科济药业-首次覆盖报告：CAR~T源头创新具备国际视野-210916（33页）.pdf

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1、公司开发了新一代 CAR-T 技术，主要包括 CycloCAR 和 Combo-CAR，预计这两项技术可以解决 CAR-T 疗法在实体瘤治疗的一些挑战，为CAR-T 细胞疗法高效治疗实体瘤提供方法。CAR-T 疗法在实体瘤开发成功率较低的原因，上文已有所阐述。针对目前的开发难点，公司设计了 CycloCAR 技术，可通过促进 CAR-T 细胞存活以及 T 细胞和树突状细胞对肿瘤组织的浸润，来提高 CAR-T 细胞在实体瘤的疗效。目前，公司正利用 CycloCAR 开发针对 CLDN18.2、GPC3和间皮素等多个靶点的 CAR-T 疗法，并计划在 2021 年提交至少一个IIT研究申请。共表达

2、 IL-7 和 CCL21，促进肿瘤组织浸润经过 CycloCAR 技术基因改造后的 T 细胞，可同时表达细胞因子 IL-7 和趋化因子 CCL21，公司临床前研究表明，IL-7 可以增强 CAR-T 细胞的 增殖和存活，抑制 CAR-T 细胞的凋亡，CCL21 可以吸引 T 细胞和树突状细胞浸润到肿瘤部位。CCL21 可增加肿瘤部位中的 T 细胞和树突状细胞，这可以克服肿瘤部位的抗原异质性，因为树突状细胞能够通过处理抗原物质并将其呈现给 T 细胞以启动细胞毒性 T 细胞反应，从而促进抗原识别。用 CycloCAR T 细胞治疗可以免除清淋程序，这可能使患者避免清淋的副作用，并可能降低患者不依

3、从的风险。.Combo-CAR 主要是探索 CAR-T 候选产品与其他分子或疗法的最佳组合，以提高实体瘤疗效。公司已探索了各类不同的联合方案，在最先进的Combo-CAR 项目中，公司已在小鼠模型中证明，索拉非尼可以增加CT011 (GPC3 CAR-T 候选产品)的抗肿瘤活性。目前，公司正申请在中国进行研究者发起的试验，以进一步评估该联合疗法对人体的效果。同种异体的 CAR-T 无疑是未来 CAR-T 的重要方向。虽然目前自体CAR-T 已在很多血液瘤种获得了成功，然而自体 CAR-T 的制备一般需要 2 周至 7 周时间，且成功率有限，对于一些疾病进展较快，或清淋预处理后体内不存在有功能

4、T 细胞的患者，自体 CAR-T 无法实现及时给药和有效生产。同种异体 CAR-T 通常从健康人群获得 T 细胞，使 CAR-T 治疗更便于规模生产、降低治疗费用，且可随时用于治疗，此外，来自健康人的 T 细胞制备的CAR-T，在免疫功能等属性上可能优于癌症患者 T 细胞所制备的 CAR-T。然而同种异体 CAR-T 常会受到移植物抗宿主病(GvHD)和宿主抗移植物反应(HvGR)的限制，使异体 CAR-T 细胞无法在体内存活、增殖和持续发挥疗效。注：移植物抗宿主病(GvHD)：是一种潜在的致命性疾病，其中移植的细胞，特别是同种异体 CAR-T 细胞(移植物)将患者的正常组织(宿主)识别为异物，并可能造成致命性组织损伤;宿主抗移植物反应(HvGR)：是一种当患者的免疫细胞将注入的同种异体 CAR-T 细胞识别为异物并排斥它们时发生的状况。