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1、热门减肥增肌靶点调研及非临床研究策略智慧芽生物医药2024年11月前言司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，原本是用于治疗2型糖尿病的药物，但因其减重效果显著，也被用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。然而，司美格鲁肽的使用并非没有风险，其副作用和潜在的健康问题不容忽视。司美格鲁肽的常见副作用包括胃肠道不适（如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲下降、消化不良等）、头晕、乏力、头痛、疲劳等。此外，也有报道使用司美格鲁肽可能增加胰腺炎、胆囊炎、肠梗阻等胃肠道疾病的风险，以及甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险。司美格鲁肽还可能影响肌肉量，导致肌肉容积下降，以及可能引起皮肤松弛等美容问题。图1 如何同时做到减重增肌4司美

2、格鲁肽的减重效果虽然显著，但停药后可能会出现体重反弹现象。此外，快速减重可能会对面部肌肤产生影响，导致面部凹陷、皮肤松弛等“司美格鲁肽脸”现象。在使用司美格鲁肽时，医生和患者需要进行全面评估和监测，确保药物使用的安全性和有效性。同时，减肥和体重管理应采取综合性的方法，包括合理饮食、适量运动等健康生活方式，而不是单纯依赖药物。图2 接受GLP-1 RA治疗后肌肉量明显减少 图片来源:Scholar Rock最新公司介绍后司美时代如何减重也是各大药企关注的焦点。除了GLP-1双靶点（GLP-1/GIP双受体激动剂、GLP-1/GCGR双受体激动剂）、GLP1三靶点（GIP/GLP-1/GCGR三受

3、体激动剂），减重增肌也在吸引着各大药企的关注。有研究表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉。肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险。因此，使用 GLP-1RA后避免肌肉流失成为新的潜力方向。新一代在研减肥药则以“减脂增肌”为目标，靶向Activin-ActRII-ActRI 通路的激活素（Activin）拮抗剂就是其中的领跑者。1232目录第一章 Activin-ActRII-ActRI 通路介绍041.1通路中的关键靶点信息1.2Activin-ActRII-ActRI 通路的作用机制1.3靶向Activin-ActRII-ActRI 通路的疗法第二章 ActRII通路中的

4、重点药物092.1 靶向ActRII的重点药物2.2 靶向生长抑制素（MSTN/GDF8）的重点药物2.3 靶向骨形态发生蛋白的重点药物2.4 靶向INHBE和ALK7的重点药物第三章 其他治疗肥胖以及肌肉流失症的药物203.1 其他治疗肥胖的药物3.2临床上肌肉减少症（Sarcopenia）重点药物第四章 总结273第一章 Activin-ActRII-ActRI 通路介绍5智慧芽热门减肥增肌靶点调研及非临床研究策略报告(2024年11月）1.1Activin-ActRII-ActRI 通路中的靶点信息肌肉生长的负调节因子，包括肌肉生长抑制素、激活素A和其他转化生长因子-（TGF-）超家族成

5、员，作为治疗肌肉萎缩疾病的潜在靶点受到了极大的关注。正在探索的各种药理学方法包括中和循环肌生长抑制素，以可溶性形式捕获循环配体IIB型激活素受体(Fc-ActRIIB)，或阻断骨骼肌细胞上的激活素II型受体(ActRII)等。5激活素、抑制素和肌肉生长抑制素对细胞生长和分化具有广泛的生物学作用。抑制素抑制促卵泡激素(FSHs)的分泌。相反，激活素促进FSH的生物合成和分泌，并参与细胞凋亡、纤维化、炎症和神经发生。肌生长抑制素，也被称为生长和分化因子8(GDF-8)，调节骨骼肌的生长，已成为疾病的治疗靶点，如肌肉萎缩症，肌肉减少症，腰肌萎缩症和糖尿病。6通过TGF-受体的信号通路涉及细胞外配体与

6、II型受体的结合。配体/II型受体复合物通过各自受体的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域磷酸化I型受体。信号进一步传播到细胞中，最初是通过Smad蛋白的磷酸化。I型和II型受体分别是大约55和70 kDa的糖蛋白。两种类型的激活素受体均具有约500个氨基酸残基，都是单次跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，包括具有配体结合活性的富含Cys的胞外结构域（约110个氨基酸残基）、一个跨膜结构域（约26个氨基酸残基）和一个胞内结构域（约360个氨基酸残基）组成。两种受体类型之间的区别是基于激酶结构域内的序列保守性，以及I型受体细胞质区域内高度保守的甘氨酸-丝氨酸富集（GS）结构域的存在。激活素受体样激酶(ALKs)属于I型