临床数据不及预期风险，临床研发进度不及预期风险，监管审批不及预期风险。数据来源：wind 数据，财通证券研究所 -19%-11%-3%4%12%19%医药生物沪深300上证指数 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 2 行业深度分析报告/证券研究报告 1 激活素受体通路（激

6、活素受体通路（ActR Pathway）.4 1.1 通路作用机制通路作用机制.4 1.2 通路阻断策略通路阻断策略.5 1.3 关键配体之一：关键配体之一：Myostatin.6 2 ActR 通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（SMA）.7 2.1 脊髓性肌萎缩症（脊髓性肌萎缩症（SMA）.7 2.2 SMA 获批疗法局限性获批疗法局限性.8 2.3 SMA 临床未满足需求临床未满足需求.9 3 ActR 通路阻断的临床应用：体重管理通路阻断的临床应用：体重管理.10 4 靶向靶向 ActRII 通路药物通路药物.11 4.1 Apitegromab(S

7、cholar Rock).11 4.1.1 SMA 适应症适应症.11 4.1.2 体重管理适应症体重管理适应症.13 4.2 Taldefgrobep(BIOHAVEN).14 4.3 GYM329(ROCHE).18 4.4 Trevogrumab(REGENERON).19 4.5 Bimagrumab(Eli Lilly).21 4.6 LAE102（来凯医药）（来凯医药）.24 5 风险提示风险提示.24 图图 1.激活素受体通路激活机制激活素受体通路激活机制.5 图图 2.靶向靶向 latent Myostatin 有望减轻药物毒性问题有望减轻药物毒性问题.6 图图 3.Myost

8、atin 的生物合成的生物合成.7 图图 4.SMA 的临床分型的临床分型.8 图图 5.SMA 存在肌肉萎缩针对性治疗需求存在肌肉萎缩针对性治疗需求.10 图图 6.SMA 现有治疗方案市场空间大约现有治疗方案市场空间大约 45 亿美元亿美元.10 图图 7.肌肉保留对于健康减重具有重要意义肌肉保留对于健康减重具有重要意义.11 图图 8.Apitegromab Ph3 达到主要终点达到主要终点.12 图图 9.Apitegromab Ph3 所有亚组均显示所有亚组均显示 Apitegromab 获益优于安慰剂组获益优于安慰剂组.12 内容目录 图表目录 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和

9、行业评级标准 3 行业深度分析报告/证券研究报告 图图 10.Apitegromab Ph3 HFMSE 取得显著优势取得显著优势.12 图图 11.Apitegromab Ph3 中中 HFMSE3 分比例显著高于安慰剂组分比例显著高于安慰剂组.12 图图 12.Apitegromab Ph3 安全性数据显示安全耐受安全性数据显示安全耐受.13 图图 13.Apitegromab Ph3 试验设计试验设计.13 图图 14.Apitegromab Ph3 患者基线患者基线.13 图图 15.Ph2 临床计划临床计划.14 图图 16.SRK-439 临床前数据显示具有肌肉保护作用临床前数据显

10、示具有肌肉保护作用.14 图图 17.Taldefgrobep 作用机制作用机制.15 图图 18.Taldefgrobep、Apitegromab 和和 GYM329 的作用机制示意图的作用机制示意图.15 图图 19.Taldefgrobep Ph2 主要终点未达到统计学差异主要终点未达到统计学差异.16 图图 20.Taldefgrobep ph1 数据显出具有肌肉质量增长效应数据显出具有肌肉质量增长效应.17 图图 21.GYM329 作用机制和给药方式作用机制和给药方式.18 图图 22.GYM329 临床前数据显示出具有更优的肌肉质量增长效应临床前数据显示出具有更优的肌肉质量增长效

11、应.18 图图 23.Trevogrumab ph2 试验设计试验设计.19 图图 24.联合疗法可以显著改善减重结构联合疗法可以显著改善减重结构.21 图图 25.Bimagrumab ph2 临床设计临床设计.22 图图 26.Bimagrumab ph2 数据显示可以显著提升肌肉质量数据显示可以显著提升肌肉质量.22 图图 27.Bimagrumab ph2 安全性数据安全性数据.23 图图 28.Bimagrumab 目前正在开展目前正在开展 2 项临床试验项临床试验.23 图图 29.来凯医药管线布局来凯医药管线布局.24 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 4 行业深

12、度分析报告/证券研究报告 1 激活素受体通路（激活素受体通路（ActR Pathway）1.1 通路作用机制通路作用机制 转化生长因子（TGF）超家族包含三十多个成员；其中许多在胚胎发育和出生后的生长过程中至关重要。其中 Activin A、Myostatin（GDF8）、GDF11 被发现通过激活素受体通路对肌肉、血液和骨骼起到调节作用。以其中一个配体 Myostatin 为例，激活素受体通路的激活机制可以简述为以下过程：1）Myostatin（GDF8）与激活素受体复合物结合（II 型受体捕获配体、进而吸引I 型受体靠近并与配体结合、受体复合物以紧密构型完成组装）；2）受体复合物的空间邻近

13、性使得 II 型受体得以磷酸化激活 I 型受体；3）I 型受体磷酸化 Smad2/Smad3 复合物，并招募 Smad4 组分；下调 AKT 的表达，并在下游去磷酸化 FOXO；4）Smad 复合物和 FOXO 进入细胞核后，作为转录因子，激活参与肌肉萎缩的下游基因的表达，如 MuRF1 和 Atrogin1；5）通过泛素化作用加速肌肉蛋白的分解，导致肌肉萎缩。激活素受体复合物包括两个 I 型受体和两个 II 型受体，与经典 TGF 信号通路类似，I 型受体负责信号转导，但自身无法单独结合配体；II 型受体捕获胞外配体，进而激活 I 型受体。其中：1）I 型受体：有七种不同的 I 型受体（AL

14、K17），它们对不同的配体有不同的偏好性：ALK4 被认为是 Activin A 的主要 I 型受体，而 ALK7 主要是 Activin B和 Activin AB 的 I 型受体；ALK4 和 ALK5 均介导肌 Myostatin 和 GDF11 的信号传导。2）II 型受体：有五种不同的 II 型受体，包括转化生长因子受体 II 型（TRII）、骨形态发生蛋白受体 II 型（BMPRII）、抗缪勒管激素受体 II 型（AMHR）、激活素受体 IIA 型（ActRIIA）和激活素受体 IIB 型（ActRIIB）。Activin 和 GDF11 的主要 II 型受体功能由 ActRIIA

15、 和 ActRIIB 共同承担，每个受体对配体的亲和力大致相同；ActRIIB 对 Myostatin 的亲和力显著强于 ActRIIA，因此 Myostatin 的主要 II 型受体是 ActRIIA。此外，Myostatin 还通过下调 GLUT1/GLUT4 参与葡萄糖代谢，临床试验证明抑制Myostatin 具有减少脂肪堆积、改善葡萄糖代谢的作用。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 5 行业深度分析报告/证券研究报告 图1.激活素受体通路激活机制 数据来源：Inhibition of myostatin and related signaling pathways for

16、 the treatment of muscle atrophy in motor neuron diseases,Elena,et al.，财通证券研究所 1.2 通路阻断策略通路阻断策略 1）I 型受体抑制剂 以小分子为主，通过占据ALK激酶的腺苷三磷酸结合位点，从而阻断其对Smad2/3的磷酸化。ALK 抑制剂的研究主要集中在恶性肿瘤领域，本文不做重点阐述。2）II 型受体抗体 以单抗为主，阻断 ActRIIA/B 的受体结合域。代表药物：Bimagrumab（礼来）是一种针对 ActRIIA 和 ActRIIB 的单抗，可以同时靶向这两种受体；LAE102（来凯医药）是 ActRIIA

17、 高选择性单抗、LAE103 是ActRIIB 高选择性单抗、LAE123 是 ActRIIA/IIB 双靶点抑制剂。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 6 行业深度分析报告/证券研究报告 3）配体陷阱（诱饵受体）诱饵受体是一种重组蛋白，通过 ActRIIA/B 的配体结合域与 Fc 段融合，实现对相应配体的捕获，从而阻断配体与相应受体的结合。代表药物：Sotatercept（MSD/Acceleron Pharma）是一种 ActRIIA-Fc 分子，获批用于治疗肺动脉高压；Luspatercept（Acceleron）是一种 ActRIIB(modified)-Fc 分子，获

18、批用于治疗输-地中海贫血和低风险骨髓增生异常综合征；经修饰后的Luspatercept 仅保留对 GDF11 的亲和力，而不与 Activin 等其他配体结合。4）配体选择性抑制剂 与特定配体（如 Myostatin）结合，阻断其与相应受体的结合。代表药物：Trevogrumab（regeneron）和 Taldefgrobep(BIOHAVEN)是 Myostatin 特异性抑制剂；Garetosmab（regeneron）是 Activin A 特异性抑制剂；Apitegromab（Scholar Rock）和 GYM329（roche）则通过靶向 latent Myostatin 实现对

19、 Myostatin的特异性抑制，从而避免因错误结合同源 TGF 家族成员导致的药物毒性问题。1.3 关键配体之一：关键配体之一：Myostatin Myostatin 是激活素受体通路中研究相对更为成熟的一个主要配体，主要由骨骼肌肌细胞分泌，并通过激活素受体负向调控骨骼肌生长。Myostatin 由 MSTN 基因编码，其氨基酸序列在进化中高度保守。人类和动物的 MSTN 基因发生工程改造或自然突变时，会导致肌肉质量增加，肌纤维数量和尺寸更大，而细胞增殖并未增加。图2.靶向 latent Myostatin 有望减轻药物毒性问题 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 谨请

20、参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 7 行业深度分析报告/证券研究报告 Myostatin 以无活性的前体形式分泌，其含有一个阻止成熟 Myostatin 肽结合的前域（蓝色部分）。Myostatin 前体转化为活性形式的过程：1.Myostatin 前体被 furin 蛋白酶切割，成为 latent Myostatin。latent Myostatin 因前域（N 末端）与 Myostatin（C 末端）之间非共价结合而保持无活性。2.latent Myostatin 被 BMP-1/TLD、TLL-1、TLL-2 二次切割。图3.Myostatin 的生物合成 数据来源：Inhi

21、bition of myostatin and related signaling pathways for the treatment of muscle atrophy in motor neuron diseases,Elena,et al.，财通证券研究所 临床前研究表明，对其他 TGF-家族成员（尤其是 Activin A）具有更广泛亲和力的化合物，比选择性靶向 Myostatin 的化合物更有效。然而，像 ActRIIB/Fc 这样的分子具有更广泛的特异性，可能在骨骼肌以外的组织中带来更高的脱靶效应风险。例如，在 Acceleron 的试验中，在 DMD 患者观察到了如鼻出血和毛细

22、血管扩张等脱靶效应。这些不良反应可能是由于 ActRIIB/Fc 抑制了 BMP-9（GDF-2）和BMP-10 的作用。2 ActR通路阻断的临床应用通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（脊髓性肌萎缩症（SMA）2.1 脊髓性肌萎缩症（脊髓性肌萎缩症（SMA）脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，由生存运动神经元 1（SMN1）基因的功能缺失型突变引起，这种突变以常染色体隐性方式遗传。因此，对运动神经元在延髓和脊髓中存活至关重要的 SMN 蛋白水平受到严重影响，导致广泛的肌肉萎缩和因呼吸窘迫而死亡。SMN 蛋白在多种细胞中广泛表达，并参与细胞稳态的多条通路，包括剪接体的组装、内吞作

23、用和蛋白质翻译。因此，SMN 功能缺失可能影响多个系统，而不仅仅是运动神经元。SMN2 基因是 SMN1 的同源基因，其基因组序列与 SMN1 相似，只是在第 7 外显子的第 280 位密码子处有一个胸腺嘧啶而不是胞嘧啶。这导致 85%到 90%的转录 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 8 行业深度分析报告/证券研究报告 本在剪接过程中排除第 7 外显子，编码截短的、无功能的 SMN 蛋白。剩下的 10%到 15%的 SMN2 来源的 mRNA 被翻译成功能性 SMN 蛋白，其低水平部分补偿了SMA 患者中 SMN1 来源产物的缺失。因此 SMA 的严重程度与 SMN2 拷贝数

24、呈反比。美国的发病率约为 1/11,000（341.2M/11000=3 万人），其中 SMA1 型是最常见的亚型（占所有患者的 60%），其次是 SMA2 型和 3 型（各占约 20%的患者）。根据临床症状的严重程度和发病年龄，SMA 被分为 0、1、2、3、4 五个亚型：0 型：SMA 在产前发病，通常在子宫内致命。1 型：最常见，通常在 6 个月大之前出现症状。患者无法在没有支撑的情况下坐立，如果不接受治疗，通常会在 2 岁以内因呼吸功能不全而死亡。2 型：SMA 通常在幼儿早期发病，导致进行性近端肌肉无力，无法行走，脊柱侧弯，肌腱挛缩和限制性肺病。3 型：SMA 通常在儿童后期发病，症

25、状类似但较轻，某些情况下可能导致失去行走能力。4 型：SMA 是最轻微的形式，通常在成年后发病。图4.SMA 的临床分型 数据来源：Mercuri,E.,Sumner,C.J.,Muntoni,F.et al.Spinal muscular atrophy.Nat Rev Dis Primers 财通证券研究所 2.2 SMA 获批疗法局限性获批疗法局限性 目前 SMA 主要疗法靶向 SMN 蛋白，依然存在一定局限：1）SPINRAZA 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 9 行业深度分析报告/证券研究报告 批准用于治疗各年龄段 SMA 患者，但大多数研究证明 SPINRAZA

26、在婴儿和儿童上可以减缓或稳定 SMA 的进展，但在成年患者中疗效有限，使得业界质疑对成年人持续给药的必要性；此外，患者需要接受四次初始鞘内注射，之后每年还需三次维持剂量，患者接受度较低。2）ZOLGENSMA AAV 载体中的 SMN cDNA 是外源性的，会随着时间的推移因细胞分裂而被稀释，因此永久表达可能仅限于神经元这样的非分裂细胞，这可能会导致治疗效果随时间减弱。临床前试验表明，由于外周器官对疾病的影响，系统性疗效对于维持患者整体疗效至关重要，因此对于 ZOLGENSMA 的长期效果存疑，且目前还没有长期数据来确定这种“一次剂量”治疗的效果能持续多久。由于对病毒载体获得免疫力，可能无法进

27、行重复治疗，药物剂量也受到限制。此外，静脉注射 AAV 病毒对肝脏的亲和力导致许多患者观察到肝毒性。目前临床上采用强的松龙治疗和预防肝毒性，但长期使用强的松龙会阻碍儿童的生长和发育。大多数患者仅靠 ZOLGENSMA 治疗无法实现“正常”的生活质量，因此必须考虑联合治疗。3）Risdiplam 作为Nusintersen和Onasemnogene的替代治疗方法，尤其是老年患者的治疗选择。部分患者对 Risdiplam 治疗无响应：在 FIREFISH 中，41%的患者在 24 个月时无法达到无需辅助坐立的主要终点；在 SUNFISH 试验中，老年患者没有表现出症状改善，最多只是症状稳定。SMA

28、 患者随着年龄增长可能会出现肝功能异常，因此很多肝功能异常的老年患者无法使用 Risdiplam；Risdiplam 还可能影响男性生育能力。2.3 SMA 临床未满足需求临床未满足需求 美国约 10,000 名 SMA 患者中三分之二已接受 SMN 靶向疗法，全球约 35,000 名患者接受治疗。尽管现有疗法有效，患者仍因肌无力逐渐丧失功能。74%的神经科医生认为未来需联合靶向运动神经元和肌肉的疗法。SMN 疗法可以延缓运动神经元的退化，但是并不直接解决肌肉萎缩的问题。目前已获批的三种 SMN 靶向疗法似乎可延缓运动神经元进一步退化，但其改善运动功能的作用在治疗初期最显著，随后趋于平缓。谨请

29、参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 10 行业深度分析报告/证券研究报告 图5.SMA 存在肌肉萎缩针对性治疗需求 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 图6.SMA 现有治疗方案市场空间大约 45 亿美元 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 3 ActR 通路阻断的临床应用通路阻断的临床应用：体重管理体重管理 肌肉萎缩会导致日常生活能力下降，除了 SMA、DMD 等基因相关疾病导致肌肉萎缩，另一影响因素是衰老带来的肌肉萎缩，数据显示：60 岁以上成年人每年流失 1%肌肉，肌力每十年下降 10%-15%；年龄相关性肌肉萎缩患病率约 25%，而

30、2 型糖尿病、慢性心血管疾病、慢性肺病或慢性肾脏病相关肌肉萎缩患病率高达16-35%。此外，肌肉萎缩不仅导致日常生活能力下降，肌肉萎缩常伴随骨量流失，进而跌倒导致病情恶化的恶性循环，且显著提升全因死亡风险。在美国，骨质疏松性骨 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 11 行业深度分析报告/证券研究报告 折所致住院人数超过心肌梗死、脑卒中及乳腺癌总和，其中髋部骨折患者第一年死亡率高达 30%。此外，研究发现肌肉功能较低的人群全因死亡风险提高了 29%。除了年龄外，近年来由于 GLP-1RA 类药物的广泛使用带来非老龄群体的肌肉流失也成为显著现象，目前的 GLP-1RA 疗法大约导致

31、25%-40%肌肉流失，例如司美格鲁肽的STEP 1试验和SUSTAIN 8试验中患者接受双能X射线吸收法（DEXA）扫描发现减少的体重中分别有 39%、40%来自肌肉流失。肌肉流失会带来肌力、运动能力与胰岛素敏感性显著下降。因此保留肌肉甚至肌肉增强成为体重管理中的关键一环。图7.肌肉保留对于健康减重具有重要意义 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 4 靶向靶向 ActRII 通路药物通路药物 4.1 Apitegromab(Scholar Rock)Apitegromab 是由 Scholar Rock 公司开发的一款靶向 latent Myostatin 的单抗药物，

32、目前 SMA 适应症已读出积极 3 期数据并于 2025 年 Q1 向 FDA 提交上市申请，体重管理适应症预期 2025 年 Q2 读出概念验证数据；此外，公司开发的下一代Myostatin 抑制剂 SRK-439 有望于 2025 年 Q3 提交临床试验申请。4.1.1 SMA 适应症适应症 Apitegromab 用于治疗 SMA 适应症的注册性 3 期临床研究（SAPPHIRE）取得积极顶线结果：谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 12 行业深度分析报告/证券研究报告 1）治疗 52 周后，apitegromab 联合标准治疗（SOC）组相较于安慰剂联合 SOC组，在 S

33、MA 特异性 Hammersmith 运动功能量表（HFMS）上平均改善 1.8 分（P3 分比例显著高于安慰剂组 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 安全性：与 2 期临床 TOPAZ 研究一致，95%患者转入长期随访研究，累计超 200 名患者数据支持其良好安全性；因 AE（副反应）终止治疗/退出临床比例均为 0；谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 13 行业深度分析报告/证券研究报告 最常见 AE：发热、鼻咽炎、咳嗽、呕吐、上呼吸道感染和头痛；常见 SAEs（严重副反应）：肺炎和脱水（8%），且

34、所有 SAE 经评估后认为与患者潜在疾病和 SOC 有关，0 例认为与 Apitegromab 有关；10mg 组和 20mg 组的 AE 在临床上并无显著区别；图13.Apitegromab Ph3 试验设计 图14.Apitegromab Ph3 患者基线 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 4.1.2 体重管理体重管理适应症适应症 除了 SMA 适应症外，Scholar Rock 公司还开发了 Apitegromab+tirzepatide（替尔泊胎）用于减重的适应症，目前正处于临床二期，预期 2025 年

35、Q2 读出二期概念验证结果。二期临床方案如下：主要终点（第 24 周）：通过 DEXA 扫描显示的肌肉质量与基线相比的变化 次要终点：其他减重指标、安全性和耐受性、PK/PD 图12.Apitegromab Ph3 安全性数据显示安全耐受 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 14 行业深度分析报告/证券研究报告 探索性终点（第 24 周和第 32 周）：心血管代谢概况（如 HbA1c）、身体成分、身体功能 此外，公司管线中还布局了下一代 Myostatin 阻断剂产品 SRK-439，其与 GLP-1RA联合疗法用于心脑血

36、管代谢适应症，计划于 2025 年 Q3 提交临床试验申请。4.2 Taldefgrobep(BIOHAVEN)图15.Ph2 临床计划 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 图16.SRK-439 临床前数据显示具有肌肉保护作用 数据来源：Scholar Rock 官网，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 15 行业深度分析报告/证券研究报告 Taldefgrobep 是由 BIOHAVEN 公司开发的靶向 active Myostatin 的单抗药物，Taldefgrobep 通过与 Myostatin 特异性结合，阻断 Myostatin

37、 与 ActRIIB 的结合以及 ALK4/5 的募集，从而阻断 Smad2/3/4 通路，促进肌肉生成。图17.Taldefgrobep 作用机制 数据来源：Servais,L.;Lair,L.L.;Connolly,A.M.;Byrne,B.J.;Chen,K.S.;Coric,V.;Qureshi,I.;Durham,S.;Campbell,D.J.;Maclaine,G.;et al.Taldefgrobep Alfa and the Phase 3 RESILIENT Trial in Spinal Muscular Atrophy，财通证券研究所 图18.Taldefgrobep、

38、Apitegromab 和 GYM329 的作用机制示意图 数据来源：Servais,L.;Lair,L.L.;Connolly,A.M.;Byrne,B.J.;Chen,K.S.;Coric,V.;Qureshi,I.;Durham,S.;Campbell,D.J.;Maclaine,G.;et al.Taldefgrobep Alfa and the Phase 3 RESILIENT Trial in Spinal Muscular Atrophy，财通证券研究所 备注：从左至右分别为 Taldefgrobep、Apitegromab 和 GYM329 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票

39、和行业评级标准 16 行业深度分析报告/证券研究报告 BIOHAVEN 目前正在开发 Taldefgrobep 用于治疗 SMA 适应症，但该适应症 2 期临床 RESILIENT 研究中未达到临床终点：48 周时 Taldefgrobep 在 MFM-32（主要终点）与安慰剂+SOC 组相比，未达到统计学差异。考虑到在基线时有相当大比例（35%）的受试者没有可测量的 Myostatin 水平，且在治疗组间存在一些遗传因素（SMN2 拷贝数、种族）的不平衡，公司认为有继续推进临床的价值。尽管在总人群中未达到临床终点，但在亚组分析中看到获益趋势：最大亚组（87%为白人；n=180）在 48 周时

40、，与相应的安慰剂+SOC 组相比，Taldefgrobep 治疗在 MFM-32 上显示出从基线改善 2.2 分，而安慰剂+SOC 组从基线改善 1.1 分（p0.039），达到统计学显著性。基线时有可测量 Myostatin 水平的受试亚组中，48 周时 MFM-32 改善3 分，Taldefgrobep 组达到 50%，安慰剂组为 30%。此外，次要终点分析中也看到 Taldefgrobep 的临床获益趋势：所有受试中，总脂肪质量（DXA 测量），Taldefgrobep 组相较于安慰剂组减少更多（p=0.008）；肌肉质量、骨密度，Taldefgrobep 组增加更大；此外，种族或基线

41、Myostatin 水平等因素并未改变 Taldefgrobep 对脂肪质量的影响，表明 Taldefgrobep 除了对 Myostatin 产生抑制作用还可能对其他靶点（如 Activin A）产生效应。安全性：Taldefgrobep 在 RESILIENT 试验中耐受性良好，97%的受试者继续进入可选的长期扩展研究，没有与 Taldefgrobep 治疗相关的 SAE。图19.Taldefgrobep Ph2 主要终点未达到统计学差异 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 17 行业深度分析报告/证券研究报告 公司此前披露的 1 期临床数据中也看到 Taldefgrobep

42、 在肌肉质量增加上的效果：Taldefgrobep 组在第 29 天和第 57 天相较于安慰机组右大腿肌肉体积数量增加；较高 Taldefgrobep 剂量（45 mg、90 mg 和 180 mg Q1W）组中，在第 57 天观察到与基线相比具有统计学意义的增加，平均增加范围从 45 mg 的 3.41%（p=0.003;n=11）和 180 mg 的 3.52%（p=0.003;n=10）到 90 mg 的 4.75%（p 0.0001;n=9）。数据来源：Biohaven 官网，财通证券研究所 图20.Taldefgrobep ph1 数据显出具有肌肉质量增长效应 谨请参阅尾页重要声明及

43、财通证券股票和行业评级标准 18 行业深度分析报告/证券研究报告 4.3 GYM329(ROCHE)GYM329 是由罗氏公司开发的靶向 latent Myostatin 的单抗药物，GYM329 能有效阻断 Myostatin，但对其他配体如 GDF11 无阻断作用，因此具有相对较高的特异性。GYM329 采用 CHUGAI 专利的 sweeping antibody 技术可以有效清除循环Myostatin，并实现每 4 周皮下注射（Q4W SC）。临床前小鼠模型显示可以特异性降低循环 Myostatin 水平，不影响 GDF11 水平，并显著增加小鼠肌肉质量及改善小鼠肌力。公司目前正在开展

44、 GYM329 在 SMA 等多个适应症上的临床试验：1)GYM329+Evrysdi 联合治疗 SMA 适应症的 II/III 期（MANATEE）研究，预期 2025 年数据读出。临床前数据显示联合疗法可以显著改善 SMA 动物模型的肌肉萎缩。2)GYM 329 用于面肩肱型肌营养不良症的 II 期（MANOEUVRE），预计 2025年数据读出。数据来源：Servais,L.;Lair,L.L.;Connolly,A.M.;Byrne,B.J.;Chen,K.S.;Coric,V.;Qureshi,I.;Durham,S.;Campbell,D.J.;Maclaine,G.;et al.

45、Taldefgrobep Alfa and the Phase 3 RESILIENT Trial in Spinal Muscular Atrophy，财通证券研究所 图21.GYM329 作用机制和给药方式 数据来源：Roche 官网，财通证券研究所 图22.GYM329 临床前数据显示出具有更优的肌肉质量增长效应 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 19 行业深度分析报告/证券研究报告 4.4 Trevogrumab(REGENERON)Trevogrumab 是 REGENERON 公司开发的特异性靶向 Myostatin 的单抗药物，此外公司还开发了特异性阻断 acti

46、vin A、activin AB 和 activin AC 信号的单抗药物Garetosmab，探索 Trevogrumab 单药、Garetosmab 单药、Trevogrumab+Garetosmab联合治疗用于减重适应症的疗效。公司正在开展用于减重适应症的 2 期 COURAGE 研究，预期 2025 年 H2 读出主要临床终点。试验设计如下：试验分为阶段 1 和阶段 2；阶段 1 持续 26 周，分为四组：司美格鲁肽+安慰剂、司美格鲁肽+Trevogrumab低剂量、司美格鲁肽+Trevogrumab 高剂量、司美格鲁肽+Trevogrumab 高剂量+Garetosmab；阶段2从2

47、5周持续到52周，撤掉司美格鲁肽，均分为安慰剂对比Trevogrumab高剂量；主要终点和关键次要终点：阶段 1 结束后观察 26 周治疗后，各组相较于基线水平的总减重比例、脂肪减少比例、肌肉变化比例；次要终点：阶段 2 结束后观察 52 周时撤掉司美格鲁肽后相较于 26 周时的减重效果是否可以维持。数据来源：Roche 官网，财通证券研究所 图23.Trevogrumab ph2 试验设计 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 20 行业深度分析报告/证券研究报告 公司于 2024 年 6 月在 ADA 大会上披露了 1 期研究结果，取得了积极临床结果：1)SAD 组给药后 8

48、周，a)trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 组的大腿肌肉体积（TMV）从基线增加了 7.7%（P0.001）（与此前非人灵长类试验中的数据基本吻合：-2.5%vs.+0.5%vs.+6.2%(sema vs.sema+trevogrumab vs.sema+trevogrumab+garetosmab)），b)trevogrumab 6 mg/kg 组增加了 4.6%（P0.05），c)trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 组的总脂肪量和内脏脂肪量（AFM）从基线分别减少了 4.6%和 6.7%（P0.05）

49、。2)MAD 组经过 3 次 trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 给药后（第六周时）观察到 TMV 增加，但在第 28 周降至与安慰剂相似水平；AFM 和内脏脂肪量分别从基线减少了 14.3%和 20.1%（P0.05）。3)SAD 组 trevogrumab+garetosmab 高剂量组耐受性良好。4)MAD 组观察到：a)在联合疗法组中出现了 1 例严重不良事件（SAE）（未具体说明），在其他组中未出现；b)女性 garetosmab 单药治疗组中出现了 1 例与治疗相关的停药（未具体说明）；数据来源：Roche 官网，财通证券研究所 谨请参阅

50、尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 21 行业深度分析报告/证券研究报告 c)与garetosmab相 关 的 副 作 用 主 要 是 溃 疡；与garetosmab/trevogrumab+garetosmab 联合疗法相关的副作用主要是眉毛或睫毛脱落（madarosis）；总体而言，出现的 AE 以轻度免疫副反应为主，安全性相对较好。表1.Trevogrumab ph1 临床设计 SAD MAD 入组人群 绝经后女性 绝经后女性 男性 a trevogrumab 6 mg/kg（n=6）garetosmab 10 mg/kg 每 4 周一次（n=6）garetosmab 10 mg/

51、kg 每 4 周一次（n=8）b garetosmab 10 mg/kg（n=6）安慰剂（n=2）安慰剂（n=8）c trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab（1 mg/kg，n=6；3 mg/kg，n=6；10 mg/kg，n=12）trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 每 2 周一次（n=6）d 安慰剂（n=12）安慰剂（n=4）数据来源：ADA 大会，财通证券研究所 4.5 Bimagrumab(Eli Lilly)Bimagrumab 是一种与 ActRII A 和 ActRII B 均可以结合的单抗药物，可以广泛阻断 Ac

52、tRII 通路信号从而增加骨骼肌质量。Bimagrumab 起初为诺华公司开发用于治疗包涵体肌炎（sIBM），然而在2016年宣布该适应症3期临床失败；随后Versanis Bio 公司引进 Bimagrumab 并开展其用于体重管理适应症并于 2023 年推进到临床图24.联合疗法可以显著改善减重结构 数据来源：Roche 官网，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 22 行业深度分析报告/证券研究报告 2b 期；同年，礼来公司通过收购 Versanis Bio 公司获得了 Bimagrumab 权益，并继续开展临床试验，预期 2025 年年内读出 2 期数据。有

53、效性：第 48 周：Bimagrumab（10mg IV）与安慰剂（热量限制和运动）肌肉质量：+1.7kg（+3.6%）vs.-0.44kg(-0.8%)安全性：图25.Bimagrumab ph2 临床设计 数据来源：Heymsfield,Steven B et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial，财通证券研究所 图26.Bimagrumab ph2 数据显示可以

54、显著提升肌肉质量 数据来源：Heymsfield,Steven B et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 23 行业深度分析报告/证券研究报告 14%（5/39）患者因为 AE 终止临床，1 例为胰腺炎、1 例为幽门螺杆菌感染、2 例为肌肉痉挛、1 例为血清淀粉酶升高（报告 2 次）伴上腹部疼痛和

55、胆结石；3 例 SAE：1 例为血清淀粉酶升高伴上腹部疼痛和胆结石、1 例为胰腺炎、1例为肺炎；（可能与患者自身基线有关）最常发生且发生比例显著高于 placebo 组的 AE：腹泻（41%vs11%）、肌肉痉挛（41%vs3%）、转氨酶升高（11%vs5%）、恶心（11%vs0）、上呼吸道感染（16%vs13%）。腹泻在首次给药后发生率最高（9 名患者），之后逐渐减少。患者出现过一过性的转氨酶、血清淀粉酶、脂肪酶升高，可能与首次给药导致机体重新建立代谢平衡，改为 1 周给药 1 次的皮下制剂有可能改善这个问题。ADA：有 2 名患者出现药物诱导的非中和性抗药物抗体，但不影响 Bima 的暴露

56、水平。图27.Bimagrumab ph2 安全性数据 数据来源：Heymsfield,Steven B et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial，财通证券研究所 图28.Bimagrumab 目前正在开展 2 项临床试验 数据来源：礼来公司官网，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 24 行业深度分析报告/证券研究报告 4.6 LAE1

57、02（来凯医药来凯医药）LAE102 是来凯医药自主研发的一款 ActRIIA 单抗药物，通过阻断 Activin-ActRII通路促进肌肉增长和脂肪减少。公司于 2024 年 6 月启动 LAE102 在中国的 1 期临床试验，用于评估 LAE102 的安全性、药代动力学及药效动力学。截止 2024 年 12 月底，公司已完成 SAD 部分研究，SAD 研究数据显示较好的安全性和耐受性，无 SAE 事件、无患者因 AE 而终止治疗，主要 AE 为轻度（1 级）实验室检查异常、无腹泻事件。此外，SAD 数据还显示出了强有力的靶点一直作用，单次剂量的 LAE102 给药引起 Activin A

58、水平显著且持续增加。基于 SAD 数据，公司计划于 2025 年 3 月启动 MAD 研究。公司于 2024 年 11 月与礼来公司签订临床合作协议，用于加速 LAE102 的体重管理适应症在全球临床开发，协议规定礼来公司负责在美国开展 1 期临床试验并承担相关费用，来凯医药保留 LAE102 的全球权益，预计将于 2025 年 Q2 启动 1 期临床。此外，公司管线中还布局了 LAE103（ActRIIB 选择性抗体）、LAE123（ActRIIA/IIB双靶点抑制剂），计划于 2025 年 Q2 及 Q4 递交临床试验申请。5 风险提示风险提示 图29.来凯医药管线布局 数据来源：来凯医药

59、公司公告，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 25 行业深度分析报告/证券研究报告 1）临床数据不及预期风险：临床数据读出后存在增肌效果不及预期、出现严重不良反应等风险；2）临床研发进度不及预期风险：临床研发进度可能受到患者入组进度等因素影响存在不及预期风险；3）监管审批不及预期风险：药物提交上市申请经监管部门评估后可能存在因认定临床获益不足或生产等因素导致上市进度不及预期等风险。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 26 行业深度分析报告/证券研究报告 分析师承诺分析师承诺 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，并注册为证券分析师，具备专

60、业胜任能力，保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于作者的职业理解。本报告清晰地反映了作者的研究观点，力求独立、客观和公正，结论不受任何第三方的授意或影响，作者也不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。资质声明资质声明 财通证券股份有限公司具备中国证券监督管理委员会许可的证券投资咨询业务资格。公司评级公司评级 以报告发布日后 6 个月内，证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准：买入：相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于 10%；增持：相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在 5%10%之间；中性：相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间；减持：相对同期相

61、关证券市场代表性指数涨幅小于-5%；无评级：由于我们无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使我们无法给出明确的投资评级。A 股市场代表性指数以沪深 300 指数为基准；中国香港市场代表性指数以恒生指数为基准；美国市场代表性指数以标普 500指数为基准。行业评级行业评级 以报告发布日后 6 个月内，行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准：看好：相对表现优于同期相关证券市场代表性指数；中性：相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平；看淡：相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数。A 股市场代表性指数以沪深 300 指数为基准；中国香港市场代表性指数以恒生指数为

62、基准；美国市场代表性指数以标普 500指数为基准。免责声明免责声明 本报告仅供财通证券股份有限公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户。本报告的信息来源于已公开的资料，本公司不保证该等信息的准确性、完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的邀请或向他人作出邀请。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司通过信息隔离墙对可能存在利益冲突的业务部门或关联

63、机构之间的信息流动进行控制。因此，客户应注意，在法律许可的情况下，本公司及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券或期权并进行证券或期权交易，也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行、财务顾问或者金融产品等相关服务。在法律许可的情况下，本公司的员工可能担任本报告所提到的公司的董事。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成客户私人咨询建议。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。在任何情况下，本公司不对任何人使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。本报告仅作为客户作出投资决策和公司投资顾问为客户提供投资建议的参考。客户应当独立作出投资决策，而基于本报告作出任何投资决定或就本报告要求任何解释前应咨询所在证券机构投资顾问和服务人员的意见；本报告的版权归本公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。信息披露信息披露