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1、胰腺癌:新疗法曙光已现胰腺癌:新疗法曙光已现发布日期:发布日期:2024年年8月月5日日证券研究报告证券研究报告医药行业研究医药行业研究创新药系列创新药系列贺菊颖贺菊颖SAC执证编号:S1440517050001SFC中央编号:ASZ591王云鹏SAC 编号:S1440524070020袁清慧SAC 编号:s1440520030001SFC 编号:BPW879本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国(仅为本报告目的,不包括香港、澳门、台湾)提供。在遵守适用的法律法规情况下,本报告亦可能由中信建投(国际)证券有限公司在香港提供。同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明。核心观点及摘要2核心
2、观点:胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限,2022年国内死亡人数接近新发人数,存在巨大的未满足临床需求。然而,胰腺癌药物开发难度大,一线治疗仍以化疗为主,免疫治疗等手段难以突破,目前Keytruda仅获批用于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者一线治疗,但疗效非常有限,二线治疗方案同样有限,KRAS、Claudin18.2等靶向疗法展现出初步积极数据,建议积极关注后续开发进展及数据更新。胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限。胰腺癌是当前世界范围内死亡率最接近发病率的恶性肿瘤,恶性度高,进展快,转移早,预后差,因此被称为“癌症之王”。据GCO统计,2022年国内胰腺癌年新发约11.9万人,死亡达10.6万人。
3、常见胰腺癌主要由于外分泌细胞形成,其中胰腺导管癌(PDAC)占比约80%,突变类型来看KRAS占比最高,其次为CDKN2A、TP53等。早期治疗以手术为主,体能状况需重点考量。胰腺癌早期症状隐匿,发现时多数已经属于晚期,由于患者身体状况差别较大,具体诊疗方案需通过多科室评估。可切除和边缘可切除胰腺癌仍推荐手术为主,其中可切除胰腺癌术后辅助化疗目前推荐GEM/CAP以及mFOLFIRINOX方案,边缘可切除新辅助目前以FOLFIRINOX以及AG方案为主。晚期1L治疗手段有限,仍以联合化疗为主。目前一线治疗方案仍旧比较有限,多采用以氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他滨为基础的化疗方案。免疫治疗近年来在
4、肿瘤领域应用广泛,但胰腺癌由于其肿瘤微环境的免疫抑制一直以来难以取得突破,目前Keytruda仅获批用于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者。2L+疗法总体较为有限,KRAS突变或迎来突破。二线治疗中,临床选择更加有限,无法为患者带来显著的临床获益,目前普遍mPFS在3个月左右,mOS在6个月左右。Revolution的泛RAS抑制剂RMC-6236对KARS G12x以及泛KAS人群二线治疗效果出色,国内信达CLDN18.2双抗/ADC、乐普TF ADC同样在早期取得较好的结果,有望在未来进一步取得突破。相关公司:胰腺癌存巨大未满足临床需求,信达生物、乐普生物、加科思在该领域有初步积极数据,建议
5、积极关注后续开发进展及数据更新。风险提示:审评不及预期风险,行业政策风险,研发不及预期风险,销售不及预期风险,市场竞争加剧风险 eZaVdXdXfY9WfVaYaQbPaQoMrRtRmQjMnNwOfQnNsMaQrRxOMYmPqRxNoMuN晚期胰腺癌疗法梳理3辅助/新辅助转移型1L转移型2L+AB Science:马赛替尼+吉西他滨(/,/,13m)正大天晴:安罗替尼+派安普利单抗+AG方案(50%,8.8m,13.7m)信达生物:索凡替尼+信迪利单抗+AG方案(50%,/,/)信达生物:信迪利单抗+伊立替康+奥沙利铂(50%,5.9m,10.9m)礼来:雷莫西尤单抗+mFOLFIRI
6、NOX(/,5.6m,10.3m)AZ:替西木单抗+度伐利尤单抗+AG方案(30.3%,5.5m,9.8m)恒瑞:索凡替尼+卡瑞利珠单抗+AG方案(53.6%,9.17m,15.57m)Cornerstone:Devimistat+mFOLFIRINOX(39%,7.8m,11.1m)Panbela:Ivospemin+AG方案(48%,/,14.6m)台湾国立癌症研究所:SLOG(40%,7.5m,12.9m)BMS:顺铂+吉西他滨+帕立骨化醇+纳武利尤单抗+白蛋白结合型紫杉醇(84%,6m,18m)Sumitomo:Napabucasin+AG方案(43%,6.7m,11.43m)Phar
7、macyclics:伊布替尼+AG方案(29%,5.3m,9.7m)OncoMed:Demcizumab+AG方案(/,5.5m,13.2m)Merrimack:Istiratumab+AG方案(39.5%,3.6m,8.9m)默沙东:MK-0482+K药+gem/nab-p(43%,8.5m,15.6m)安斯泰来:Zolbetuximab+AG 方案SOC(NCCN/CSCO)PS:若无特殊标注,则表中所示为【公司:疗法组合(ORR,mPFS,mOS)】资料来源:NCCN,CSCO,各公司公告,中信建投证券 吉西他滨(GME)单药(/,/,5.65m)Celgene:吉西他滨+白蛋白结合型紫
8、杉醇(AG方案)(23%,5.5m,8.5m)UNICANCER:FOLFIRINOX方案(31.6%,6.4m,11.1m)NCIC临床试验组:吉西他滨+厄洛替尼(8.6%,3.75m,6.24m)Taiho:替吉奥(S-1)单药(21.0%,3.8m,9.7m)吉西他滨+顺铂:BRCA/PALB2突变(/,9.7m,16.4m)AZ:奥拉帕利-维持治疗,仅适用于种系BRCA1/2突变(23%,7.4m,18.9m)Ipsen:NALIRIFOX方案(41.8%,7.4m,11.1m)Merrimack:纳米脂质体伊利替康+5-FU/LV(16%,3.1m,6.2m)NTRK基因融合(Ent
9、rectinib)/BRAF V600E突变(Dabrafenib+trametinib)/RET融合(Selpercatinib)乐普生物:MRG004A(80%,5.5m,/)Tesaro:尼拉帕利(/,4.4m,9.1m)BioXcel:Talabostat+帕博利珠单抗(16%,/,/)Cardiff:Onvansertib+伊立替康脂质体+左亚叶酸钙+氟尿嘧啶(19%,5m,/)信达:IBI389(30.4%,/,/)信达:IBI343(40%,/,/)加科思:glecirasib(KRAS G12C:41.9%,5.6m,10.7m)Revolution pharmaceutica
10、ls:RMC-6236(RAS Mutant:mPFS:7.6m;KRAS G12X:mPFS:8.1m)PHAXIAM:Eryaspase(/,3.7m,7.5m,未达到OS主要终点)礼来:Pegilodecakin+FOLFOX(4.6%,2.1m,5.8m,未达到OS主要终点)Acerta Pharma:阿可替尼+帕博利珠单抗(7.9%,1.4m,/,未达到临床试验终点)OngoingPS:AG方案:吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇FOLFIRINOX:氟尿嘧啶(5-FU)+左亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂NALIRIFOX:氟尿嘧啶(5-FU)+左亚叶酸钙+伊立替康脂质体+奥沙利铂SLOG:
11、S-1+亚叶酸+奥沙利铂+吉西他滨S-1:替吉奥,由三种成分组成:替加氟(Tegafur)、吉美拉西尔(Gimeracil)和奥特拉西钾(OteracilPotassium)可切除:GEM/CAP:mOS 28.0个月,5年OS率28%mFOLFIRINOX:mDFS 21.4个月,5年DFS率分别为26.1%,mOS 53.5个月,5年OS率分别为43.2%边缘可切除:FOLFIRINOX:mDFS29.1 个月,mOS 37.7个月 AG:mOS 25.2个月,中位无复发生存期为12.3个月 目录1442早期治疗以手术为主,体能状况需重点考量胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限2L+疗法总体较为
12、有限,KRAS突变或迎来突破5相关公司3晚期1L治疗手段有限,仍以联合化疗为主6风险提示 1胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限 6根据Global Cancer Observatory统计,2022年全球所有癌症新发病例1998万人,ASR(age-standardized rate,年龄标准化发病率/每十万)为196.9,癌症死亡病例974万人,ASR为91.7;其中胰腺癌全球新发51.1万人,ASR为4.7,死亡病例达46.7万人,在所有癌症中位于第6位,ASR为4.2。分地区来看,亚洲占比最高(新发:45.5%,死亡:45.4%),欧洲其次(新发:28.7%,死亡:29.7%),北美占比第三
13、(新发:13.1%,死亡:12.0%)资料来源:GCO,中信建投证券图:2022年全球癌症新发死亡统计胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限胰腺癌侵袭性高,死亡数位居前列新发人数死亡人数 7根据Global Cancer Observatory统计,2022年中国所有癌症新发病例482万人,ASR(age-standardized rate,年龄标准化发病率)为201.6,癌症死亡病例257万人,ASR为96.5;胰腺癌年新发11.9万人,ASR为4.4,死亡病例达10.6万人,死亡率位列所有癌症第6位,ASR为3.9。其中男性发病率高于女性,呈现出一定的性别差异。根据SEER统计,近年来胰腺癌新发病
14、例呈上升趋势。美国胰腺癌的总体死亡人数已超过乳腺癌,成为其癌症死亡的第3大常见原因,且这种变化倾向普遍存在于发达国家和经济增长较快的发展中国家。资料来源:GCO,中信建投证券图:2022年国内癌症ASR统计图:2022年国内不同性别癌症发病率ASR统计国内胰腺癌死亡率呈上升趋势胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限 8多数胰腺癌诊断时已处于晚期资料来源:National Cancer Institute,中信建投证券胰腺癌是当前世界范围内死亡率最接近发病率的恶性肿瘤,恶性度高,进展快,转移早,预后差,因此被称为“癌症之王”。根据美国SEER统计,2014-2020年美国胰腺癌5-Year Relati
15、ve Survival仅为12.8%,根据诊断时的癌症分期,除6%的患者未知阶段外,51%的患者确诊时癌症已经为晚期(Distant);29%的患者为中期(Regional),即侵犯到器官周围或存在淋巴结转移;仅有14%的患者为早期胰腺癌(Localized),即肿瘤仍局限于胰腺内。胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限44.00%16.20%3.10%10.60%0%20%40%60%80%100%LocalizedReginolDistantUnknown图:胰腺癌5年生存率14.00%29.00%51.00%6.00%LocalizedConfined to Primary siteRegino
16、lSpread to RegionalLymph NodesDistantCancer HasMetastasizedUnknownUnstaged图:胰腺癌不同分期比例 9胰腺为混合性分泌腺体,分为外分泌腺和内分泌腺两部分。外分泌腺由腺泡和腺管组成,腺泡分泌胰液,腺管是胰液排出的通道。内分泌腺由大小不同的细胞团胰岛组成。根据病理分型,胰腺癌主要分为外分泌型肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。外分泌胰腺癌约有95%为腺癌,通常始于胰腺导管,称为胰腺导管腺癌(PDAC),其他不太常见的有腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、巨细胞未分化癌等。胰腺神经内分泌肿瘤发病率较低,恶性程度也略低,五年存活率在50%-80%
17、之间。在我国最常见的是胰岛素瘤,约占80%85%,其次为无功能胰岛细胞瘤,占15%,胃泌素瘤3%,血管活性肠肽瘤和胰高血糖素瘤分别约占0.5%。常见胰腺癌主要由于外分泌细胞形成资料来源:American Cancer Society,SCLINIC,DXY,中信建投证券外分泌型肿瘤99%胰腺神经内分泌肿瘤1%胰腺导管腺癌(PDAC)80%其他20%胰岛素瘤8085%无功能胰岛细胞瘤15%其他(包括胃泌素瘤,血管活性肠肽瘤等)4%胰腺癌图:胰腺癌分类胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限 10胰腺癌突变谱较多,其中KRAS居首资料来源:Acta Pharmacologica Sinica,中信建投证券胰
18、腺癌最常见的主要驱动基因包括KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4/DPC4等。KRAS突变:KRAS蛋白是一种小GT酶,负责与细胞膜生长因子受体相互作用并控制多种信号通路和细胞过程的切换。KRAS致癌基因密码子12的点突变阻止了从GTP到GDP的转化,导致下游信号通路的组成性激活,从而致癌。CDKN2A突变:细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A,通过直接或间接靶向CDK4/6-细胞周期蛋白从而调节细胞周期。TP53突变:TP53基因编码p53蛋白,p53蛋白通过其DNA结合域与特定序列结合,调节下游分子的转录,从而在各种生物过程中发挥其功能,包括细胞周期、线粒体呼吸、细胞代谢等。该突变为癌
19、细胞在轻度应激环境中增殖和存活提供了绝佳机会。SMAD4突变:SMAD4又称为DPC4,在介导TGF-信号传导中起着关键作用。TGF-/SMAD4信号通路通过促进细胞周期停滞、凋亡和DNA损伤修复来介导癌细胞的生长,而SMAD4的基因改变削弱了TGF-通路的肿瘤抑制功能。77%63%22%16%15%7%7%6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%KRASTP53SMAD4 CDKN2ATTNMUC16RNF43GNAS占比胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限图:胰腺癌主要突变基因 11KRAS类型丰富,G12D占比最高资料来源:Seminars in Oncology,中信建
20、投证券临床样本的基因分析表明,KRAS 突变是胰腺上皮内瘤变(PanIN)1 期的早期症状。CDKN2A、TP53 和 SMAD4 的突变与 PanIN 的进展和侵袭性 PDAC 的发展有关。因此胰腺癌中KRAS突变占比最高,在不同研究中这一比例有所不同,多数在85%左右。KRAS基因编码Ras家族小GT酶的一个成员。Ras基因的绝大多数突变都位于G12、G13 和 Q61三个热点残基,它们的错义突变会损害Ras GTPase 的活性,并将Ra 蛋白锁定在 GTP 结合的活性状态。目前,还没有针对大多数 Ras 基因突变肿瘤的有效靶向疗法。Ras 基因突变通常是与预后不良和对其他靶向药物反应不
21、佳相关的生物标志物。根据cBioPortal 数据库中的公开数据,通过来自四项大型胰腺癌研究的 665 个 KRAS 突变肿瘤样本可以看出,胰腺癌中KRAS G12D占比最高,达到39%,其次是KARS G12V,占比达32.5%。胰腺癌恶性程度高,诊疗手段有限G12V32.5%G12R16.91%G12D38.77%G12C1.68%Q61H4.75%其他5.74%图:胰腺癌发病过程及基因突变图:胰腺癌KRAS突变分类 2早期治疗以手术为主,体能状况需重点考量 13早期治疗以手术为主,体能状况需重点考量胰腺癌诊疗需多学科介入资料来源:NCCN,CSCO,中信建投证券胰腺癌早期没有明显症状,可
22、能仅仅表现为上腹部不适、隐痛或者腹泻,因此往往就诊时已经是中晚期。而胰腺癌患者常具有营养不良、疼痛、黄疸以及炎症等特点,无论是NCCN亦或CSCO都强调了胰腺癌诊疗中多学科诊疗(MDT)的作用,指出应由多个学科专家共同分析患者的临床症状、体征、影像、病理、分子检测等资料,在对患者的体能状态、疾病诊断、分期、侵犯范围、发展趋向和预后等做出全面的评估后,进行对应的治疗方式的制定。胰腺癌与其他肿瘤相比,患者体能状况评估对整个治疗策略的制订影响更大。全面体能状态评估应该包括体能状态评分(performancestatus,PS)、疼痛、胆道梗阻和营养状况等4个方面。CSCO中指出的体能状态良好标准包括
23、:1)ECOG评分2分;2)疼痛控制良好,疼痛数字分级法(NRS)评估值3;3)胆道通畅;4)体重稳定。图:胰腺癌示意及分期 14早期治疗以手术为主,体能状况需重点考量胰腺癌MDT诊疗流程资料来源:胰腺癌综合诊治中国专家共识,中信建投证券 15早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐参考肿瘤及体能状况决定早期治疗方案资料来源:NCCN,CSCO,中信建投证券胰腺癌在治疗上根据癌症向附近血管的生长情况可分为可切除、临界可切除以及局部进展晚期胰腺癌,其中可切除及临界可切除组进一步根据患者体能状况是否良好确认是否可以耐受手术。而局部晚期胰腺癌多数无法进行手术,主要由于肿瘤侵犯或者接触大范围肠系膜上
24、静脉/动脉导致肿瘤难以切除,也无法随后修复血管。I级推荐级推荐II级推荐级推荐III级推荐级推荐可切除胰腺癌可切除胰腺癌体能状态良好体能状态良好1.根治性手术2.术后辅助化疗1.新辅助治疗2.辅助放疗根治性放疗体能状态较差体能状态较差1.穿刺活检明确病2.晚期姑息化疗3.最佳支持治疗减症放疗1.根治性放疗2.介入治疗临界可切除胰腺临界可切除胰腺癌癌体能状态良好体能状态良好1.穿刺活检明确病理2.参加临床研究3.最佳支持治疗4.如存在黄疸,介入治疗解除黄疽 5.新辅助治疗6.外科手术治疗1.姑息性化疗2.根治性放疗1.诱导治疗控制后,不可逆电穿孔消融治疗2.介入治疗体能状态较差体能状态较差1.穿
25、刺活检明确病理2.最佳支持治疗3.如存在黄疸,介入治疗解砗除黄疽 4.姑息性化疗1.减症放疗2.介入治疗1.根治性放疗2.参加临床研究局部晚期胰腺癌局部晚期胰腺癌体能状态良好体能状态良好1.穿刺活检明确病理2.参加临床研究 3.最佳支持治疗1.转化性化疗2.转化性放化疗3.同步放化疗或序贯放化疗1.诱导治疗控制后不可逆电穿孔消融治疗2.化疗联合电场疗法3.减症放疗体能状态较差体能状态较差1.穿刺活检明确病理2.如存在黄疸,介入治疗解除黄疸3.最佳支持治疗1.参加临床研究2.晚期姑息化疗介入治疗图:胰腺癌手术分组及疗法 16早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐新辅助治疗尚未在可切除胰腺癌中
26、纳入推荐资料来源:Lancet,中信建投证券目前对于可切除胰腺癌,新辅助治疗还没有纳入推荐,但在临床研究中的探索和应用日趋增加,也可考虑用于一些高危患者(高CA19-9、全身症状或淋巴结疾病)。柳叶刀对目前部分用于可切除胰腺癌的新辅助临床试验进行汇总,可以看出在仅入组可切除胰腺癌患病组几乎均没有OS获益,其中NEONAX实验是一项以DFS-R为终点的随机II期研究,在ITT人群中,A组和B组的18个月DFS-R分别为28.7%和19.3%,未达到55%的预设终点,中位无病生存期(mDFS)分别为11.4个月和5.9个月。表:可切除胰腺腺癌部分新辅助研究临床试验患者群体组别新辅助化疗周期患者数完
27、成新辅助化疗的ITT患者mOS/mSWOG 1505可切除新辅助mFOLFIRINOX 对照新辅助吉西他滨加白蛋白紫杉醇6vs355vs4746(84%)vs40(85%)23.6vs23.2Prep-02/JSAP-05可切除和临界可切除新辅助吉西他滨加S-1对照手术2vsNA182vs180Not reported36.7vs26.6NEONAXa可切除新辅助吉西他滨加白蛋白紫杉醇对照手术2vsNA59vs5953(90%)25.5vs16.7PREOPANC-1可切除和临界可切除新辅助吉西他滨和放疗对照手术3vsNA119vs12781(68%)15.7%(20.5)bvs 14.3%(
28、6.5)PANACHE01PRODIGE48可切除新辅助mFOLFIRINOX vs 新辅助FOLFOX vs手术4vs4vsNA70vs50vs2662(88%)vs42(84%)30.6vs31.3vs 36PREOPANC-2可切除和临界可切除新辅助全剂量 FOLFIRINOX 对照新辅助吉西他滨和放疗8vs3185vs184115(62%)vs149(81%)21.9vs21.3NORPACT-1可切除新辅助全剂量 FOLFIRINOX 对照手术4vsNA77vs6336(46%)25.1vs38.5注:a:未达到主要终点;b:5年OS率;FOLFIRINOX=氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替
29、康和奥沙利铂。FOLFOX=氟尿嘧啶,亚叶酸和奥沙利铂 17PREOPANC是一项多中心、随机对照 III期临床试验,纳入246名可切除和临界可切除胰腺癌患者,按1:1随机分配到新辅助放化疗组和直接手术组。新辅助化放疗组接受三个周期的吉西他滨联合第二个周期内进行的15次分次总量36Gy的放疗。重新分期后,患者接受手术,然后进行四个周期的辅助吉西他滨治疗。直接手术组的患者在手术后接受六个周期的辅助吉西他滨治疗。该试验的主要终点是总生存期(OS)。2013年4月24日至 2017年7月25日期间,246 名符合条件的患者被随机分配接受新辅助放化疗(n=119)和前期手术(n=127)。中位随访59
30、个月时,新辅助放化疗组的OS优于前期手术组(HR,0.73;95%CI,0.56-0.96;P=0.025)。尽管中位生存期的差异仅为1.4个月(15.7个月vs 14.3个月),但新辅助放化疗组的5年OS率为20.5%,直接手术组为6.5%(95%CI,3.1-13.7)。与直接手术相比,新辅助治疗对可切除和临界可切除胰腺癌患者具有长期生存获益。5 年OS 率显示出14%的临床相关改善。新辅助放化疗组有62例患者(52%)发生严重不良事件,直接手术组有52例患者(41%)发生严重不良事件(P=.0.096)。两组主要手术并发症和术后死亡率无差异。新辅助放化疗OS率改善较多资料来源:ASCO,
31、中信建投证券图:PREOPANC临床结果早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐 18早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐吉西他滨联合卡培他滨纳入辅助治疗推荐资料来源:Lancet,中信建投证券ESPAC-4是一项关于吉西他滨(GEM)和卡培他滨(CAP)辅助联合化疗对比吉西他滨单药治疗胰腺导管腺癌患者的多中心、国际、开放标签随机对照III 期试验。患者在手术后 12 周内被随机分配(根据R0/R1 切除边缘状态和国家/地区分层),分别进行6次 4 周周期的单独IVGEM 或GEM 联合口服CAP。主要终点是总生存期,次要终点包括毒性、无复发生存期、2年和5年生存期等。2016年ASC
32、O披露数据显示,在2008年11月10日至2014年9月11日期间,732 名患者被随机分配。Cut off日期2016年3月2日,mOS在GEM/CAP组为28.0个月,GEM组为25.5个月(HR=0.82 95%CI,0.68 0.98),366例GEM患者中196例报告了共481起3/4级不良事件,359例GEM/CAP患者中226例报告了608起3/4级不良事件。2020年ASCO公布了ESPAC-4 5年随访数据,中位随访时间60个月,总死亡人数531人,其中GEM组死亡280人,GEM/CAP组死亡251人。接受GEM/CAP或者GEM治疗的患者的mOS分别为27.7和26.0。
33、GEM组的五年生存率为20%,GEM/CAP的5年生存率为28%(HR=0.84 95%CI,0.70 0.99)。图:ITT人群OS K-M曲线(ASCO2016)SOC(NCCN/CSCO)19早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐mFOLFIRINOX辅助治疗优于吉西他滨单药资料来源:JAMA,中信建投证券PRODIGE 24/CCTG PA6临床试验是一项多中心、随机、III期临床,评估了mFOLFIRINOX方案在胰腺癌术后患者中的应用,患者需要在随机分组前12周内完成R0或R1切除。1:1接受mFOLFIRINOX辅助治疗或吉西他滨辅助治疗。研究的主要终点为DFS,次要终点包括
34、OS、无转移生存期、肿瘤特异性生存期和安全性。截止2021年6月28日,中位随访69.7个月后,意向治疗(ITT)人群中有367例患者出现疾病进展。mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位DFS分别为21.4个月和12.8个月(HR=0.66;P0.001),两组患者的5年DFS率分别为26.1%和19.0%。mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位OS分别为53.5个月和35.5个月(HR=0.68;P0.001),两组患者的5年OS率分别为43.2%和31.4%。mFOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位无转移生存期分别为29.4个月和17.7个月(HR=0.64;P0.001)mFO
35、LFIRINOX组和吉西他滨组的3-4级不良事件发生率分别为75.9%和52.9%,其中4级不良事件发生率分别为12.2%和12.0%。mFOLFIRINOX方案的安全性低于吉西他滨,但总体可控,经长期随访后仍未发现新的安全性信号。图:ITT人群DFS K-M曲线图:ITT人群OS K-M曲线SOC(NCCN/CSCO)20通过对2011年4月1日至2016年11月30日期间接受胰腺导管腺癌手术联合或不联合FOLFIRINOX新辅助治疗的患者研究得出,接受FOLFIRINOX 后 CA19-9 从 145 U/mL(IQR 28 至 500)降至 26 U/mL(IQR 11 至 71)(P
36、0.001)。新辅助治疗后肿瘤大小从3.1 cm(IQR 2.6-4.0)减小到2.4 cm(IQR 1.6-3.5)(P 0.001),有效控制了肿瘤大小。与直接进入手术室的可切除肿瘤患者相比,接受新辅助FOLFIRINOX治疗的BR/LA PDAC患者从诊断时起的DFS和OS明显更好DFS:29.1个月(IQR 15.6至NR)vs 13.7个月(7.2至23.0),P 0.001;OS:37.7 个月(IQR 23.0 至 55.5)vs 25.1 个月(15.4 至 NR),P=0.01。从手术时间来看,接受FOLFIRINOX治疗患者的DFS也比直接进入手术室的患者更长20.7个月(
37、IQR 6.5至NR)比13.4个月(IQR 7.0至22.0)。接受FOLFIRINOX治疗的患者的中位术后OS更长,但无统计学意义31.5个月vs 24.6个月。FOLFIRINOX 方案成为临界可切除新辅助推荐资料来源:Annals Of Surgery,中信建投证券图:FOLFIRINOX 方案DFS及OS情况早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐SOC(NCCN/CSCO)21AG方案成为临界可切除新辅助推荐资料来源:AGS,中信建投证券NAC-GA是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验,共纳入61名边缘可切除胰腺癌患者(BRPC),在每一周期的第 1、8 和15 天接受白
38、蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨(GnP-NAT)(nab-紫杉醇125mg/m2和吉西他滨 1000 mg/m2)新辅助治疗。主要终点是总生存时间(OS)。截至2021年10月12日,中位总生存期为25.2个月(90%CI 20.4,34.8)。中位无复发生存期为12.3个月(95%CI 9.4,16.7),估计5年无复发生存率为12.5%(95%CI 5.8%,26.6%)。对于手术后生存时间(n=45),中位总生存期为28.6个月(95%CI 21.0,NA),中位无复发生存期为12.4个月(95%CI 8.4,17.0)。接受胰腺切除术的患者复发率为 84%,而参加本研究的患者复发率为62%
39、。本试验3、4级不良事件的总体发生率为73.8%,这些不良事件中大部分为预期的中性粒细胞减少症(n=40)。本研究中有一例与治疗相关的死亡,除此之外,没有发生危及生命的严重不良事件,例如4级意外非血液毒性或伴有发热和出血的4级血液毒性,其他不良事件总体在预期范围内。图:Kaplan-Meier中位总生存期(左)和中位无复发生存期(右)曲线早期治疗仍以手术为主,辅助治疗逐渐纳入推荐SOC(NCCN/CSCO)3晚期1L治疗手段有限,仍以联合化疗为主 23吉西他滨:mPDAC患者一线化疗最基础的药物1996年美国学者进行了吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的注册研究。随机将卡氏体能状态评分为50分以上12
40、6例晚期胰腺癌患者分为吉西他滨单药组或5-FU单药组。主要终点为临床受益反应(CBR)。结果显示,吉西他滨组CBR达23.8%,显著优于5-FU组的4.8%(P0.0022)。此外,吉西他滨组的总生存期5.65个月显著优于5-FU组的4.41个月(P0.0025)。随访1年时,吉西他滨组仍有18%的患者生存,而5-FU组1年生存率仅为2%。两种药物在整个研究期间的耐受性一般都很好,血液学毒性的发生率很低。6.9%的吉西他滨患者和3.3%的5-FU患者报告了WHO 4级中性粒细胞减少症(粒细胞计数 500/ML)。25.9%的吉西他滨患者和4.9%的 5-FU治疗患者出现3级和4级中性粒细胞减少
41、症。两个治疗组均未出现严重感染,且两组均未观察到4级血小板减少症。吉西他滨组WHO 3级或4级贫血的发生率为9.7%,5-FU组为 0%。改善晚期PDAC患者生存率和临床获益资料来源:ASCO,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:GEM单药 mOS数据图:GEM单药 mPFS数据 24AG方案:一线使用最广泛的化疗方案MPACT研究是一项大型随机对照的III期临床研究,对比了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇(AG组)和吉西他滨单药(GEM单药组)在转移性胰腺癌患者中的效果,研究结果于2013年发表在NEJM上。研究一共纳入了861例卡氏体能状态评分为70分及以上患者按照1:1比例随机分配至白蛋
42、白紫杉醇联合吉西他滨治疗组(AG组:431例)和吉西他滨单药组(GEM组:430例)。转移性PDAC患者应用AG方案与GEM单药的mOS分别为8.5个月 vs 6.7月(HR=0.72);mPFS分别为5.5个月 vs 3.7个月(HR=0.69);ORR分别为23%vs 7%。最常见的 3 级或更高级别不良事件是中性粒细胞减少症(AG组为 38%,GEM组为 27%)、疲劳(17%和 7%)和神经病变(17%和 1%)。两组患者中发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为 3%和 1%。在AG组中,3 级或更高级别的神经病变在中位 29 天内改善为 1 级或更低级别。MPACT研究:AG优于吉西他
43、滨单药资料来源:NEJM,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:MPACT mOS数据图:MPACT mPFS数据 25FOLFIRINOX方案:体能状态良好PDAC患者的1L化疗方案2011年,NEJM上发表了一项大型III期临床试验的研究结果,该研究对比了FOLFIRINOX方案与GEM单药方案治疗转移性胰腺癌的效果。研究一共纳入了ECOG评分01分的转移性胰腺癌患者共342例。主要终点是总生存期。截止2010年4月16日,FOLFIRINOX 组中位总生存期数11.1个月,吉西他滨组为6.8个月(HR=0.57;95%CI:0.45-0.73;P0.001)。FOLFIRINOX
44、组中位无进展生存期为6.4个月,吉西他滨组为3.3个月(HR=0.47;95%CI:0.37-0.59;P0.001)。FOLFIRINOX 组客观缓解率为 31.8%,吉西他滨组为11.3%。吉西他滨组79.9%的患者在12个周期(6个月)前出现疾病进展,FOLFIRINOX组为54.6%。但总体不良反应发生率仍较高,FOLFIRINOX 的3级或4级中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、感觉神经病变以及 2 级脱发的发生率均高于吉西他滨单药。FOLFIRINOX 相比AG具有生存优势,但毒性较大资料来源:NEJM,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:FOLF
45、IRINOX mOS数据图:FOLFIRINOX mPFS数据 26替吉奥(S-1):为1L mPDAC晚期患者提供口服替代治疗2011年ASCO年会上日本学者报道了期GEST研究,共入组ECOG评分为0或1的834例初治局部晚期或转移性胰腺癌患者,随机进入吉西他滨单药对照组、替吉奥单药组(非劣效性比较)和吉西他滨联合替吉奥组(GS,优效性比较)。主要研究终点为OS。在总共 834 名入组患者中,GEM组的中位总生存期为 8.8 个月,S-1 组的中位总生存期为 9.7 个月,吉西他滨加 S-1 组的中位总生存期为10.1 个月。S-1不劣于吉西他滨(HR=0.96;97.5%CI,0.78-
46、1.18;非劣效性 P0.001),而GEM+S-1的优越性则未得到证实(HR=0.88;97.5%CI,0.71-1.08;P=0.15)。GEM组的ORR为13.3%,S-1组的ORR为21.0%,GS组的ORR为29.3%。研究整体耐受性良好,GEM+S-1组的血液学和胃肠道毒性较吉西他滨组更严重GEST:S-1 单药治疗在ORR上不劣于GEM,且耐受性良好资料来源:ASCO,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:GEST mOS数据图:GEST mPFS数据 27奥拉帕利:维持治疗PFS 获益未转化为最终的 OS 获益POLO是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入具有gB
47、RCAm的转移性胰腺癌患者,且患者已经接受16周的一线铂类药物方案治疗,未出现进展。受试者3:2随机分配至O组(奥拉帕利,300 mg bid 维持治疗)或 P组(安慰剂对照);治疗从末次铂类药物化疗后48周后开始,直至出现进展或不可接受的毒性。主要研究终点为无进展生存期(PFS)。2022ASCO公布最终OS结果,154名患者被随机分组并被分配到试验干预组(92 名接受奥拉帕利治疗,62 名接受安慰剂治疗),研究者评估的mPFS在奥拉帕利组为6.7个月,安慰剂组为3.7个月(HR=0.49;95%CI:0.33至0.73;P=0.0004),未观察到具有统计学意义的OS获益(中位数 19.0
48、 个月 vs 19.2 个月;HR=0.83;95%CI:0.56 至 1.22;P=0.3487)。奥拉帕利组和安慰剂组的3级或更高级别不良事件发生率分别为40%和 23%;分别有5%和2%的患者因不良事件停止了试验。POLO:首个基于生物标志物的靶向治疗显著获益的III期临床研究资料来源:ASCO,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:POLO mOS数据图:POLO mPFS数据 28NALIRIFOX方案:有望成为转移性胰腺癌一线新选择NAPOLI3研究是一项随机、多中心、开放标签、阳性药物对照试验,共纳入了770例既往未接受过化疗的ECOG评分为0或1的转移性胰腺癌患者,旨在评
49、估NALIRIFOX方案对比白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨(AG方案)治疗先前未经治疗的mPDAC患者的疗效和安全性。研究的主要终点为OS,次要终点为PFS和ORR。NALIRIFOX组和AG组的中位OS分别为11.1个月(95%CI:10.012.1)和9.2个月(95%CI:8.310.6)(HR=0.84,95%CI:0.710.99,P=0.0403),中位PFS分别为7.4个月(95%CI:6.07.7)和5.6个月(95%CI:5.35.8)(HR=0.70,95%CI:0.590.85,P=0.0001),ORR分别为41.8%(95%CI:36.846.9)和36.2%(95%C
50、I:31.441.2)。安全性方面,接受NALIRIFOX治疗的370名患者中有322 名(87%)出现了3级或更高级别的治疗引起的不良事件,接受AG治疗的379名患者中有326名(86%)出现了3级或更高级别的治疗引起的不良事件;NALIRIFOX组有6名(2%)患者出现了治疗相关死亡,AG组有8名(2%)患者出现了治疗相关死亡。NAPOLI3:NALIRIFOX不失为减毒增效的治疗选择资料来源:Lancet,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:NAPOLI3 mOS数据图:NAPOLI3 mPFS数据 29mPDAC主要一线疗法对比对III期试验进行汇总分析,这些试验将FOLFIR
51、INOX、NALIRIFOX和GemNabP定义为晚期PDAC的最佳1L Tx选择。从每项试验的Kaplan Meier图中检索个体患者的结局,并在评估数据重建准确性后进行分析。共纳入1372例接受FOLFIRINOX(n=171)、NALIRIFOX(n=383)和GemNabP(n=818)治疗的患者。与FOLFIRINOX6.4个月,HR 1.48(95%CI 1.21-1.82),p0.001 和 GemNabP 5.6 个月,HR 1.45(95%CI 1.24-1.70),p=p0.001 相比,NALIRIFOX治疗患者的中位PFS明显更长(7.4m)。NALIRIFOX 还提供
52、了明显更高的ORR 42%vs 32%(FOLFIRINOX)vs 29%(GemNabP),p.001。GemNabP mOS较差9.2个月,HR 1.25(95%CI 1.07-1.46),p=0.005,但与FOLFIRINOX 11.1个月,HR 1.12,(95%CI 0.88-1.43),p=0.344和NALIRIFOX(11.1个月)之间没有观察到显著性差异。在G3/4事件中,NALIRIFOX的腹泻发生率较高,周围神经病变、血小板减少症和中性粒细胞减少症发生率较低,发热性中性粒细胞减少症发生率上没有显著差异。NALIRIFOX 可能提供更好的 ORR 和 PFS,但OS没有差
53、异资料来源:ASCO,中信建投证券3/4 毒性(%)吉西他滨加白蛋白结合紫杉醇(n=818)NALIRIFOX(n=383)FOLFIRINOX(n=171)P 值贫血15.210.57.80.01中性粒细胞减少症31.414.145.2.001发热性中性粒细胞减少症2.92.45.40.158血小板 减少8.40.89.0.001腹泻5.120.312.7.001周围神经病变11.53.29.0.001表:主要疗法安全性对比 30gBRCA/PALB2突变胰腺癌可联用顺铂一项开放标签、随机、多中心、双臂 II 期试验,以研究顺铂和吉西他滨联合或不联合维利帕尼治疗gBRCA/PALB2突变PD
54、AC。研究共纳入50名患者,A组接受吉西他滨+顺铂+维利帕尼,B组接受吉西他滨+顺铂的治疗,主要终点是使用Simon两阶段设计分别评估 A 组和 B 组的缓解率(RR)。次要终点是无进展生存期、DCR、OS、安全性和相关分析。截止2019年7月31日,A组的RR为74.1%,B组的RR为65.2%,两组都超过了预先设定的活动阈值。A组的DCR为100%,B组的DCR为78.3%。A组的mPFS为10.1个月,B组为9.7个月。A组的mOS为15.5个月,B组的为16.4个月。A组与B组的3-4级血液学毒性分别为中性粒细胞减少症为13例(48%)对7例(30%),血小板减少症为15例(55%)对
55、2例(9%),贫血为14例(52%)对8例(35%)。顺铂联用吉西他滨是晚期BRCA/PALB2突变PDAC的有效治疗方案,而联用维利帕尼未明显改善RR。吉西他滨联用顺铂为gBRCA/PALB2突变胰腺癌有效方案资料来源:J Clin Oncol,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:mOS Kaplan-Meier 曲线图:mPFS Kaplan-Meier 曲线 31MSI-H/dMMR 胰腺癌患者可选择免疫疗法在一项纳入989例PDAC患者的Meta分析表明,PD-L1高表达与不良OS显著相关。但是胰腺癌肿瘤细胞分泌如CCL2和GMCSF等分子,会将免疫抑制细胞(肿瘤相关巨噬细胞和
56、髓源性抑制细胞)招募至肿瘤微环境中。此外,成纤维细胞分泌的纤维活化蛋白-a(FAP-a)也具有免疫抑制的作用,因此免疫疗法在胰腺癌中应用一直比较有限,目前仅有K药推荐用于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者。KEYNOTE-158招募了233 名 MSI-H/dMMR 非结直肠癌患者,包括子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌和卵巢癌等。其中胰腺癌患者22人,截止2018 年 12 月 6 日,ORR为18.2%(1人CR,3人PR),mPFS 2.1个月(95%CI:1.9-3.4),mOS为4个月(95%CI:2.1-9.8),mDOR 14.3个月(95%CI:8.1-16.0+)。K药在
57、MSI-H/dMMR患者中疗效较为有限资料来源:HBPD,J Clin Oncol,中信建投证券SOC(NCCN/CSCO)图:PDAC高度免疫抑制肿瘤微环境图:PDAC内在免疫逃逸特性 32Cornerstone:Devimistat+mFOLFIRINOXDevimistat+mFOLFIRINOX临床I期展现一定疗效资料来源:Lancet Oncology,中信建投证券一项临床I期试验,探索Devimistat+mFOLFIRINOX在胰腺癌一线患者的疗效及安全性。ECOG评分01。Devimistat靶向线粒体能量代谢,导致线粒体酶活性和氧化还原状态变化,进而导致肿瘤细胞凋亡、坏死和自
58、噬细胞。18位接受最高剂量治疗的患者中,11例(61%)达到PR。该方案的探索结果2017年在柳叶刀肿瘤发表后并未有后续。图:Devimistat+mFOLFIRINOX方案胰腺癌一线临床结果 33正大天晴:安罗替尼+派安普利单抗+AG方案安罗+PD1+AG在临床II期展现一定疗效资料来源:Sig Transduct Target Ther,中信建投证券一项II期临床试验,评估派安普利单抗和安罗替尼与白蛋白紫杉醇/吉西他滨(PAAG)方案在mPC一线治疗中的疗效和安全性,纳入了来自中国四家医院的66例患者,患者接受派安普利单抗:200 mg,IV,D1;安罗替尼:12 mg,口服,QD,D1-
59、14;白蛋白紫杉醇:125 mg/m,IV,D1、8;吉西他滨:1.0 g/m,IV,D1、8,治疗周期为21天。主要终点为客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR),次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。在66例接受疗效评估的患者中,ORR为50.0%(33/66),DCR为95.5%(63/66),中位PFS为8.8个月(95%CI,8.111.6),中位OS为13.7个月(95%CI,12.4至未达到)。所有患者均出现不良反应,最常见的不良反应包括贫血、白细胞减少、疲劳和皮疹,3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为39.4%,其中最常见的是中性粒细胞减少和白
60、细胞减少。图:安罗替尼+派安普利单抗+AG方案胰腺癌一线临床结果 34恒瑞医药/和黄医药:索凡替尼+卡瑞利珠+白紫+S1方案索凡替尼+PD1+白紫+S1在临床II期展现一定疗效资料来源:ASCO,中信建投证券索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇及S-1方案作为mPDAC一线治疗的Ib/II期临床研究在2023ASCO年会上发布。6例患者入组b期,RP2D为索凡替尼200mg。截至2023年1月10日,28例患者入组期,27例患者可评估疗效(14例在NASCA组,13例在AG组)。NASCA组的ORR为55.0%(11/20),AG组的ORR为23.1%(3/13)。肝转移患者接受NASCA治
61、疗的ORR显著高于无肝转移患者(90.0%vs 20.0%,p=0.0017)。在中位随访8.9个月时,NASCA组中位PFS为8.8个月(95%CI:5.5-12.0),AG组中位PFS为5.8个月(95%CI:1.5-10.1)。在接受NASCA治疗的所有级别患者中,最常见的不良事件是中性粒细胞减少(55.0%)、肝毒性(45.0%)、神经病变(35.0%)和腹泻(15.0%)。4例患者(20.0%)出现免疫相关不良反应,伴有3级肝毒性。除了肝毒性和腹泻外,两组的安全性相当。图:索凡替尼+卡瑞利珠单抗+白紫+S-1方案胰腺癌一线临床结果 35默沙东:MK-0482+K药+gem/nab-p
62、展现一定疗效MK-0482+K药+gem/nab-p在临床I期展现一定疗效资料来源:ASCO,中信建投证券ILT3是表达在单核细胞骨髓细胞(包括耐受性树突状细胞和骨髓源抑制细胞)上的抑制受体,与多种肿瘤的肿瘤微环境中的免疫耐受和T细胞抑制有关,MK-0482是针对ILT3的人源化IgG4单抗。在一项临床1期研究扩增队列中初始PDAC患者使用MK-0482联合帕博利珠单抗和gem/nab-p进行治疗。37个患者接受治疗,中位随访13 个月(range 8.9-18.9),中位年龄65 岁(range,39-77),ECOG PS 1(65%)。经确认ORR达43%(16/37),DCR为84%(
63、31/37),mDOR 达到8.5个月(range,3.7-17.8+).mPFS为8.5个月(95%CI,5.7-12.3),mOS为15.6 个月(10.5-22.1);12-月 PFS 和 OS 率 为 35%以及60%。安全性方面,Grade 3 or 4 TRAEs为73%,无TRAE导致的死亡。Grade 3 免疫相关 AEs 为14%,无grade 4/5 事件。图:MK-0482+K药+gem/nab-p方案胰腺癌一线临床结果 42L+疗法总体较为有限,KRAS突变或迎来突破 37NAPOLI-1是一项随机对照多中心开放标签3期试验,纳入KPS70且经组织学或细胞学证实的胰腺外
64、分泌腺癌患者分别进行纳米脂质体伊利替康+5-FU/LV和5-FU/LV。患者的前线情况为既往基于吉西他滨的治疗失败的转移性胰腺癌。主要测量结果是通过盲法独立中心评估的总生存期(OS),无进展生存期(PFS),客观缓解率(ORR)等。2019年EJC公布了NAPOLI-1 3期研究的最终总生存期分析结果,截止时间为2015年11月16日。纳米脂质体伊利替康组mOS为6.2月,安慰剂组为4.2月(HR=0.75)。12个月OS率,纳米脂质体伊利替康组为26%,安慰剂为16%。纳米脂质体伊利替康组mPFS为3.1月,安慰剂组为1.5月(HR=0.57)。纳米脂质体伊利替康组ORR为16%,安慰剂为1
65、%。治疗相关不良反应中大于或等于3级的严重不良反应的比例,纳米脂质体伊利替康组主要为中性粒细胞减少(27.4%)、疲劳(13.7%)、腹泻(12.8%)、呕吐(11.1%)。纳米脂质体伊利替康+5-FU/LV二线效果优秀资料来源:EJC,中信建投证券图:nal-IRI+5-FU/LV OS情况图:nal-IRI+5-FU/LV PFS情况SOC(NCCN/CSCO)2L+疗法总体较为有限,RAS突变或迎来突破 38HR-IRI-APC研究是全国多中心、随机、双盲、对照期临床研究,探索了HR070803(盐酸伊立替康脂质体)联合氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸(LV)方案用于一线吉西他滨治疗失败后不
66、可切除局部晚期胰腺癌(LAPC)或转移性胰腺癌(mPC)的疗效与安全性。主要研究终点为OS,次要研究终点包括PFS、ORR、安全性等。2022年ESMO公布结果显示,该研究共纳入了298例中国患者,数据分析截止2021年11月18日,HR070803组对比安慰剂组mOS 分别为7.39个月和4.99个月(HR=0.63,P=0.0019),mPFS为4.21个月和1.48 个月(HR=0.36,P0.0001)。安全性方面,HR070803组3级及以上不良事件主要包括腹泻(4.1%),中性粒细胞减少(12.9%),呕吐(4.8%)等,相较普通伊立替康制剂,HR070803未报道3级及以上胆碱能
67、反应不良事件,伊利替康脂质体+5-FU/LV 中国III期临床资料来源:ESMO,中信建投证券图:IRI+5-FU/LV OS情况图:IRI+5-FU/LV PFS情况SOC(NCCN/CSCO)2L+疗法总体较为有限,RAS突变或迎来突破 39目前前线经治的PDAC患者后线治疗仍以化疗为主,根据患者身体状况也可能只能接受最佳支持治疗,总体治疗手段较为有限,且总体存活时间较短。部分化疗药物的毒性进一步限制了后线患者的用药,例如采用5-FU/LV/Nal-IRI的患者,约62%需要中断剂量,33%的患者需要减少剂量,11%的患者需要停药。而使用吉西他滨+白蛋白紫杉醇的患者中约63%都需要调整剂量
68、。当前治疗手段及疗效较为有限资料来源:Revolution Medicines,中信建投证券图:2L+转移性患者目前常用药物2L+疗法总体较为有限,RAS突变或迎来突破StudyRegimenTreatment lineNo.of patientsORR(%)Median PFS(months)Median OS(months)NAPOLI 15-FU+LV+Nal-IRI2L+11783.16.1SWOG S1513FOLFIRI2L58102.96.5SWOG S1115FOLFOX2L6272.06.7SEQUOIAFOLFOX2L28462.16.3QUILT-3.010Gemcita
69、bine+nab-paclitaxel2L4032.76.6Trybeca-1Gemcitabine+nab-paclitaxel2L148NA3.56.9GEMPAXGemcitabine+paclitaxel2L140173.16.4Gupta et al.5-FU+LV+Nal-IRI3L+3031.95.0Enzler et al.CBP501+cisplatin+nivolumab3L+3661.95.1 40RMC-6236:突破性的RAS(ON)多选择抑制剂RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合(具活性,ON)状态下的选择性抑制剂。一项随机对照多中心开放
70、标签I/Ib期试验,纳入有组织学或细胞学证实的ECOG为0-1的具有DNA测序鉴定的特异性KRASG12突变或RAS突变的晚期实体瘤患者。2024年7月15日,Revolution Medicines更新了PDAC一期临床的相关数据,确定了300mg的三期临床推荐剂量。该研究纳入171例PDAC患者,其中160-300mg组127人。ECOG PS=1人数82人(65%),中位治疗线数为2,其中75%的人接受过(m)FOLFIRINOX治疗,72%的患者接受过Gemcitabine+nab-paclitaxel的治疗。在针对PDAC 2L治疗中,RMC-6236对KARS G12x以及泛KAS
71、人群mPFS分别为8.1m以及7.6m,均优于传统化疗2.0-3.5个月的基准水平。对于3L+KARS G12x人群,mPFS为4.2m,相比基准1.9m同样疗效领先。泛RAS突变转移性PDAC后线疗效优秀资料来源:Revolution Medicines,中信建投证券图:2L+转移性患者PFS情况 41RMC-6236:突破性的RAS(ON)多选择抑制剂在2L的PDAC肿瘤控制上,RMC-6236的ORR达到了2027%的水平,而传统化疗仅为9%。而14周的疾病控制率更是达到了88%。总体生存期方面,化疗的基准约为6.1-6.9个月,而RMC-6236的mOS目前还未达到(8.5-NE)。安
72、全性方面,任何级别TRAE发生率96%,其中10%的患者发生TRAES主要包括皮疹(87%)、腹泻(46%)、恶心(43%)、口腔炎(38%)等;3级TRAE发生率22%,3级以上TRAES主要包括皮疹(6%)、血小板减少(2%)、腹泻(2%)、口腔炎(2%)。TRAE导致的中断剂量患者约27%,减少剂量的患者约11%,没有患者停药,总体安全性良好。基于一期临床数据给出的信号,公司预计将在2024年下半年披露更新的临床安全性,耐受性和抗肿瘤活性数据,并启动PDAC患者2L治疗的III期研究。计划入组460人,主要终点为RAS G12X患者的PFS和OS。次要终点包括所有患者的PFS和OS、OR
73、R、DOR等。泛RAS突变转移性PDAC后线疗效优秀资料来源:Revolution Medicines,中信建投证券图:2L+转移性患者ORR情况 戈来雷塞治疗二线及以上胰腺癌效果优秀42 2024年ASCO GI,加科思公布了KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞在晚期实体瘤患者的/期研究成果,截至2023年12月6日,戈来雷塞单药研究在中国、美国、欧洲和以色列等地区入组了52例KRAS G12C突变的胰腺癌及多种其他实体瘤患者,其中胰腺患者31例。截至2023年9月8日,共有48例患者接受了glecirasib单药治疗,其中包括28例胰腺癌和19例其他实体瘤。在28例胰腺癌患者中,13例达到部
74、分缓解(PR),确认的客观缓解率(cORR)为41.9%(13/28),疾病控制率(DCR)为96.4%;中位缓解持续时间(DOR)为4.1个月,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI:1.213.1),中位总生存期10.7个月(95%CI:7.5-NE)。安全性方面,戈来雷塞具有良好的耐受性和安全性特征。绝大多数药物相关不良反应为1-2级,25%的患者发生三级以上治疗相关不良事件(TRAE),无患者因TRAE导致永久停用研究药物。加科思:KARS G12C胰腺癌全球第一个注册临床资料来源:ASCO,中信建投证券图:戈来雷塞治疗2L+胰腺癌 43MRG004A:展现优异的临床初步疗
75、效MRG004A-001是一项中美随机对照开放标签I/II期试验,纳入63例(中位年龄58岁)有组织学或细胞学证实的ECOG为0-1 的晚期实体瘤患者,既往治疗线的中位数3。主要测量结果包括MTD,RP2D,ORR等,次要测量结果为缓解持续时间(DOR),疾病控制率(DCR),无进展生存期(PFS),总生存期(OS)等。入组63名患者,其中19例为胰腺癌,68%(13/19)的TF表达率50%且强度为2或3(+)。5例患者接受了2mg/kgQ3W剂量的治疗。接受2.0mg/kg剂量治疗的12例可评估的胰腺癌患者中,既往中位治疗线数为3线,其中4例达到部分缓解(PR),6例疾病稳定(SD),OR
76、R为33.3%(4/12),DCR高达83.3%(10/12)。5例TF表达50%、染色强度为3+且既往治疗线数不超过二线的胰腺癌患者,在接受2mg/kg的MRG004A治疗后,其中4例达到PR,1例达到SD。I/II期MRG004A-001的初步安全性和有效性数据数据更新资料来源:ASCO,中信建投证券图:胰腺癌患者DOR情况图:胰腺癌患者ORRDCR情况 44信达生物:IBI343在胰腺胆管腺癌等实体瘤中的I期研究IBI343(CLDN18.2 ADC)在胰腺导管腺癌中疗效十分出色资料来源:ASCO,中信建投证券 在一项1期研究中报告IBI343的初步安全性和有效性结果。IBI343是一种
77、Claudin18.2 ADC,由与exatecan(拓扑异构酶I抑制剂)偶联的抗CLDN18.2单抗组成,用于晚期PDAC或BTC患者。对标准治疗失败或不耐受的合格患者被纳入研究。IBI343以6mg/kg或8mg/kg Q3W静脉内给药。在剂量扩展中,要求pts的CLDN18.2表达40%(免疫组织化学染色强度为1+/2+/3+)。35名患者接受治疗(男性占比:57.1%,IV期:91.4%),此前平均接受过2线治疗,包含28名胰腺胆管腺癌患者和7名胆道癌患者。在25名可评估患者中,ORR为28.0%,DCR为80.0%;在6mg/kg剂量组下,CLDN18.2表达60%(1+/2+/3+
78、,N=13)的患者中,ORR为38.5%,DCR为84.6%,其中的10名胰腺胆管腺癌患者中,ORR为40%。DOR和PFS数据暂未成熟。在35名患者中,发生TRAE和三级以上TRAE的概率为80.0%和25.7%。最常发生的TRAE贫血(42.9%)、中性粒细胞计数下降(28.6%)、恶心(25.7%)、呕吐(25.7%)和白细胞计数减少(22.9%)。因TRAEs导致的暂停治疗和停止治疗比例为20.0%和2.9%。表:IBI343胰腺癌及胆管癌临床数据 IBI389(CLDN18.2/CD3)在晚期胰腺导管腺癌中展现良好初步疗效和安全性45 近60%的胰腺导管腺癌患者中CLDN18.2表达
79、阳性,IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体。FIH I期研究纳入晚期胰腺胆管腺癌以及胃癌患者,爬坡剂量为5-600g/kg。主要终点为安全性指标,同时评估ORR和DCR。IBI389是全球首个在胰腺癌展现出TCE单药疗效的产品。截止2024年3月11日,共有120名患者接受治疗,77名(64.2%)的患者此前已经历至少2线治疗,其中PDAC患者72人,在接受IBI389 600mg/kg Q3W(CLDN18.2 2/3+10%/40%)治疗的29名患者中,PFS事件发生在14(48.3%)的患者中,mPFS未成熟,3个月PFS率为57.1%。在CLDN18.2 2/3+1
80、0%的27名患者中,cORR达到25.9%,DCR70.4%,在CLDN18.2 2/3+40%的18名患者中,cORR达到38.9%,DCR66.7%。目前没有单独披露胰腺癌组安全性数据,在所有600g组的44名患者中,Grade3 TEAE发生率59.1%,Grade3 TRAE发生率54.5%,TEAE导致治疗中断发生率9.1%。信达生物:IBI389在晚期胰腺导管腺癌中的I期研究资料来源:公司公告,中信建投证券Response assessed by investigatorsCLDN18.22/3+10%(N=27)CLDN18.22/3+40%(N=18)Best overall
81、response,n(%)CR00PR8(29.6)7(38.9)SD11(40.7)5(27.8)PD8(29.6)6(33.3)ORR,%(95%CI)29.6%(13.8-50.2)38.9%(17.3-64.3)cORR,%(95%CI)25.9%(11.1-46.3)38.9%(17.3-64.3)DCR,%(95%CI)70.4%(49.8-86.2)66.7%(41-86.7)表:600g组胰腺癌患者情况 5相关公司 47资料来源:中信建投证券 胰腺癌存巨大未满足临床需求,信达生物、乐普生物、加科思在该领域有初步积极数据,建议积极关注后续开发进展及数据更新。相关公司 6风险提示
82、49 审评不及预期风险:药械招采政策严于预期、行业竞争激烈程度强于预期、创新药审批进度不及预期。审批过程中存在资料补充、审批流程变化等因素导致的审批周期延长等风险。行业政策风险:因为行业政策调整带来的研究设计要求变化、价格变化、带量采购政策变化、医保报销范围及比例变化等风险。研发不及预期风险:新药在研发过程中,存在临床入组进度不确定、疗效结果及安全性结果数据不确定等风险。销售不及预期风险:销售不及预期风险:药物上市后在销售过程中会受到不同地区政策、物流运力不足、生产产能不足、销售能力不足等风险。市场竞争加剧风险:目前创新药物研发热度增加,入局企业增多,研发投入增加,可能面临同靶点竞争拥挤,市场
83、竞争加剧等风险。风险提示 分析师介绍分析师介绍贺菊颖:贺菊颖:医药行业首席分析师,毕业于复旦大学,管理学硕士。10年医药行业研究经验,2017年加入中信建投。袁清慧:袁清慧:制药及生物科技组首席分析师,2018年加入中信建投。王云鹏:王云鹏:评级说明评级说明投资评级标准评级说明报告中投资建议涉及的评级标准为报告发布日后6个月内的相对市场表现,也即报告发布日后的6个月内公司股价(或行业指数)相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。A股市场以沪深300指数作为基准;新三板市场以三板成指为基准;香港市场以恒生指数作为基准;美国市场以标普 500 指数为基准。股票评级买入相对涨幅15以上增持相
84、对涨幅5%15中性相对涨幅-5%5之间减持相对跌幅5%15卖出相对跌幅15以上行业评级强于大市相对涨幅10%以上中性相对涨幅-10-10%之间弱于大市相对跌幅10%以上50分析师声明分析师声明本报告署名分析师在此声明:(i)以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法,使用合法合规的信息,独立、客观地出具本报告,结论不受任何第三方的授意或影响。(ii)本人不曾因,不因,也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。法律主体说明法律主体说明本报告由中信建投证券股份有限公司及/或其附属机构(以下合称“中信建投”)制作,由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国(仅为本报告目的,不包
85、括香港、澳门、台湾)提供。中信建投证券股份有限公司具有中国证监会许可的投资咨询业务资格,本报告署名分析师所持中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格证书编号已披露在报告首页。在遵守适用的法律法规情况下,本报告亦可能由中信建投(国际)证券有限公司在香港提供。本报告作者所持香港证监会牌照的中央编号已披露在报告首页。一般性声明一般性声明本报告由中信建投制作。发送本报告不构成任何合同或承诺的基础,不因接收者收到本报告而视其为中信建投客户。本报告的信息均来源于中信建投认为可靠的公开资料,但中信建投对这些信息的准确性及完整性不作任何保证。本报告所载观点、评估和预测仅反映本报告出具日该分析师的判断,该等观点
86、、评估和预测可能在不发出通知的情况下有所变更,亦有可能因使用不同假设和标准或者采用不同分析方法而与中信建投其他部门、人员口头或书面表达的意见不同或相反。本报告所引证券或其他金融工具的过往业绩不代表其未来表现。报告中所含任何具有预测性质的内容皆基于相应的假设条件,而任何假设条件都可能随时发生变化并影响实际投资收益。中信建投不承诺、不保证本报告所含具有预测性质的内容必然得以实现。本报告内容的全部或部分均不构成投资建议。本报告所包含的观点、建议并未考虑报告接收人在财务状况、投资目的、风险偏好等方面的具体情况,报告接收者应当独立评估本报告所含信息,基于自身投资目标、需求、市场机会、风险及其他因素自主做
87、出决策并自行承担投资风险。中信建投建议所有投资者应就任何潜在投资向其税务、会计或法律顾问咨询。不论报告接收者是否根据本报告做出投资决策,中信建投都不对该等投资决策提供任何形式的担保,亦不以任何形式分享投资收益或者分担投资损失。中信建投不对使用本报告所产生的任何直接或间接损失承担责任。在法律法规及监管规定允许的范围内,中信建投可能持有并交易本报告中所提公司的股份或其他财产权益,也可能在过去12个月、目前或者将来为本报告中所提公司提供或者争取为其提供投资银行、做市交易、财务顾问或其他金融服务。本报告内容真实、准确、完整地反映了署名分析师的观点,分析师的薪酬无论过去、现在或未来都不会直接或间接与其所
88、撰写报告中的具体观点相联系,分析师亦不会因撰写本报告而获取不当利益。本报告为中信建投所有。未经中信建投事先书面许可,任何机构和/或个人不得以任何形式转发、翻版、复制、发布或引用本报告全部或部分内容,亦不得从未经中信建投书面授权的任何机构、个人或其运营的媒体平台接收、翻版、复制或引用本报告全部或部分内容。版权所有,违者必究。51中信建投中信建投中信建投中信建投(国际国际)北京上海深圳香港朝阳区景辉街16号楼1号楼18层浦东新区浦东南路528号南塔2103室福田区福中三路与鹏程一路交汇处广电金融中心35楼中环交易广场2期18楼电话:(8610)56135088电话:(8621)6882-1600电话:(86755)8252-1369电话:(852)3465-5600联系人:李祉瑶联系人:翁起帆联系人:曹莹联系人:刘泓麟邮箱:邮箱:邮箱:邮箱:charleneliucsci.hk